Efekt předoperační chemoradioterapie u klinicky operabilních adenokarcinomů distálního jícnu, gastroesofageální junkce a žaludku - výsledky FN HK

Úvod:

Na základě výsledků randomizované studie fáze III - MAGIC trial (1) se chemoterapie ECF stala standardním neoadjuvantním (+adjuvantním) postupem pro adenokarcinomy distálního jícnu, gastroesofageální junkce a žaludku. V případě primární radikální resekce karcinomu žaludku nebo gastroesofageální junkce je na základě studie MacDonalda (2) standardně aplikována pooperační chemoradioterapie. Indikace předoperační chemoradioterapie se obecně připouští (např. National Comprehensive Cancer Network - stupeň doporučení 2B), pro její širší využití ve standardní praxi však dosud není dostatek dat. Dosavadní publikované výsledky předoperační chemoradioterapie jsou sice velice nadějné, bohužel však jsou stále limitované na malé počty pacientů a chybí data z prospektivních randomizovaných studií.

Na našem pracovišti máme zkušenosti s aplikací předoperační chemoradioterapie pro adenokarcinomy distálního jícnu až žaludku od konce 90. let, tehdy s využitím indukční chemoterapie, dávky ozáření 30 Gy a hypertermie (3, 4) a vzhledem k dobrým zkušenostem předoperační chemoradioterapii v této indikaci stále využíváme. Cílem přednášky je seznámení s léčebnými výsledky při užití předoperační chemoradioterapie v této indikaci při minimální dávce ozáření 40 Gy.

Materiál a metody:

Retrospektivně byly zhodnoceny výsledky předoperační chemoradioterapie u pacientů s lokálně/regionálně pokročilým, ale klinicky operabilním, gastroesofageálním adenokarcinomem, léčeným s kurativním záměrem a minimální předepsanou dávkou radioterapie 2 40 Gy na našem pracovišti. Léčebná odpověď byla hodnocena na základě srovnání předléčebného rozsahu nemoci popsaného pomocí zobrazovacích metod a histopatologických nálezů v operačních resekátech. Toxicita léčby byla hodnocena podle RTOG stupnice. Celkové přežití a přežití bez známek nemoci bylo vypočteno pomocí Kaplan-Meierovy metody.

Výsledky:

V období od ledna 2001 do srpna 2010 celkem 70 pacientů (13 žen a 57 mužů, střední věk 62 let, rozsah 28-80 let) podstoupilo předoperační chemoradioterapii pro adenokarcinom distálního jícnu (19 pacientů), gastroesofageální junkce (19 pacientů) a žaludku (32 pacientů). Předepsaná dávka radioterapie byla 40-50,4 Gy s mediánem 45 Gy. Standardní konkomitantní chemoterapií byl 5-fluorouracil v kontinuální infúzi (70 pacientů) +/- cisplatina v týdenním režimu (48 pacientů) +/- paclitaxel nebo docetaxel v týdenním režimu (7 pacientů).

Toxicita léčby:

Tři pacienti nedokončili radioterapii - z důvodů krvácení, neočekávané kožní reakce a pro hematologickou tox­icitu stupně IV. Konkomitantní chemoterapie byla přerušena či dříve ukončena u 25 pacientů, ve většině případů z důvodu hematologické toxicity.

Vážná akutní toxicita (stupně III-IV) byla hematologická (12 pacientů), kožní (1 pacient) a gastrointestinální (2 pacienti). V pooperační fázi byly zaznamenány dvě vážné pooperační komplikace s úmrtím.

Kurativní chirurgický výkon podstoupilo 52 pacientů (74 %), ovšem ve třech případech šlo o resekci R1. V 17 případech nebyl kurativní zákrok možný pro rozsah primárního nádoru nebo zjištěnou disseminaci po peritoneu. Jeden pacient chirurgický zákrok odmítnul.

Histopatologické nálezy po operaci byly následující: kompletní remise ve 12 případech (17 %), mikroskopická rezidua s regresivními změnami ve 3 případech (4 %), mikroskopická rezidua s vitálními nádorovými buňkami ve 14 případech (20 %), parciální léčebná odpověď ve smyslu velikosti v 17 případech (23 %) a v 6 případech (9 %) bez léčebné odpovědi.

Dvacet pacientů bylo pooperačně léčeno adjuvantní chemoterapií (většina pro primární karcinom žaludku).

Pro vyhodnocení přežití byla střední doba sledování přežívajících pacientů 38 měsíců, 3leté přežití bez známek nemoci 37 % a 3leté celkové přežití 43 %. Kaplan-Meierovy křivky očekávaného přežití bez známek nemoci a celkové přežití jsou na obr. 1 a obr. 2.

Diskuze:

Naše výsledky jsou srovnatelné s některými publikovanými výsledky studií fáze II. Největší byla multicentrická studie fáze II RTOG 9904 (5), do které bylo zařazeno 43 pacientů s karcinomem žaludku. Po předoperační CHR patol. CR 26 % a R0 resekce v 77 %. Naproti tomu randomizovaný MAGIC trial sice popisuje downstaging, nikoliv ovšem kompletní remise. Jedinou studií fáze III bylo srovnání předoperační CHT (PLF) vs. předoperační CHRT (PLF + RT 30 Gy + konkomitantně cDDP-etoposid) v léčbě lokálně pokročilého adenokarcinomu gastro-esofageální junkce (6). Tato studie byla bohužel předčasně ukončená pro nízký nábor pacientů (n = 126 pacien­tů), výsledky však byly nadějné - pathologická CR 2 % vs. 15,6 %, 3leté přežití 27,7 % vs. 47,4 % (p = 0,07). Za těchto okolností nezbývá než vyslovit hypotézu, že předoperační chemoradioterapie může mít lepší výsledky než perioperační chemoterapie režimem ECF. K jejímu potvrzení je však samozřejmě nutná randomizovaná studie. Pro potřeby takové studie by byla přínosem též diagnostická laparoskopie k vyloučení rozsevu v dutině břišní či jednoznačné inoperability případně alespoň PET/CT.

Závěr:

Předoperační chemoradioterapie u gastroesofageálních adenokarcinomů je dobře tolerována a přináší vý­znamné procento léčebných odpovědí, včetně odpovědí kompletních. Pro srovnání předoperační chemoterapie a předoperační chemoradioterapie je však nutná studie fáze III.

Literatura:

1. Cunningham D., Allum WH., Stenning SP. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophagealcancer N. Engl J. Med. 2006, 355(1): 11 -20.
2. MacDonald JS., Smalley SR., Benedetti J., et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N. Engl J. Med. 2001, 345(10):725-730.
3. Petera J., Dvořák J., Melichar B., et al. Chemoradioterapie v neoadjuvantni léčbě karcinomu žaludku. Klinická onkologie, 2002, 15, 216-218.
4. Dvorak J., Melichar B., Petera J., et al. Preoperative neoadjuvant chemoradiation for locally advanced gastric adenocarcinoma. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy 2009, 14 (5), 169-1 75.
5. Ajani JA., Winter K., Okawara GS., et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J. Clin Oncol. 2006, 24(24): 3953-3958.
6. Stahl M., Walz MK., Stuschke M., et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J. Clin Oncol. 2009, 27(6): 851-856.