Efektivní léčba karcinomu prsu a moderní histopatologie

Karcinom prsu je u naší ženské populace (a nejen naší) nádor s nejvyšší incidencí. V tomto roce se předpokládá, že počet žen s touto diagnózou dosáhne v České republice přibližně 40 tisíc. Podle statistických údajů se však u nás úspěšnost léčby příliš nemění, zatímco v některých vyspělých státech bylo zaznamenáno určité mírné zlepšení. Stále platí, že téměř polovina pacientek s karcinomem prsu dříve nebo později umírá na následky tohoto onemocnění. To nás vede k úvahám o racionalitě terapie a o příčinách stagnace úspěšnosti léčby.
Položíme-li si otázku, čím může klinik ve spolupráci s histopatologem přispět ke zlepšení výsledků terapie, musíme vyjmenovat následující faktory:

1. Určení včasné diagnózy
   
2. Dostatečný chirurgický výkon jehož radikalita by měla záviset na výsledku peroperačního histologického vyšetření
   
3. Optimální následná radioterapie, chemoterapie a bioterapie, která by měla být postavena na výsledcích definitivního klasického histopatologického vyšetření, zahrnujícího kromě histotypizace a stupně diferenciace (grade) zodpovědné posouzení okrajů excise, invaze do lymfatik, počtu pozitivních lymfatických uzlin, velikosti primárního nádoru a stupně šíření nemoci (stage).

Kromě těchto základních premis ale musíme vzít v úvahu i fakt, že každý nádor, i když je morfologicky velmi podobný, má poněkud jiné vlastnosti dané rozdílnou sekvencí i frekvencí genomických poškození, vedoucích ke vzniku tumoru. Navíc kancerogeneze probíhá ve tkáních pacientů s rozdílnou genetickou výbavou, kteří reagují na iniciální poškození DNA i následnou buněčnou transformaci rozdílným způsobem. Proto každý z těchto pacientů bude mít na jednotlivé terapeutické prostředky poněkud jinou odezvu. Na základě počtu experimentálních i klinicky orientovaných prací, které byly o karcinomech prsu dosud publikovány, můžeme soudit, že tento tumor je po teoretické stránce nejlépe prostudovaným lidským solidním nádorem. Proč tedy nejsou výsledky jeho terapie více uspokojivé? Nemůžeme na základě současných poznatků udělat pro pacientky s touto diagnózou něco více? Jsme přesvědčeni, že inkorporací dalších údajů do stávajících léčebných schémat, které může dodat histopatolog a molekulární biolog, můžeme do značné míry individualizovat terapeutický přístup.
V současné době jsme svědky toho, že část těchto „dodatečných“ prognostických a prediktivních dat je v praxi již využívána. Týká se to především rutinního stanovování exprese estrogenových a progesteronových receptorů a v současnosti také rutinního stanovování exprese receptoru pro růstové faktory s tyrosin kinázovou aktivitou známého jako c-erbB-2/HER2/neu. První vyšetření by mělo sloužit k racionalizaci terapie prostřednictvím antagonistů estrogenových receptorů nebo inhibitorů aromatázy, druhé vyšetření k racionalizaci terapie pomocí humanizované monoklonální protilátky (trastuzumab, Herceptin™). Využívá se však výsledků těchto vyšetření skutečně racionálně? Podle našich zkušeností nikoliv. Příčin je jistě více, avšak dle našeho názoru hlavní příčina spočívá v tom, že výsledky vyšetření nejsou na řadě pracovišť dostatečně standardizovány a bývají v klinické praxi využívány zcela mechanicky bez skutečné znalosti podstaty poskytnutých dat. Jinou důležitou příčinou je i to, že tato data nejsou úplná, protože nám v izolované podobě neřeknou nic o tom, zda signální dráhy nádorových buněk, které jsou výše uvedenými markery ovlivňovány, jsou funkční (aktivní) či nikoli. To v praxi může znamenat, že např. estrogenové receptory mohou sice být v nádorových buňkách vyjádřeny, avšak vzhledem k tomu, že nejsou funkční, nádor nebude reagovat na léčbu antagonisty steroidních hormonů a dokonce to může znamenat, že jejich aplikace nebo blokáda syntézy steroidů pomocí inhibitorů aromatázy bude mít na vývoj nádoru opačný stimulační účinek. Podobná situace může nastat i u výše zmíněných receptorů c-erbB-2/HER2/neu. Jejich vysoká exprese nebo amplifikace jejich genu ještě nemusí znamenat, že nádor bude reagovat na léčbu Herceptinem. Proto je naprosto nezbytné informovat kliniky o tom, jaké jsou alternativy interpretace výsledku každého takového vyšetření a poskytnout klinikům dodatečné údaje, které umožní s velkou pravděpodobností určit, zda nádor je hormonálně responsibilní a zda bude reagovat na léčbu Herceptinem.
Dalším velmi svízelným problémem je fakt, že v České republice neexistuje funkční systém kontroly kvality histopatologických a (cyto)genetických laboratorních výsledků, ale ani klinické diagnostiky a terapie. Nejsou k dispozici ani závazné standardy pro jednotlivá vyšetření, takže výsledky získané na jednom pracovišti nemusí odpovídat výsledkům pracoviště druhého. To vše může přinášet vážné problémy při přechodu pacientů z jednoho léčebného zařízení na druhé a nemusíme připomínat, že to i výrazně zvyšuje náklady na diagnostiku a terapii.
Problematice doplňujících, funkčnost určujících vyšetření bychom chtěli věnovat podstatnou část našeho sdělení. Dále budeme diskutovat jiné laboratorní metody, které umožní zvýšit efektivitu terapie karcinomu prsu. Kromě určování znaků lékové rezistence, proliferačního a apoptotického potenciálu, diferenciální diagnostiky nádorů primárního a sekundárního původu, znaků invazivního a metastatického potenciálu se zmíníme i o perspektivách diagnostického a prognosticko/prediktivního významu určování komplexního expresního profilu nádorů pomocí genomických a proteomických přístupů.

Práce byla podpořena VZ MSM15110000, IGA MZCR 7506-3 a IGA MZCR 7496-3.