Dysregulácia HER1/EGFR ako terč protinádorovej cielenej liečby u NSCLC a iných solídnych nádorov

Súčasná doba sa nesie v znamení mnohých nových objavov v oblasti molekulárnej biológie. Poznáme mechanizmus vzniku a progresie viacerých hematologických malignít i solídnych nádorov a kombináciou klasickej chemoterapie a niektorých preparátov zo skupiny cielenej liečby dokážeme dosiahnuť zlepšenie celkového prežívania. Zdá sa, že cielená liečba je jasným a nezvratným trendom do budúcnosti, aj keď v súvislosti s ňou ostáva nezodpovedaných ešte mnoho otázok, najmä problematika selekcie vhodných kandidátov na pre jednotlivé preparáty a otázka neskorej toxicity. Cielená liečba je pri niektorých ochoreniach už realitou dneška, pri iných pravdepodobne budúcnosťou zajtrajška.
Nádorové choroby vznikajú ako následok nahromadenia mutácií v oblasti génov, ktoré majú kľúčovú úlohu v procese rastu a delenia buniek. K ich vzniku dochádza na jednej strane v dôsledku zvýšenej aktivity niektorých protoonkogénov a ako následok dysregulácie viacerých rastových faktorov a ich receptorov a na druhej strane ako následok zníženej aktivity tumor supresorových génov napr. P 53. Vďaka takejto dysregulácii niektoré bunky získavajú abnormálne vlastnosti, ako schopnosť neoangiogenézy, schopnosť vyhnúť sa programu prirodzenej bunkovej smrti a schopnosť metastazovania.
Skupina receptorov HER zahŕňa 4 transmembránové proteíny, ktoré majú veľmi podobnú štruktúru a pozostáva zo 4 členov – HER1, HER2,HER3,HER4. Všetky majú extracelulárnu doménu, transmembránovú lipidovú vrstvu a intracelulárnu časť s tyrozínkinázovou aktivitou. Najlepšie preskúmané sú dnes HER1a HER2. HER2 nemá pravdepodobne vlastný ligand a HER3 nemá tyrozínkinázovú aktivitu. EGFR zabezpečuje rast normálnych buniek, ich diferenciáciu a prežívanie. HER1 – 170 kd-transmembránový proteín, pozostáva v extracelulárnej časti zo 4 subdomén, pričom na dvoch subdoménach sa nachádzajú receptory pre naviazanie ligandu. Na intracelulárnej časti sa nachádzajú lokusy N a C, medzi ktorými je štrbina pre naviazanie adenozíntrifosfátu. Najdôležitejšími ligandami pre naviazanie sú epidermálny rastový faktor, tumorový rastový faktor alfa a ďalšie. Po naviazaní 1 alebo viacerých ligandov, k uvoľňovaniu ktorých dochádza autokrinným alebo parakrinným spôsobom, na receptor EGFR alebo za účasti niektorých intracelulárnych proteínov dochádza k procesu homo-dimerizácie alebo heterodimerizácie a spusteniu signálnej kaskády viacerých dôležitých dráh ako MAPK, Akt, Abl a ďalších. Nepriaznivým dôsledkom aktivácie EGFR receptora je zvýšená tvorba VEGF (vaskulárneho endotelového rastového faktora), matrixmetalloproteináz a nekontrolovaná cievna novotvorba. Ďalšími nepriaznivými dôsledkami sú zvýšenie aktivity cyklínu D1, ktorý je dôležitým kontrolným proteínom vo fáze G1 bunkového cyklu, kedy môže za aktivácie EGFR dochádzať k reaktivácii cyklu. Okrem toho následkom pôsobenia EGFR môže dôjsť k zvyšovania hladiny anti-apoptotického proteínu Bcl 2 s následnou inhibíciou apoptózy. Expresia EGFR sa pozoruje u celého radu solídnych nádorov, pričom vo veľkom percente je prítomná u najčastejších nádorov, kolorektálneho karcinómu a nemalobunkového pľúcneho karcinómu. V poslednom čase sa ukázalo, že u niektorých pacientov môžu hrať dôležitú úlohu mutácie EGFR, najmä delta typ a somatické mutácie. Zistilo sa, že u pacientov s nemalobunkovým pľúcnym karcinómom a somatickými mutáciami EGFR je výrazne zvýšená senzitivita receptora pre naviazanie ligandu a zvýšená tyrozínkinázová aktivita. Najčastejšie sa expresia EGFR zisťuje u epidermoidného typu NSCLC, najväčšie percento somatických mutácií sa pozoruje u pacientov s adenokarcinómom. V rámci cielenej liečby s intenciou ovplyvnenia EGFR sa dnes používajú monoklonálne protilátky a tyrozínkinázové inhibítory. Dnes sme v tejto oblasti najďalej v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu (cetuximab, bevacizumab) a v liečbe NSCLC sa podarilo dosiahnuť niektoré dobré výsledky s malými molekulami (erlotinib, gefitinib). Cielená liečba inhibítormi tyrozínkináz pôsobí selektívne na nádorové bunky, má prijateľný profil toxicity a je možné ju podávať aj u chorých ťažko predliečených chemoterapiou. Táto terapia u NSCLC pravdepodobne nebude efektívna u všetkých chorých, ale u selektovaných pacientov, ktorí spľňajú určité kritériá, môže byť výrazne efektívna. Medzi takéto kritéria dnes počítame ženské pohlavie, ázijskú rasu, anamnézu bez predchádzajúceho nikotinizmu, histologický typ adenokarcinóm (najmä podtyp bronchoalveolárny karcinóm) a prítomnosť somatických mutácií. Niektoré práce uvádzajú oveľa lepšie výsledky liečby u pacientov, kde sa počas liečby pozorovala kožná toxicita. Dnes sa domnievame, že konvenčná cytostatická liečba dosiahla plató a vývoj nových cytostatík, ktoré by dramaticky ovplyvnili prognózu NSCLC a ďalších solídnych nádorov, v budúcnosti pravdepodobne nemožno očakávať. Dysregulácia EGFR je spojená s rezistenciou na cytostatickú a hormonálnu terapiu a so zlou prognózou. Jestvuje preto veľa dôvodov na vývoj nových molekúl a klinické skúšanie jestvujúcich preparátov so schopnosťou terapeutického ovplyvnenia EGFR.