Difuzní velkobuněčný B lymfom, charakteristika a léčba, data z registru Kooperativní lymfomové skupiny

Definice, klasifikace
Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejčastějším typem nehodginského lymfomu (NHL). Tvoří asi 40% všech NHL a frekvence jeho výskytu v posledních desetiletích trvale narůstá. Výskyt je vyšší u osob s defektním imunitním systémem. Historicky byly non-hodgkinské lymfomy (NHL) děleny převážně podle morfologických kritérií a během 40 let vznikla řada klasifikačních systémů. Nejnovější klasifikační schéma vytvořené na podkladě R.E.A.L (revidované evropsko americké) klasifikace z roku 1994 je WHO klasifikace, která vešla v platnost v roce 2001. DLBCL je nemoc s agresivním průběhem vzniklá buď de novo, nebo histologickou transformací původně indolentního lymfomu. Transformace je obvyklým jevem u folikulárních B lymfomů, difúzního malobuněčného lymfomu a lymfomu marginální zony, včetně MALT lymfomu. Nejčastěji se DLBCL vyskytuje v uzlinách, ale může postihnout kterýkoliv jiný orgánový systém.

Histologie, imunofenotyp, cytogenetika
Histologicky se jedná o difúzní proliferaci velkých nádorových B-lymfoidních buněk, která nahrazuje normální architekturu lymfatické uzliny či extranodální tkáně. Cytologicky lze v rámci diagnózy DLBCL rozlišit s nepřiliš dobrou reproducibilitou varianty centroblastickou, imunoblastickou, anaplastickou a na T-lymfocyty a histiocyty bohatou. Jako samostatné diagnostické jednotky jsou ve WHO klasifikaci popisovány subtypy DLBCL: mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom, intravaskulární velkobuněčný B-lymfom a primárně výpotky tvořící lymfom (primary effusion lymphoma). Imunofenotyp DLBCL je charakteristický expresí pan B-buněčných markerů CD19, 20, 22 a 79a, z nichž některý může chybět, a současnou nepřítomností T-buněčných markerů (obr.1,2). Ve většině případů (50-75%) lze prokázat povrchový nebo cytoplasmatický imunoglobulin, nejčastěji jde o IgM. Anaplastická varianta DLBCL exprimuje CD30, ostatní varianty jsou CD30-. V menšině případů lze prokázat pozitivitu CD5 (5%) a CD10 (25-50%). Bcl-2 je pozitivní v 30-50% případů a jaderná exprese bcl-6 je přítomna u velké většiny případů. Proliferační frakce detekovaná stanovením Ki-67 je vysoká, většinou nad 40% a v některých případech překračuje 90%. Nejčastější cytogenetickou abnormalitou je translokace t(14;18) charakteristická pro folikulární lymfom. U DLBCL je prokazatelná přibližně u třetiny případů. Tato translokace je spojena s overexpresí bcl-2 antiapoptotického onkogenu. Další běžnou cytogentickou abnormalitou je t(3;14) spojená s overexpresí bcl-6 genu, která je u části případů spojována s lepší prognózou. Translokace t(8;14) spojená s overexpresí c-MYC charakterisktická pro Burkittův lymfom onkogenu je u DLBCL naopak vzácná. U mnnoha případů je přítomna řada dalších cytogenetických abnormalit. Běžný, zejména u nemocných s imunodeficitem, je průkaz infekce EBV v nádorových buňkách.

Klinická charakteristika
DLBCL se většinou prezentuje rychle rostoucí lymfadenopatií v kterékoli lymfatické oblasti. Primárně extranodální postižení různých orgánových systémů je rovněž běžné, jedná se o zhruba 30% všech případů. Nejčastější extranodální lokalizací je gastrointestinální trakt, dále centrální nervový systém, paranasální dutiny, měkké tkáně, varlata, kosti a další. Primární postižení kostní dřeně je vzácností. DLBCL je nemoc spíše vyššího věku, ale může se vyskytnout v kterékoliv věkové skupině včetně dětí. Medián věku je kolem 60 let. Poněkud frekventnější je u mužů – 55%. Větší část nemocných, zejména s primárně nodálním postižením má v době diagnózy disseminovanou chorobu. Tito nemocní trpí často systémovými B příznaky – hmotnostním úbytkem, horečkami a pocením. Z dalších charakteristik je přibližně v 50% přitomno zvýšení laktátdehydrogenázy (LDH) a přibližně 30% nemocných má v době diagnózy zhoršený performance status. Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy, pokročilé klinické stadium, horší performance status, vyšší počet extranodálních míst postižení a věk nad 60 let jsou spojeny podle Mezinárodního prognostického indexu (IPI) se špatnou prognózou nemoci a pravděpodobnost vyléčení standardní léčbou je malá. IPI upravené pro věk pod 60 let používá jako prognostické faktory pouze hladinu LDH, performance status a klinické stadium. Zatímco nemocní s IPI 0,1 se dožívají 5 let v 70%, nemocní s IPI 2,3 mají pravděpodobnost dožít se 5 let méně než 30%.

Standardní léčba spočívá v použití kombinované chemoterapie. Základní součástí všech kombinací jsou antracykliny a cyklofosfamid. Klasickým a nejrozšířenějším léčebným schématem je režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison v 21 denním intervalu), který je používán již téměř 30 let. I u nemocných s lokalizovanou nemocí je základním léčebným postupem kombinovaná chemoterapie, počet cyklů zde však může být redukován a doplněn radioterapií typu involved-field. Přes dlouholeté hledání účinnějšího chemoterapeutického režimu nebylo dlouho dosaženo prokazatelně lepších léčebných výsledků než klasickou kombinací CHOP nebo obdobnými režimy, kterými je vyléčeno přibližně 40% všech nemocných s DLBCL. Až v posledních letech bylo publikováno několik randomizovaných studií se signifikantně lepšími výslekdy proti klasickému CHOP. Jedná se o kombinaci chemoterapie s monoklonální protilátkou anti CD20 rituximab u starších nemocných (Coffier NEJM 2002), dále CHOP-14 u nemocných nad 60 let (Pfreunsdschuch Blood 2002), CHOEP u mladých nemocných snižším rizikem (Pfreunsdschuch Blood 2002) a dále o použití intenzivnější indukční léčby se sekvenční vysokodávkovanou chemoterapií u mladých pacientů (Gianni NEJM 1997) a konsolidaci remise vysokodávkovanou chemoterapií u rizikových nemocných (Haioun LNH87-2, JCO 2000). Nejnověji budou v brzké době publikovány výsledky randomizované studie DHSLG u mladých nemocných s nižším rizikem srovnávající R-CHOP s CHOP, kde interim analýza svědčí ve prospěch kombinace s rituximabem.
U nemocných s relapsem/ progresí nádoru může být kurativním léčebným postupem použití záchranného kombinovaného režimu (obvykle jsou používány režimy s cis či carboplatinou, ifosfamidem, vepesidem nebo cytisinarabinosidem s následnou vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací autologních popřípadě alogenních krvetvorných buněk. Tento postup je účinný u nemocných se zachovanou chemosenzitivitou nádoru. U chemorezistentní choroby jsou léčebné výsledky i při použití vysokodávkované chemoterapie velmi špatné.

Difuzní velkobuněčný B lymfom v registru Kooperativní lymfomové skupiny (KLS)
DLBCL je nejčastějším typem NHL hlášeným do registru KLS, v letech 1999 – 2002 bylo zaregistrováno 620 případů (45,1%) z celkového počtu 1373 nemocných. V rámci KLS bylo v minulých letech provedeno několik analýz menších podskupin nemocných s DLBCL. Jednalo se o nemocné s mediastinálním difuzním velkobuněčným lymfomem (MLCL) a dále analýzy souborů nemocných do 60 a nad 60 let věku.
Soubor 48 nemocných s mediastinálním lymfomem byl hodnocen za období 1999-2001. Nemocní byli zařazeni na podkladě patologické diagnózy a klinických údajů. Ke srovnání bylo z registru vybráno ze stejného období 48 pacientů s nonmediastinálním DLBCL. Z výsledků analýzy vyplynuly některé rozdíly v klinických projevech nemoci – signifikantní byl mladší věk, vyšší zastoupení nemocných s vysokou LDH a B symptomů v souboru MLCL. Léčebné výsledky byly u obou srovnávaných skupin obdobné. Celková léčebná odpověď na primární léčbu byla u pacientů s MLCL 83% s 54% CR a u DLBCL 84% s 64% CR. Vyšší procento PR u MLCL po primární léčbě se nepromítlo do OS nebo PFS. Mezi OS a PFS obou hodnocených souborů není signifikantní rozdíl. Celkové přežití ve dvou letech nemocných s MLCL je 72% proti 63% u skupiny s DLBCL (p = 0,41) a dvouleté přežití bez progrese skupiny s MLCL je 66% proti 48% ve skupině s DLBCL (p = 0,14). Na základě těchto výsledků je možné uzavřít, že mediastinální velkobuněčný lymfom je samostatnou klinickopatologickou jednotkou, která se svými úvodními projevy odlišuje od ostatních DLBCL, avšak léčebné výsledky jsou u obou skupin nemocných v našem souboru obdobné. Tito nemocní mohou tedy být v současnosti léčeni stejnými léčebnými protokoly.
V rámci hodnocení podskupiny nemocných do 60ti let s vyšším vstupním rizikem dle IPI bylo hodnoceno celkem 92 nemocných. Odpověď na primární léčbu byla hodnotitelná u 84 nemocných. Z nich 82% dosáhlo minimálně částečné léčebné odpovědi (CR 48%, CRu 8%, PR 26%). V souboru nemocných léčených konvenčně dávkovanou chemoterapií bylo objektivní odpovědi dosaženo u 77% ze 44 hodnotitelných nemocných. V souboru s intenzivní indukcí ve studiích KLS dosáhlo z 26 hodnotitelných nemocných 85% objektivní odpovědi. Signifikantně více relapsů i úmrtí bylo ve skupině s konvenční chemoterapií. Z analýzy bylo možné uzavřít, že u intenzivnějších postupů ve studiích KLS bylo dosahováno vyššího procenta léčebných odpovědí a vyššího poměru CR a v této skupině byl i trend k delšímu celkovému přežití a přežití bez progrese. Ve skupině s nižším rizikem (IPI 2) se projevila výhoda intenzivnějších postupů i v signifikantně vyšším přežití bez nežádoucí události ve 2 letech od stanovení diagnózy.
Další sledovanou podskupinou v registru KLS bylo 135 nemocných s DLBCL nad 60 let věku. Po vyřazení nejednoznačných diagnóz byl soubor tvořen 114 nemocnými a analýzou bylo zjištěno, že 91% jich bylo léčeno kombinovanou chemoterapií, z toho 86% kombinací s antracykliny. U hodnotitelných nemocných 87% dosáhlo objektivní odpovědi. IPI bylo statisticky signifikantním faktorem pro dosažení odpovědi a celkové přežití, zatímco věk nad 70 let byl statisticky nepříznivým faktorem pouze u IPI 3,4. Při dosažení odpovědi na léčbu již nebyly věk, ani IPI významným prognostickým faktorem pro DFS. Na základě rozboru bylo možné uzavřít, že starší nemocní s DLBCL jsou v centrech KLS léčeni moderní kombinační léčbou s antracykliny. Věk nad 70 let se ukázal být nezávislým prognostickým faktorem pro celkové přežití pouze u nemocných s IPI 2,3. Plně inteznivní léčba s antracykliny však dle výsleků nejvíce prospívá mladším nemocným s nižším počtem rizikových faktorů.
Pomocí analýz podskupin nemocných s difúzním velkobuněčným lymfomem jsme mohli podrobněji zmapovat léčebné postupy a léčebné výsledky v centrech KLS, porovnat je s literárními údaji a data mola být rovněž použita jako historická kontrola k prospektivní studii intenzifikované indukce s vysokodávkovanou chemoterapií a autologní transplantací krvetvorných buněk. Delší dobou sledování a postupným získáváním většího počtu kvalitních dat lze očekávat od dalších analýz přesnější výsledky s větší výpovědní hodnotou. Domníváme se, že na základě zpětné vazby získané z analýzy našich výsledků je možné přispět ke zlepšení úrovně léčby lymfomů nejen v rámci KLS, ale v celé ČR.

Poděkování
Následující spolupracovníci z pracovišť přispívajících do registru KLS jsou plnohodnotnými spoluautory:
M. Navrátil, M. Tomíška, IHOK FN Brno-Bohunice, M. Hamouzová, M. Kuklíková, I.interní klinika VFN Praha, M. Jankovská, Oddělení klin. hematologie FNKV Praha, P. Hrabětová, Oddělení radiologie a klinické onkologie FN Motol Praha, V. Kajaba, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, P. Žák, Oddělení klinické hematologie FN Hradec Králové, J. Valentová, J. Přibylová, Oddělení radiační onkologie Nemocnice Chomutov, J. Jakešová, J. Švecová, Onkologické oddělení Nemocnice Tábor, J. Čiberová, Oddělení radiologie a klinické onkologie nemocnice Znojmo, I. Bolomská, M. Lysý, Radioterapeutické oddělení Masarykovy nemocnice Ústí n. Labem, M. Matuška, P. Vodvářka, Radioterapeutické odd. FNsP Ostrava Poruba, V. Krušinská, K. Vepřek, Onkologická ambulance Nemocnice Šumperk, J. Možný, Onkologické oddělení Nemocnice Rudolfa a Stefanie Benešov, M. Drdová, Hematologická ambulance Čáslav, A. Jelínková, Oddělení onkologie Nemocnice Most, K. Petráková, Oddělení klinické onkologie MOÚ Žlutý Kopec Brno, J. Stříteský Patologicko anatomický ústav VFN a 1. LF UK Praha, T. Soukup, V. Campr Patologicko anatomický ústav FN Motol, L. Boudová Patologicko anatomický ústav FN Plzeň

Podporováno grantem IGA MZ ČR: XC8231-3