Evidence based radioterapie lymfatických uzlin u karcinomu prsu

Radioterapie je velmi důležitou součástí managementu karcinomu prsu. Uplatňuje se v léčbě adjuvantní po parciální i radikální mastektomii i u inoperabilních karcinomů či metastatického onemocnění.

Přibližně 80% pacientek s karcinomem prsu může dnes podstoupit konzervativní výkon, v praxi se jedná o více než 50% žen. O významu ozáření prsu po parciálním zákroku v současné době není pochyb. Metaanalýza prospektivních studií prokázala, že radioterapie zajistí 70% proporcionální redukci rizika lokoregionální rekurence. U pacientek s negativními uzlinami po parciálním výkonu radioterapie (RT) redukuje riziko lokoregionální recidivy z 29% na 10%, u pacientek s uzlinami pozitivními z 47% na 13%. Po 15 letech je tento benefit převeden na 5% redukci rizika smrti v případě N0 a 7% redukci u N+. Nicméně stále neexistuje dostatek dat o významu ozáření lymfatických uzlin, pokud jsou postiženy méně než 4 uzliny. Dle NCCN verze 2.2007: je v této kategorii evidence 2B, ale tato indikace by měla být zvažována.

Po radikální mastektomii v případě pozitivních lymfatických uzlin je riziko lokoregionální recidivy redukováno z 29% na 8% a 15–letá specifická mortalita je zlepšena o 5%. U pacientek s negativními uzlinami po radikální mastektomii radioterapie nepřináší žádný benefit. Donedávna hlavní indikací pro ozáření svodné lymfatické oblasti po radikální mastektomii bylo postižení 4 a více uzlin nebo extrakapsulární šíření. Změna konsensu byla provedena po subanalýze studie DBCG 82 b&c (Marie Overgaard, Hanne M. Nielsen, Jens Overgaard. Radiotherapy and Oncology 82, 2007, 247–253), která zahrnula 1152 pacientek s pozitivními uzlinami. 15–leté přežití bylo 39% ve skupině ozářených pacientek vs. 29% ve skupině neozářených (p=0,015). Radioterapie redukovala 15–leté lokoregionální selhání z 51% na 10% u skupiny se 4 a více pozitivními uzlinami (p<0,001) a z 27% na 4% u žen s 1–3 pozitivními uzlinami (p<0,001). 15–leté přežití po RT bylo signifikantně zlepšeno ve skupině s 1–3 N+ (57% vs. 48%, p = 0.03) i ve skupině 4 a více N+ (21% vs 12%, p = 0.03). Podobné výsledky byly prezentovány i v kanadské analýze, kde vliv RT na přežití byl prokázán u pacientek s 1–3 N+ (Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy:
20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:116–26). Další studie, které se věnují této problematice nejsou ještě zhodnoceny: např. European SUPREMO studie, ve které jsou randomizovány pacientky s 1–3 uzlinami nebo pT2 pN0 invazivním dukt. ca G3 event. s lymfangioinvazí k RT vs. bez RT. Součástí bude i quality assurance (QA) program, kvalita života, kardiální substudie, apod.

Dle NCCN verze 2.2007 je nyní indikována po mastektomii RT na oblast hrudní stěny i svodnou lymfatickou oblast neméně přínosná pro skupinu žen s pozitivními 1–3 uzlinami.
Cílový objem po standardně provedené mastektomii s disekcí axily a s pozitivními uzlinami zahrnuje hrudní stěnu, supraklavikulární, infraklavikulární a axilární apikální uzlinovou oblast.

Otázkou je, zda a kdy ozařovat celou axilu. Lokální recidiva v dolní a střední axile po samotném chirurgickém výkonu je velmi nízká, cca 3% během 10 let, nezávisle na postižení (Strom EA, Woodward WA, Katz A, et al. Clinical investigation: regional nodal failure patterns in breast cancer patients treated with mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1508–13). Všeobecně akceptovatelné indikace pro ozáření axily jsou: postižení sentinelové lymfatické uzliny (SNB) bez disekce axily, nekompletní axilární disekce, v případě konsolidační RT u lokálně pokročilého karcinomu prsu po systémové léčbě bez chirurgického výkonu. V případě provedení SNB a pozitivního nálezu je indikována chirurgická disekce. Event. možnost RT zkoumá AMAROS trial (Hurkmans CW, Borger JH, Rutgers EJ, van Tienhoven G. Quality assurance of axillary radiotherapy in the EORTC AMAROS trial 10981/22023: the dummy run. Radiother Oncol 2003;68:233–40). Výsledky budou až za několik let, proto standardní zůstává chirurgie.

V případě indikace ozáření svodné lymfatické oblasti jsou součástí cílového objemu uzliny nadklíčkové. Riziko postižení nadklíčkových uzlin je ovlivněno postižením uzlin axilárních. Pokud je postižena III. etáž nebo 4 a více uzliy axilární, riziko se pohybuje mezi 15–20%. Největším rizikem může být ozáření horní části plic, ozáření nervů a cév při bazi krku. Toto riziko je však velmi nízké při standardní dávce 50 Gy (2 Gy/fr.).

Stále velká kontroverze existuje v případě ozáření uzlin podél a. mammaria interna. Invaze do těchto uzlin závisí na velikosti a umístění primárního tumoru, pohybuje se od 3–65%. Klinicky zjevné postižení je popisováno pouze ve 2%! V současné době neexistují výsledky velkých studií ohledně role RT. Přesná lokalizace klinicky negativních uzlin je velmi obtížná. Tyto uzliny jsou umístěné v prvních pěti mezižeberních prostorech. Vzdálenost od střední čáry k uzlinách je 2,5–3,4 cm, hloubka od 2,7–3,9 cm (záleží na habitu pacientky). Význam ozáření těchto uzlin by mělo osvětlit několik studií, jejichž výsledky se očekávají až po roce 2010.

RT po neoadjuvantní CHT a následném chirurgickém výkonu. RT po ME redukuje pravděpodobnost vzniku lokoregionální recidivy v 10 letech z 22% na 12% (p < 0.0001) (Huang EH, Tucker S, Strom EA, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;22:4639 – 4647). Vyžadují však všechny pacientky radioterapii po neoadjuvantní CHT a ME? Dr. Buchholz z MD Andersonu publikoval práci o riziku vzniku lokoregionální recidivy po neoadjuvantní CHT a ME u pacientek s reziduálním nálezem, které bylo 28%, a v případě patologické kompletní odpovědi (pCR) 19%. Navrhuje, že selekce pacientek k radioterapii nemůže být založena pouze na odpovědi na léčbu, ale musí se vztahovat i k předléčebné klasifikaci (Buchholz TA. Tucker SL. Masullo L, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol. 2002;20:17-23). S následnou radioterapií po mastektomii je recidiva u pacientek ve stádiu III snížena z 20% na 9%, i v případě patologické kompletní odpovědi, ale není signifikantně snížena u pacientek ve stádiu II (z 9% na 5%) (Huang EH, Strom EA, Perkins GH. Comparison of risk of local-regional recurrence after mastectomy or breast conservation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation stratified according to a prognostic index score. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66:352-357). Ve studii NSABP B–18 žádná z pacientek, která měla radioterapii po mastektomii, neměla recidivu v případě pCR, 10,5% u pacientek s reziduálním nálezem a 20,3% v případě pozitivních uzlin. Dle NCCN 2.2007 je v případě radikální mastektomie po neoadjuvantní CHT doporučována pooperační RT dle vstupního stagingu. Důvody: předpoklad rozsáhlého onemocnění, které vyžadovalo i po neoadjuvanci rad. ME, neschopnost přesného určení iniciálního patologického stadia. Nicméně jsou potřebná další data z prospektivních studií.

Technika RT. Dnes je jednoznačně doporučeno používat plánování s využitím plánovacího CT (3D plánování), provádět přesnou konturaci cílových objemů a kritických struktur. Nejčastěji používaná technika pro ozáření hrudní stěny je technika 2 tangenciálních polí, u asi ¼ pracovišť se používají elektronová pole s různou energií dle anatomických poměrů pacientky. K ozáření nadklíčkových uzlin se používá technika s asymetrickými clonami, Ozáření uzlin podél a. mam. int. je technicky velmi náročné, je možné použít kombinaci fotonových a elektronových polí. Rutinní použití IMRT u karcinomu prsu není v současné době považováno za standardní. K indikacím IMRT patří nepříznivě vyklenutý tvar hrudníku, ozáření vnitřních mamárních LU a objemnější mammy. K technickým novinkám patří i deep breath hold technique.