Expandující role bisfosfonátů a jejich nástupců – patří jen do managementu léčby kostních metastáz?

Východiska: Při lokalizovaném kostním postižení u maligních chorob má svoje místo kromě lokální terapie i léčba systémová. Jsou to zejména bisfosfonáty (BSF), které zaujaly své pevné místo v algoritmu léčby maligních solidních tumorů a to zejména tím, že snižují výskyt kostních příhod (SRE). Účinky BSF v preklinickém použití jsou opřeny o protinádorovou aktivitu ve smyslu inhibice proliferace, adheze, invazivity a angiogeneze. Též prokázaly synergismus s chemoterapií, aktivaci a zvýšení imunitní odpovědi, indukci apoptózy a výrazný účinek na modifikaci mikroprostředí kostní dřeně. Prodlužují DFS a klinickými studiemi bylo prokázáno, že při jejich pravidelném užívání dochází k prodloužení období bez nemoci a k redukci cirkulujících nádorových buněk.

Cíl: Poukázat na poslední randomizované studie, které prokazují pozitivní vliv BSF v adjuvantním podání u časných stadií karcinomu prsu s cílem oddálení recidivy a podat první informace o denosumabu.

Ve studii D-CARE v  adjuvantním použití je formulována hypotéza zpětné kolonizace, podle které je za růst a multifokalitu, ale také za invazi a metastazující diseminaci primárního nádoru odpovědná patologická mobilita buněk základního zhoubného nádoru. Problémem je, že BSF nejsou vždy účinné, což vedlo ke zkoumání dalších drah a sloučenin. Klíčovým cílovým mediátorem zůstává stále RANK-L.

Denosumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na RANK-L a tím inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci a přerušení bludného kruhu osteolýzy. Nyní běží další studie s chemoterapií u metastazujících solidních nádorů prsů (NCT00410813). Vstupními studiemi byla prokázána superiorita denosumabu oproti kyselině zoledronové v prevenci SRE. Signifikantně delší doba bez SRE (o 8,2 měsíce), signifikantně méně SRE celkem (18% redukce rizika), osteonekrósa čelisti se vyskytovala vzácně a s podobnou četností jako u kyseliny zoledronové, o 57% byl nižší výskyt reakcí akutní fáze oproti kyselině zoledronové, hypokalcémie se vyskytovala častěji u denosumabu (9.6%) vs. kyselina zoledronová (5.0 %) a nebyla spojena se symptomy nebo klinickými důsledky, denosumab neměl vliv na renální funkce a nebyla u něj požadována úprava dávky.

Závěr: Kyselina zoledronová vykazuje – mimo jiné – i určitou protinádorovou aktivitu. Denosumab prodlužuje dobu bez SRE s benefitem 5,3% ve smyslu redukce SRE. Je lépe snášen, nevyskytuje se reakce akutní fáze, výrazný profit prokazuje zejména u pacientů s poškozenými ledvinami a může být aplikován podkožně! Tento lék by se mohl stát v budoucnu další alternativou cílené léčby v uvedené indikaci.