Etiologie karcinomu plic

Karcinom plic má multifaktoriální etiologii. Příčina onemocnění není známa, jsou ale známy rizikové faktory a příčinné souvislosti. Plicní karcinom představuje důsledek řady geneticky a epigeneticky podmíněných změn v buňkách plicního epitelu. Kancerogeneze je dlouhodobý proces, jehož nejčastějším vyvolávacím momentem je dlouhodobá a opakovaná expozice kancerogenním látkám v zevním prostředí.

Početnými retrospektivními i prospektivními studiemi byla prokázána kauzální souvislost mezi kouřením tabáku a plicním karcinomem. Tabákový kouř obsahuje iniciátory a promotory kancerogeneze. Riziko onemocnět karcinomem plic nejvíce ovlivňuje druh kuřiva, denní počet vykouřených cigaret, obsah nikotinu a dehtových látek v cigaretě, přítomnost cigaretového filtru, doba kouření, věk začátku kouření. Těžký kuřák má 10-15% pravděpodobnost vzniku karcinomu plic. Termín „těžký kuřák" je vyhrazen pro kuřáky, kteří vykouřili více jak 20 cigaret denně po dobu 20 let, či více jak 40 cigaret denně po dobu 10 let. Kuřáci, kteří kouřili více než 20 cigaret po dobu 20 let mají 20krát větší riziko vzniku karcinomu plic. Jako riziková hranice se uvádí 200 000 cigaret.

I když se nikotinismu přičítá rozhodující úloha v etiologii karcinomu plic, nelze opomíjet ani ostatní faktory. Význam faktorů jiných než kouření je pravděpodobně větší u žen a mladých lidí, neboť v těchto skupinách se vyskytuje větší počet nekuřáků či krátkodobých kuřáků. Mezi faktory uváděné do souvislosti se vznikem karcinomu plic patří pasivní kouření, které může zvyšovat riziko vzniku karcinomu plic nejen u nekuřáků, ale i u aktivních kuřáků, znečištění ovzduší, pracovní expozice kancerogenním vlivům jako jsou radioaktivní látky, ionizující záření, azbest, arzen, nikl, chrom, polycyklické aromatické uhlovodíky a řada dalších. Expozice azbestu a radonu se neomezují pouze na pracovní prostředí. Azbest je stále součástí stavebních a izolačních materiálů. Radon zase může pronikat do obytných domů z geologického podloží a z některých stavebních materiálů. Jeho koncentrace v obytném a pracovním prostředí záleží na konstrukci staveb a odvětrávání. Dle dostupných informací zhruba 2% obyvatel ČR žije v prostředí se zvýšenou koncentrací radonu. Vyšší incidence karcinomu plic je rovněž známa u některých plicních onemocnění jako např. chronická obstrukční plicní nemoc, zánětlivá/fibrotická plicní onemocnění.

Větší podíl endogenních faktorů se předpokládá u familiárního výskytu karcinomu plic, familiární kumulace více různých neoplaziía asociace karcinomu plic s některými onemocněními (např.sklerodermie). U příbuzného prvého stupně bylo pozorováno více než dvojnásobné riziko vzniku tohoto onemocnění. I když se uznává značný vliv zevních faktorů prostředí, je zřejmé, že vnímavost vůči kancerogenním podnětům a transformace zdravé buňky v nádorovou má genetické aspekty. Pomocí vazebné analýzy byl objeven velký a vysoce penetrantní lokus podmiňující predispozici k plicnímu karcinomu, a to na chromozomu 6q23-25. Tentýž lokus odpovídá i za náchylnost ke vzniku karcinomu hltanu a hrtanu u kuřáků. Ačkoliv v běžné populaci existuje přímá úměra mezi intenzitou, délkou kouření a rizikem karcinomu plic, u nositelů genu 6q23 - 25 je třeba počítat s prahovým efektem, v jehož důsledku vede jakkékoliv kouření k nápadnému nárůstu rizika.

Mezi endogenní faktory řadíme také zárodečné mutace genů potlačujících růst nádorů (tumor supressor genes) jako p53, Rb, PTEN, CDKN2A, CDKN2B. Mutace těchto genů jsou spojeny s familiárním výskytem malignit (včetně karcinomu plic). Je známo, že onkosupressorový protein p53, kódovaný genem p53 lokalizovaným na 17.chromozomu, je důležitým regulátorem apoptózy a buněčného cyklu. Většina studií prokázala horší prognózu pacientů s karcinomem plic, kteří jsou nositele mutace genu p53.

Asociační studie týkající se predispozice k onemocnění plicním karcinomem se soustřeďují také na geny kódující enzymy aktivující/inaktivující karcinogeny v tabákovém kouři. Genová rodina cytochromu P450 (CYP) má řadu členů, kteří aktivují karcinogeny v tabákovém kouři. Souvislost s rizikem karcinomu plic byla nejpřesvědčivěji prokázána u polymorfismu CYP1A1, přičemž největšívliv pozorován u slabších kuřáků. Gluthation S-transferáza (GSTM1) neutralizuje toxické působení polycyklických aromatických uhlovodíků a má zřejmě ochranný vliv. Přítomnost inaktivní alely GSTM1 je dávána do souvislosti se zvýšeným rizikem plicního karcinomu. Kombinace vysoce rizikových alel CYP1A1 a GSTM1 riziko dále zvyšuje. Náchylnost onemocnět karcinomem plic souvisí i s odchylkami v metabolismu karcinogenů. Bylo také zjištěno, že snížená schopnost lymfocytů reparovat požkození DNA je spojena se středně zvýšeným rizikem plicního karcinomu.

Závěrem lze říci, že riziko karcinomu plic závisí především na zevních faktorech, z nichž nejvýznamnější je tabákový kouř. Geneticky podmíněnou složku rizika onemocnění ovlivňují četné geny, většinou s nízkou penetrancí, z nichž některé jsou zapojeny do metabolismu karcinogenů v tabákovém kouři. Byl objeven ale vysoce penetrantní autosomální lokus zodpovědný za vulnerabilitu ke vzniku plicního karcinomu, a to na chromosomu 6q23-25. Nositelé tohoto genu jsou ohroženi plicním karcinomem velmi významně, i když jsou tabákovému kouři vystaveni jen málo.

Čím lépe budeme rozumět mechanismům ovlivňujícím geny zodpovědné za predispozici ke vzniku karcinomu plic, tím lépe budeme schopni rozpoznávat vysoce ohrožené osoby, abychom jim nabídli co možná nejlepší prevenci a časnou diagnostiku. Nekuřáctví však stojí na prvním místě v primární prevenci karcinomu plic.

Literatura:

1. Robert L. Keith a York E. Miller, Lung cancer: genetics of risk and advences in chemoprevention, 2005
2. Vailey-Wilson JE, A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6g 23-25, 2004
3. Jonsson S. At al., Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population, 2004
4. Pešek M., a spol., Bronchogenní karcinom, 2002