Erlotinib u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC): účinný u všech podskupin nemocných i v České republice.

Úvod

Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) či generalizovaným onemocněním není uspokojivá a to i přes pokroky, které byly v posledních 20 letech dosaženy. Medián přežití těchto nemocných, jichž je v době stanovení diagnózy více než 50%, obvykle nepřesahuje 9-10 měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin). Léčebné výsledky posledních let ukazují, že možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány a nepředpokládá se, že by další kombinace konvenčních cytostatik mohly nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život. A právě z tohoto důvodu jsou v posledním desetiletí vynakládány nemalé prostředky farmaceutického výzkumu na léčbu biologickou, která je nazývána také léčba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenční cytostatické léčby se v případě léčby biologické jedná o přístup na subcelulární úrovni. Proto bývá tato léčba označována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je řada. V současnosti je nejvíce znalostí o přípravcích, které ovlivňují receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGFR) a receptor 2 pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endotelial growth factor receptor-2 - VEGFR-2).

EGFR je jednou z cílových struktur k léčebnému ovlivnění, neboť právě jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z mechanismů umožňujících nádorové buňce proliferovat a metastazovat. Amplifikace genu pro EGFR byla potvrzena u řady nádorů, včetně nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Membránový receptor EGF se skládá z části (domény) extracelulární, transmembránové a intracelulární. Receptory pro regulační peptidy jsou membránovými receptory s vlastní kinázovou aktivitou, které jsou ve své cytoplazmatické části tvořeny proteinkinázou - tyrosinkinázou. Po vazbě signální molekuly neboli ligandu na extra-celulární část receptoru nastávají nejprve změny samotného receptoru (dimerizace, internalizace, autofosforylace). Následně se indukují další nitrobuněčné pochody, kterými se přenos signálu uskutečňuje přes kaskádu enzymatických aktivací. Konečnými důsledky aktivace EGF receptoru je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii.

Jednou z možností inhibice EGFR jsou monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doméně EGFR a modulující a blokující i intracelulární signální kaskádu. Jedním z prvních zástupců byla myší monoklonální protilátka (mouse monoclonal antibodies - MAbs) ani-p185^HER-2 proti proteinu kódovanému protoonkogenem c-erb-B2 z rodiny receptorů pro EGF. Tato látka byla vyvinuta pod názvem trastuzumab (Herceptin) a kromě prokázaného uplatnění v léčbě karcinomu prsu probíhaly studie zaměřené na léčbu NSCLC. Zatím nebyl jednoznačně prokázán přínos trastuzumabu pro nemocné s NSCLC.

Další studovanou monoklonální protilátkou v terapii plicního karcinomu je cetuximab (Erbitux). Cetuximab inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparační mechanismy. Publikovaná studie fáze 3 (FLEX) ukázala, že ve skupině nemocných s NSCLC léčených cetuximabem společně se standardní chemoterapií platinovým derivátem s cytostatikem 3. byl medián přežití delší (15 měsíců) než ve skupině nemocných léčených pouze konvenční chemoterapií.

Další skupinou preparátů, které ovlivňují EGFR, jsou inhibitory tyrosinkinázové fosforylace v intracelulární části EGF receptoru.

Zřejmě prvním inhibitorem tyrosinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární části EGFR je nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát gefitinib (Iressa). Gefitinib prošel rozsáhlým mezinárodním výzkumným programem. Byl v rámci časného přístupu užíván i v České republice, ale teprve na konferenci ASCO v roce 2009 byla prezentována studie III. fáze s gefitinbem, která zkoumala účinnost gefitinibu u nepředléčených pacientů s NSCLC, která prokázala jeho nezpochybnitelnou účinnost. Ve studii IPASS, probíhající ve východní Asii, byli nekuřáci nebo bývalí lehcí kuřáci s adenokarcinomem léčeni buď gefitinibem nebo karboplatinou s docetaxelem. Přítomnost mutace genu EGFR je dle této studie prediktivním faktorem lepší odpovědi na léčbu gefitinibem než konvenční chemoterapií. Předběžné výsledky celkového přežití ukazují shodu pro gefitinib ve srovnání s chemoterapií (HR: 0,91; 95% CI: 0,76-1,10; medián 18,6 vs. 17,3 měsíce) a další sledování pokračuje.

Dalším selektivním inhibitorem EGFR tyrosinkinázy je erlotinib (Tarceva), jehož protinádorový účinek je srovnatelný s gefitinibem. Erlotinib je rovněž nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát. Silně inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk, má rovněž výrazné antiproliferační účinky, je účinný po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg denně. Účinnost a bezpečnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. Primárním konečným výstupem studie bylo celkové přežití. Celkové přežití bylo signifikantně delší ve skupině nemocných, kterým byl podáván erlotinib. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% CI: 5,5-7,8 měsíce) a bylo dosaženo zlepšení o 42,5% při srovnání se 4,7 měsíce (95% CI: 4,1-6,3 měsíce) ve skupině, v níž bylo podáváno placebo. Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentuální zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo ve skupině léčené erlotinibem 31,2% a ve skupině, jíž bylo podáváno placebo, 21,5%. U většiny pacientů byl pozorován prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití. Dalšími subanalýzami skupin nemocných s určitými charakteristikami bylo prokázáno, že z léčby erlotinibem měly prospěch všechny léčené skupiny.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem byly vyrážka (75%) a průjem (54%). Stupeň závažnosti byl u většiny těchto nežádoucích účinků 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9%, resp. 6% pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1% nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6%, resp. 1% pacientů.

Erlotinib (Tarceva) je v současnosti jediným inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR), který je v České republice registrován a kategorizován pro druhou a třetí linii léčby pokročilého NSCLC. V České republice používáme erlotinib od konce roku 2005. Vzhledem k náročnosti léčby jsou data o léčených nemocných v České republice shromažďována v Registru TARCEVA. Tento registr je společným projektem České pneumologické a ftizeologické společnosti, České onkologické společnost a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. V naší práci shrnujeme výsledky léčby 973 nemocných především s pokročilým NSCLC.

Soubor nemocných a metodika

Na základě údajů z registru TARCEVA byla do 31.10.2009 zpracována data 973 nemocných, kteří byli léčeni na 10 pracovištích České republiky. Údaje o nemocných léčených erlotinibem byly zadávány na počátku retrospektivně, ale většinou jsou zadány prospektivně.

Erlotinib byl podáván perorálně v dávce 150 mg/den do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Žen bylo 329 (33,8%) a mužů 644 (66,2%). Nekuřáků bylo 220 (22,6%), stop-kuřáků 393 (40,4%) a současných kuřáků 360 (37,0%), medián věku byl 65 let. Hodnotili jsme odpověď na léčbu, přežití a čas do progrese. Objektivní dosažená léčebná odpověď byla hodnocena po 4-6 týdnech od zahájení léčby a pak ještě potvrzena za dalších 28 dní od jejího dosažení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vyšetření, bronchoskopie).

Výsledky

Erlotinib byl podán v l. linii léčby u 12,8% pacientů s NSCLC, ve 2. linii u 44,2% a ve 3. linii léčby u 43% nemocných.

Při zahájení léčby erlotinibem byl stav výkonnosti (ECOG) hodnocen jako PS 0 u 68 pacientů, PS 1 u 538, PS 2 u 341 a PS 3 u 26 nemocných. U většiny nemocných se jednalo o lokoregionálně pokročilé onemocnění (IIIB - 32,0%) nebo metastatické (st. IV - 58,0%). Adenokarcinom byl potvrzen u 449 (46,2%) nemocných, dlaždicobuněčný karcinom u 380 (39,7%), velkobuněčný karcinom u 25 (2,6%) a blíže neurčený NSCLC byl přítomen u 109 (12,6%) pacientů.

Kompletní remise (CR) byla pozorována u 8 (0,8%) pacientů, PR (částečná remise) u 77 (7,9%), SD (stabilizace onemocnění) u 425 (43,7%), u 269 (43,7%) nemocných došlo k progresi a zhodnocení odpovědi nebylo možné u 194 léčených.

Nejčastější byla kožní toxicita - u 413 (42,4,3%) pacientů a průjem - u 189 (19,4%) nemocných. Léčby musela být pro toxicitu stupňů 3-4 ukončena pouze u 38 (5,3%) nemocných.

Medián přežití (95% CI) byl 6,8 měsíce (6,0; 7,5), tedy mírně lepší než ve studii BR.21, ve které byl 6,7 měsíce. Pravděpodobnost 3-měsíčního přežití byla 72,3% (69,3;75,3), pravděpodobnost 6-měsíčního přežití 52,9% (49,3; 56,5) a pravděpodobnost 1-ročního přežití byla 30,9% (26,9; 34,9).

PFS (95% CI) byl 2,9 měsíce. Pravděpodobnost 3-měsíčního PFS byla 47,8% (44,5; 51,2), 6-měsíčního 27,3% (24,1; 230,4) a pravděpodobnost 1-ročního PFS byla 14,2% (11,5; 16,9).

Rozdíly ve výsledcích léčby mezi 1., 2. a 3. linií léčby nebyly statisticky významné (p=0,675). Statistický významný rozdíl byl zaznamenán mezi skupinami nemocných rozdělených podle PS (0+1 proti 2+3) (p < 0,001). V samotné skupině s PS 0 by zaznamenán medián přežití 13,3 měsíce. Statisticky významná byla přítomnost kožní toxicity (p < 0,001). Stejně jako ve studii BR.21 jsme nezaznamenali jsme statisticky významné rozdíly podle kuřáctví (p=0,006), podle morfologické diagnózy (p=0,046) a podle pohlaví (p=0,377).

Závěry

V nerandomizované populaci nemocných s pokročilým NSCLC v České republice byla léčba erlotinibem (Tarcevou®) účinná a velmi dobře tolerována v 1., 2. i 3 linii léčby. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s PS 0. Erlotinib byl účinný i u nemocných s jinou morfologickou diagnózou než adenokarcinom, byl účinný u kuřáků a u mužů. I v našem souboru bylo potvrzeno, že výrazným prognostickým faktorem je kožní toxicita.

Literatura

1. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a Phase III trial - INTACT 2. J. Clin. Oncol.22(5),785-794 (2004).
   
2. http://www.svod.cz
   Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han BH, Margono B, Ichinose Y, Nishi-waki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang HY, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine 2009;361(10):947-57.
   
3. Molina JR, Dusi AA, Jett JR. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2006;130:1211-19.
   
4. Murray N, Turrisi AT. A review of first-line treatment for small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2006;1:270-8.
   
5. M. Pešek*, J. Skřičková*, V. Kolek, P. Zatloukal, L. Petruželka, M. Tomíšková, G. Krákorová, I. Grygárková, P. Havel, M. Zemanová, M. Minárik, A. Svobodník, L. Dušek, K. Chroust, P. Kaisarová, Z. Šlégrová, J. Berkovcová, M. Hajdúch. Výsledky klinického hodnocení účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu časného přístupu u nemalobuněčného karcinomu plic v České republice. Studia Pneumologica et Phthiseologica, Česká pneumologická a ftizeologická spol, TRIOS. ISSN 1213-810X. Ročník 69, číslo 2, s. 61-68. 2009
   
6. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32.
   
7. Thatcher N, Chang A, Parikh P et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advan¬ced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366 (9496),1527-1537 (2005).
   
8. ÚZIS. Novotvary 2004 ČR. Zdravotnická statistika, ÚZIS, Praha, 2007.