EXPANDUJÍCÍ ROLE BISFOSFONÁTŮ A JEJICH NÁSTUPCŮ - PATŘÍ JEN DO MANAGEMENTU LÉČBY KOSTNÍCH METASTÁZ?

Východiska:

Při lokalizovaném kostním postižení u maligních chorob má svoje místo kromě lokální terapie i léčba systémová. Jsou to zejména bisfosfonáty (BSF), které zaujaly své pevné místo v algoritmu léčby maligních solidních tumorů, a to zejména tím, že snižují výskyt kostních příhod (SRE). Účinky BSF v pre-klinickém použití jsou opřeny o protinádorovou aktivitu ve smyslu inhibice proliferace, adheze, invazivity a angiogeneze. Též prokázaly synergizmus s che­moterapií, aktivaci a zvýšení imunitní odpovědi, indukci apoptózy a výrazný účinek na modifikaci mikroprostředí kostní dřeně. Prodlužují DFS a klinickými studiemi bylo prokázáno, že při jejich pravidelném užívání dochází k prodloužení období bez nemoci a k redukci cirkulujících nádorových buněk.

Cíl:

Pou­kázat na poslední randomizované studie, které prokazují pozitivní vliv BSF v adjuvantním podání u časných stadií karcinomu prsu s cílem oddálení recidivy a podat první informace o Denosumabu. Ve studii D-CARE v adjuvantním použití je formulována hypotéza zpětné kolonizace, podle které je za růst a multifokalitu, ale také za invazi a metastazující diseminaci primárního nádoru odpovědná patologická mobilita buněk základního zhoubného nádoru. Problémem je, že BSF nejsou vždy účinné, což vedlo ke zkoumání dalších drah a sloučenin. Klíčovým cílovým mediátorem zůstává stále RANK-L. Denosumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na RANK-L, a tím inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci a přerušení bludného kruhu osteolýzy. Nyní běží studie s chemoterapií u metastazujících solidních nádorů prsů (NCT00410813). Byla prokázána superiorita Denosumabu oproti kyselině zoledronové v prevenci SRE. Signi­fikantně delší doba bez SRE (o 8,2 měsíce), signifikantně méně SRE celkem (18% redukce rizika), osteonekróza če­listi se vyskytovala vzácně a s podobnou četností jako u kyseliny zoledronové, o 57 % byl nižší výskyt reakcí akutní fáze oproti kyselině zoledronové, hypokalcemie se vyskytovala častěji u denosumabu (9,6 %) vs kyse­lina zoledronová (5,0 %) a nebyla spojena se symptomy nebo klinickými důsledky. Denosumab neměl vliv na renální funkce a nebyla u něj požadována úprava dávky.

Závěr:

Kyselina zoledronová vykazuje - mimo jiné i určitou protinádorovou aktivitu. Denosumab prodlu­žuje dobu bez SRE s benefitem cca 5,3 % ve smyslu re­dukce SRE. Je lépe snášen, nevyskytuje se reakce akutní fáze, výrazný profit prokazuje zejména u pacientů s po­škozenými ledvinami a může být aplikován podkožně!

Tento lék by se mohl stát v budoucnu další alternativou cílené léčby v uvedené indikaci.