Epidemiologická studie výskytu zhoubných nádorů ledvin v závislosti na životním stylu a pracovním prostředí

ÚVOD:

Česká republika zaujímá incidencí zhoubných nádorů ledvin u dospělých osob výrazně první místo nejen mezi evropskými státy, ale i celosvětově. Ročně je v ČR diagnostikováno podle statistiky ÚZIS přibližně 2500 nových případů. Tvoří 4,3% všech zhoubných nádorů u mužů a 2,9% u žen. Incidence stále vzrůstá, hrubá incidence na 100 000 obyvatel je u mužů 32,9 (standardizovaná 22,3), u žen 19,5 (standardizovaná 10,9).

Zhoubné nádory ledvin se častěji vyskytují u mužů než u žen asi v poměru 2:1, postihují převážně osoby nad 50 let věku, přičemž polovina mužů a třetina žen je v době onemocnění v produktivním věku.

Vyšší výskyt je uváděn u osob žijících ve větších městech než na venkově.

Jako nejvýznamnější rizikový faktor pro vznik zhoubných nádorů ledvin je v literatuře udáváno kouření s rizikem o 20-30% vyšším než u nekuřáků.

Častější výskyt je udáván u osob s hypertenzí a obezitou.

Za další rizikové faktory jsou považovány některé chemické látky v pracovním a životním prostředí, např. asbest, olovo, kadmium, polycyklické aromatické uhlovodíky, ropné produkty a organická rozpouštědla.

Podíl na nádorech ledvin má nadužívání analgetik obsahujících fenacetin.

Také cystická choroba ledvin v anamnéze může ohrozit pacienta vznikem zhoubného nádoru, zvýšené riziko je udáváno i u dialyzovaných pacientů.

Na vzniku nádorů ledvin se podílejí i genetické vlivy, jde především o von Hippel-Lindau syndrom. Birt-Hogg-Dubé syndrom či hereditární papilární karcinom ledviny. Nádorová onemocnění s prokázanou dědičnou příčinou tvoří 5-8% všech nádorů. Pro dědičné formy je charakteristický výskyt nádorů v mladém věku, vícečetné malignity a opakovaný výskyt určitých typů nádorů v rodině.

Nádory ledvin v dětském věku (nefroblastom - Wilmsův tumor) nejsou předmětem této studie.

CÍL:

Cílem studie bylo ověřit významnost vlivu předpokládaných rizikových faktorů na vysokou incidenci zhoubných nádorů ledvin s narůstajícím trendem v české populaci.

Výsledky naší studie byly zahrnuty do mezinárodní multicentrické epidemiologické studie Central/Eastern Europe Case-Control Study of Kidney Cancer organizované IARC

METODIKA:

Pro posouzení vzájemného působení uvedených vlivů na vznik zhoubných nádorů ledvin byla uskutečněna retrospektivní epidemiologická studie případů a kontrol.

Do studie byli zařazováni pacienti s nově diagnostikovaným zhoubným nádorem ledvin hospitalizovaní v Masarykově onkologickém ústavu a ve FN U sv. Anny. Jednalo se o osoby žijící převážně v oblasti jižní Moravy.

Diagnóza všech pacientů zařazených do studie byla stanovena histopatologickým vyšetřením.

Kontrolní skupinu tvořily hospitalizované osoby bez onkologického onemocnění.

Byl zvolen párový výběr kontrolních osob podle pohlaví a věku (±3 roky).

Řízeným rozhovorem byly od pacientů i kontrolních osob získány údaje o životním stylu a o zaměstnání. Informace se týkaly dosaženého vzdělání, rodinného stavu, místa bydliště, výšky a hmotnosti, předchorobí (záněty ledvin, lithiasa. vývojové anomálie ledvin, zvýšený krevní tlak, užívání analgetik). kouření, pasivního kouření, pití alkoholických nápojů, stravování a rodinné anamnézy se zaměřením na výskyt zhoubných nádorů. Osoby byly tázány na jednotlivé profese, kterými během života prošly a pracovaly v nich déle než 1 rok, kratší doba zaměstnání nebyla hodnocena. Zohledněny byly také mimopracovní aktivity. Údaje byly zaznamenávány tazatelem do jednotných dotazníků.

Pracovní anamnéza byla zhodnocena hygienikem práce. Podle údajů tázaných osob byla zhodnocena míra možné expozice jednotlivým škodlivinám.

VÝSLEDKY:

Soubor se skládá ze 165 pacientů s karcinomem ledvin (z toho je 109 mužů a 56 žen) a 169 kontrolních osob (z toho je 109 mužů a 60 žen).

V našem souboru byl potvrzen literárně udávaný výskyt nádorů ledvin u mužů k výskytu u žen v poměru 2:1.

Průměrný věk mužů při diagnóze byl 66 roků, u žen 69 roků.

Body mass index byl zjišťován ve 20 letech a 2 roky před onemocněním.

Pacienti měli vyšší BMI ve věku 20 let než kontrolní osoby, u mužů statisticky významně (p=0,002), u žen na hranici statistické významnosti (p=0,074).

BMI v době 2 roky před stanovením diagnózy se naopak nejeví jako významný.

Jako statisticky významná se jeví hypertenze u žen (p=0,020, OR=2,56) a prodělaná renální kolika u mužů (p=0,014, OR 4,19).

Vztah prodělaného zánětu ledvin a karcinomu ledvin se jeví jako statisticky významný u mužů (p=0,029).

Nepotvrdil se vztah ledvinných cyst a vývojových anomálií k nádoru ledvin.

Užívání analgetik se jeví jako statisticky významné riziko u žen (p=0,003, OR 6,49), u mužů nevykazovalo statistickou významnost. Ženy užívaly analgetika významně více než muži.

Nepodařil se prokázat vliv kouření. Celkově v kontrolním souboru bylo dokonce více kuřáků než v souboru pacientů. Neprokázal se ani vztah mezi pasivním kouřením a karcinomem ledvin.

Spotřeba alkoholu byla zřetelně vyšší u pacientů, a to u mužů i žen, i když statistická významnost byla potvrzena pouze u konzumace destilátů u mužů (p=0,002) a jakýchkoli alkoholických nápojů u žen (p=0,033, OR 8,46).

Z potravin konzumovaných před rokem 1989 se jeví jako významné červené maso (p=0,026) a mléko a mléčné výrobky (p=0,01 7), jejich pravidelná konzumace snižuje v našem souboru riziko karcinomu ledvin na polovinu.

Po roce 1989 se jako statisticky významné faktory ukazují červené maso (p=0,032), zelenina (p=0,026) a ovoce (p=0,031). Jejich konzumace opět snižuje riziko přibližně na polovinu.

U ostatních sledovaných potraviny nebyly zjištěny rozdíly mezi pacienty a kontrolami. Nezjistil se zásadní rozdíl ve způsobu stravování před a po roce 1989. U mužů byla zjištěna statisticky významně vyšší konzumace vajec než u žen.

Nebyl nalezen statisticky významný vztah místa bydliště ke karcinomu ledvin. Počty osob žijících v jednotlivých velikostních kategoriích sídel byly srovnatelné.

Mezi případy a kontrolami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v zastoupení jednotlivých stupňů vzdělání.

Při analýze nebyla zjištěna významná vazba pacientů s nádorem ledviny s některým ze zaměstnání.

Při hodnocení expozice faktorům pracovního prostředí se ukázala jako statisticky významná expozice emisím benzínových motorů, naftových motorů a dýmů ze spalování nafty (p=0,018, OR 1,86). Těsně nad hladinou významnosti zůstala expozice asfaltu a dýmů z černouhelného dehtu (p=0,018).

GENETIKA:

U 2 pacientů se závažnou rodinnou či osobní anamnézou bylo provedeno molekulárně genetické testování VHL genu, který je zodpovědný za dědičné formy karcinomů ledvin. Mutace VHL genu byla nalezena u pacientky s astrocytomem mozečku, cystami pankreatu a karcinomem ledviny diagnostikovaným v 35 letech a se závažnou rodinnou anamnézou (u matky cysty ledvin, pankreatu a ovarií, sestra matky nádor CNS, nádor ledviny, nádor žaludku, matka matky nádor prsu). Tím byl klinický obraz von Hippel-Lindau syndromu potvrzen molekulárně genetickým vyšetřením. Příbuzným bylo nabídnuto prediktivní genetické testování.

U pacienta s bilaterálním karcinomem ledviny (v 35 a 50 letech) a s opakovaným výskytem nádoru ledviny v rodině (otec, bratr) genetické testování dědičnou formu nepotvrdilo.

U příbuzných je vhodné preventivní sledování.

U pacientky s nádorem endometria v 59 letech, bilaterálním nádorem prsu v 64 letech a nádorem ledviny v 66 letech byla nalezena varianta nejasného významu v BRCA1 genu.

DISKUZE:

Studie případů a kontrol umožňuje sledovat více rizikových faktorů u daného onemocnění, je však limitován nemožností zpětného ověření údajů. Při hodnocení stravování vycházela naše studie pouze z informací, zda tázaná osoba konzumovala jednotlivé potraviny či nikoli nebo jen velmi zřídka. Nehodnotilo se množství a častost konzumace, neboť tyto údaje jsou velmi nepřesné a závislé na odhadu, zjišťují-li se zpětně s dlouhým časovým odstupem.

Prodělaná onemocnění nebyla zpětně ověřena ve zdravotnické dokumentaci, nebyla prováděna vyšetření ke zjištění ledvinných anomálií, která mohou být svým nositelům skryta.

Častost a množství užívaných analgetik u dotazovaných osob nelze objektivizovat vzhledem k dostupnosti těchto analgetik na trhu a jejich lékařsky nekontrolovanému užívání.

Také informace o charakteru práce, o pracovišti a o možném kontaktu se škodlivinou byly získávány pouze od tázaných osob.

FOLLOW-UP:

Do 5 let od zjištění diagnózy zemřelo 35 pacientů, u 7 pacientů byl zjištěn následný duplicitní nádor (kolorekta, 2x prostaty, prsu, dělohy, melanom, lymfom), u 3 pacientů následně další 2 zhoubné nádory (plíce-kolorektum, plíce-melanom, basaliom-melanom). Vícečetné malignity jsou definovány dle základních kritérií IARC: odlišný orgán, odlišná histologie, nejedná se o metastázu.

ZÁVĚR:

Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 3% všech malignit populace v České republice. Vysoká incidence řadí ČR celosvětově na 1. místo.

K omezení tohoto nepříznivého trendu je potřebné znát možné rizikové faktory vedoucí k rozvoji ledvinných nádorů a v rámci primární prevence omezit vliv tohoto rizika. Sekundární prevence je pak zaměřena na včasný záchyt již existujících nádorů, a tím na poskytnutí včasné léčby. Zhoubné nádory ledvin jsou vesměs resistentní k chemoterapii i radioterapii a chirurgická léčba je efektivní pouze v případě časných stádií onemocnění. Určitou léčebnou odpověď vykazuje nová možnost biologické léčby. Vzhledem k vysoké incidenci je ke zvážení zavedení skreeningových programů.

Genetické vyšetření může odhalit dědičné formy nádorů ledvin v rodině a poskytnout preventivní sledování příbuzným v riziku.

Literatura:

1. Hsu Ch C, Chow W-H, Boffetta P, Moore L, Zaridze D, Anush M, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navrátilová M, Szeszenia-Dambrovska N, Mates D, Brennan P: Dietary Risk Factors for Kidney Cancer in Eastern and Central Europe. Am J Epidemiol 2007; Apr 23
   
2. Van der Hel O, Brennan P, Moore L, Zaridze D, Holcatova I, Janout V, Kollarova H, Navrátilova M, Szeszenia-Dambrovska N, Mates D, Rothman N, Boffetta P, Chow W-H: Tobacco smoking. Body Mass Index and Hypertension and Kidney Cancer Risk. Am J Epidemiol; v tisku
   
3. Hung R J, Moore L, Boffetta P, Feng B-J, Tóro J, Rothman N, Szeszenia-Dambrovska N, Zaridze D, Lissowska J, Navrátilová M, Janout V, Bencko V, Mates D, Chow W-H, Brennan P: Family History and Risk of Kidney Cancer: A Multicenter Case-control Study in Central Europe. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; Jun 16(6): 1287-90
   
4. Moore L E, Brennan P, Kárami S, Hung R, Hu C, Boffetta P, Zaridze D, Janout V, Bencko V, Navrátilová M, Szeszenia-Dambrovska N, Mates D.Mukeria A, Holcatova I, Welch R, Chanock S, Rothman N, Chow W-H: Glutathione S-transferase polymorphisms, cruciferous vegetable intake, and cancer risk in the Central and Eastern European Kidney Cancer Study. Carcinogenesis 2007; Jul 7
   
5. Moore L E, Hung R, Kárami S, Boffetta P, Berndt S, Hsu C C, Zaridze D, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navrátilová M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Mukeria A, Holcatova I, Yeager M, Chanock S, Garcia-Closas M, Rothman N, Chow W H, Brennan P: Folate metabolism gene, vegetable intake and renal cancer riskin central Europe. Int J Cancer 2008 Apr 1 5;122(8):1710-5
   
6. Kárami S, Brennan P, Hung R J, Boffetta P, Tóro J, Wilson R T, Zaridze D, Navrátilová M, Chatterjee N, Mates D, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Szeszenia-Dabrowska N, Holcatova I, Moukeria A, Welch R, Chanock S, Rothman N, Chow W H, Moore L E: Vitamin D receptor polymorfismus and renal cancer risk in central and Eastern Europe. J Toxicol Environ Health A 2008;71(6):367-72
   
7. Nickerson M L, Jaeger E, Shi Y, Durocher J A, Mahurkar S, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navrátilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Mukeria A, Holcatova I, Schmidt L S, Tóro J R, Kárami S, Hung R, Gerard G F, Linehan W M, Merino M, Zbar B, Boffetta P, Brennan P, Rothman N, Chow W H, Waldman F M, Moore L E: Improved identificationof von Hippel-Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008 Aug 1;14(1 5):4726-34