Dodržení dávky cetuximabu u ozařovaných pacientů s lokálně pokročilými nádory ORL

Úvod

 Standardní léčebné alternativy pro lokálně pokročilý dlaždicobuněčný  karcinom hlavy a krku jsou chemoradioterapie nebo konkomitantně podaný cetuximab a radioterapie.

Cetuximab je chimerická monoklonální lgG1 protilátka specifická proti extracelulární doméně receptoru epidermálníhorůstového  faktoru (EGFR). Cetuximab má k tomuto receptoru 5krát vyšší afinitu než jeho přirozeně se vyskytující ligandy a působí  jako jejich kompetitivní inhibitor. Signální mechanismy EGFR se účastní řízení přežívání buněk, vývojového cyklu buňky, angiogeneze, pohybu buněk a buněčné invaze/metastazování.

Vlastní soubor

Soubor  tvoří  13  pacientů   s pokročilými  nádory  hlavy  a  krku,  kteří  byli  léčeni  konkomitantně radioterapií a cetuximabem. Medián věku pacientů  byl 53 let (44 – 66 let). Šlo o 3 ženy a 10 mužů. Celkem 2 ženy a 1 muž byli nekuřáci, ostatní byli současní kuřáci nebo přestali kouřit před krátkým časem.

V diagnózách převládaly tumory hypofaryngu 5x, tumor laryngu 2x, tumor jazyka 2x, tumor tonsily 2x, a v jednom případě tumor spodiny dutiny ústní a alveorálního výběžku.

Radioterapie  byla  podána  buď  konvenční,  IMRT  nebo  kombinace  obou  modalit  do  celkové  dávky 60-66 Gy.

Cetuximab byl podáván v úvodní dávce 400 mg/m2 týden před radioterapií, pak v dávce 250 mg/m2 1x týdně po dobu ozařování. Plánováno bylo většinou 7 aplikací cílené léčby.

Výsledky

Cetuximab v plné plánované dávce byl podán pouze u 3 pacientů (t. j. 23%).

Ostatních 10 pacientů (77%) nedokončilo aplikaci cílené léčby.

Tab.č.1: Počet podaných sérií cetuximabu.

Z 10 pacientů,  kteří nedokončili plánovanou dávku cetuximabu bylo 2x podáno 6 sérií a 5 sérií, 4 pacienti absolvovali 4 série a po 1 pacientovi 3 a 2 série léčby.

Výskyt kožní  akneiformní reakce grade 1-3 se objevil u 11 nemocných (84%) a byl většinou terapeuticky zvládnut. Nejčastější příčinou nedokončení plánované léčby byla mukositis grade 3-4  a to u 5 nemocných (50%). U 3 pacientů  (30%) se objevila sepse, jeden nemocný měl iktus (10%) a u dalšího došlo k zhoršení celkového stavu po 2 aplikacích cetuximabu (10%).

Radioterapie byla vždy  dokončena do kurativní plánované dávky s výjimkou pacienta, který se výrazně celkově zhoršil. Tento nemocný byl ozářen pouze do 11 Gy, dostal 2 aplikace cetuximabu a do jednoho měsíce zemřel. U 6 pacientů bylo ozáření přerušeno na 1-3 týdny.

Odpověď nemocných s dokončenou léčbou byla příznivá, ve dvou případech došlo ke kompletní remisi, jednou k parciální remisi. Kompletní remise byla popsána i u jednoho nemocného, který dostal 4 cykly cetuximabu. Většina ostatních nemocných měla parciální remisi bez ohledu na počet podaných cyklů.  U jednoho pacienta byl nález po léčbě nezměněn.

Progrese onemocnění byla zjištěna u 4 pacientů  opět bez ohledu na počet podaných cyklů  cetuximabu (7, 6, 4, 3 cykly). Čas do progrese nepřesáhl 12 měsíců od skončení léčby.

Tab.č.2: Závislost odpovědi tumoru na počtu podaných cyklů cetuximabu

Diskuze

V posledních letech podobně jako u jiných solidních nádorů  byla i u nádorů  ORL řešena otázka cílené terapie. Důvodem byla pravidelná exprese EGFR v 95-100% a předpoklady pro synergii EGFR blokátorů  a ionizujícího záření.

Na základě prospektivní randomizované studie Bonnera a kol. z r. 2006 se stal konkomitantně podanný cetuximab alternativou konkomitantní systémové chemoterapie při ozáření pokročilých dlaždicobuněčných nádorů hlavy a krku.

Bonner (1,2) na souboru 424 pacientů  s lokálně pokročilým HNSCC prokázal superioritu konkomitantní aplikace cetuximabu s radioterapií oproti radioterapii samotné, a to jak v parametru mediánu lokoregionální kontroly  (24,4  vs.  14,9  měsíců),  tak  v parametru  celkového  přežití  (49  vs.  29,3 měsíce).  Aplikace cetuximabu není závislá na zhoršení funkce jater a ledvin. Mezi nežádoucí účinky patří kromě možnosti alergické reakce na první aplikaci chimerické monoklonální protilátky především akneiformní exantém, který je současně pozitivním klinickým prediktorem odpovědi na cílenou léčbu. Další známou toxicitou je výskyt mukositid v ozařovaném poli, které výrazně zhoršují kvalitu života.

Valeriani (3) a Salzer (4) ve svých publikacích popisují výskyt mukositis grade 3-4 v 50 %, což odpovídá i našim zkušenostem.

Z uvedeného  vyplývá,  že   postavení  cílené  léčby  může   být  alternativou  chemoterapie.  Rozdíl  není v účinnosti, ale v jiném spektru toxicity. Toxicita cílené léčby není zanedbatelná a může vést k nedokončení léčby se všemi důsledky.

Závěr

V našem souboru 77 % nemocných nebylo schopno dodržet plánovaný počet aplikací cetuximabu.

Nejčastější příčinou předčasného ukončení cílené léčby byla mukositida grade 3-4 a sepse.

Cílená   léčba   cetuximabem   konkomitantně   s ozářením   může   být   alternativou   k chemoradioterapii u pokročilých dlaždicobuněčných  nádorů hlavy a krku. Obecně přínos cílené léčby spočívá v jiné toxicitě, která je ale také významná a často neumožňuje dokončit kompletní plánovanou léčbu.

Literatura

1. Bonner JA, Harari PM, Giral J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl Med 2006; 354: 567-578
2. Bonner JA, Harari PM, Giral J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28
3. Valeriani M, Muni R, Osti MF, De Sanctis V, Minniti G, Ardito F, Maurizi Enrici R. Acute toxicity in 14 patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated with concurrent cetuximab and radiotherapy. Radiol Med. 2012 Feb; 117 (1): 125-32. 
4. Selzer E, Liederer S, Lemaire C, Kren G, Radonjic D, Kornek G, Knocke T, Pötter R, Bachtiary B. Incidence of dermatitis in head and neck cancer patients treated with primary radiotherapy and cetuximab. Strahlenther Onkol. 2011 Jun; 187 (6): 373-7.