Diagnostika neskorej kardiotoxicity u dispenzarizovaných pacientok po liečbe ca mammae

Abstrakt

Karcinóm prsníka je najčastejšie vyskytujúcim sa zhubným nádorom v ženskej populácii. Aj napriek skríningovým a preventívnym programom, sa karcinóm prsníka diagnostikuje v takých štádiách ochorenia, kedy je potrebné indikovať chemoterapiu. Systémová liečba má okrem liečebných účinkov aj vedľajšie účinky. Jeden z možných vedľajších účinkov je kardiotoxicita, menej závažná až život ohrozujúca.

Úvod

Štatistické údaje získané v rámci Európskej Únie udávajú, že Ca mamae je najčastejšie onkologické ochorenie u žien. Aj napriek skríningu a preventívnym vyšetreniam sa diagnostikujú nádory väčšie ako 2 cm, a tiež ochorenia s axilárnou lymfadenopatiou metastatického pôvodu. V absolútnych množstvách pribúda aj pacientok s karcinómom prsníka v mladom veku života. Táto skupina pacientov je často liečená chemoterapiou, ktorá okrem liečebných má i závažné vedľajšie účinky – napr. poškodzujúce myokard. Kardiotoxicita sa môže prejavovať od menej závažných (relatívne benígne arytmie) až po život ohrozujúce stavy (ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, kardiomyopatia) (2,4,5,9). Toxickým vplyvom chemoterapeutík môže dochádzať k porušeniu integrity sarkolémy, uvoľneniu bioaktívnych látok do tkanív a cirkulácie a v konečnom dôsledku k nekróze/apoptóze myocytov. Na možnost vzniku kardiotoxicity musíme pri liečbe cytostatikami myslieť, predpokladať ju a predchádzať jej, včas ju diagnostikovať a liečit (8). Vyhneme se tak častým sklamaniam z vážných nežiadúcich účinkov u inak úspešne liečených onkologických pacientov (7).

Kardiovaskulárne komplikácie

Zmena kvality života onkologických pacientov je cena za úspech protinádorovej liečby – niekedy až príliš vysoká. Podieľajú sa na nej aj kardiovaskulárne komplikácie protinádorovej liečby.

Včasné rozpoznanie kardiotoxicity a používanie nových diagnostických kardiologických metód (biochemických, elektrofyziologických, zobrazovacích) (5) dáva šancu pri adekvátnej liečbe na kvalitnejší život.

Štúdia doc. MUDr Elbla, CSc., ukazuje veľmi hlboké vedomosti a mnohoročné zkúsenosti autorského kolektívu v oblasti danej problematiky. Táto štúdia je pozoruhodná z niekoľkých dôvodov: vychádza zo sledovania rozsiahleho súboru pacientov (96 chorých), dĺžky sledovania pacientov 5 a viac rokov, výberom v praxi  dostupných metód, ktoré slúžia k detekcii klinickej a predovšetkým subklinickej kardiotoxicity (echokardiografické stanovenie systolickej a diastolickej funkcie ľavej komory). Autori upozorňujú na veľmi dôležitý poznatek. Zatiaľčo prejavy klinickej kardiotoxicity sa nevyskytujú tak často, v ich súbore sa vyskytuje asi v 4 %, jednak znaky subklinickej kardiotoxicity boli diagnostikované s použitím vyššie uvedených metód u 31 % pacientov. Ide o nezanedbateľné číslo, které dokresluje klinický význam kardiotoxicity a nutnosť meziodborovej spolupráce onkológa a kardiológa (7).

Prejavy kardiotoxicity boli popísané po aplikácii väčšiny cytostatík, vrátane najnovších. Najviac pozornosti je venovanej antracyklínom a mitoxantronu, pretože predstavujú najväčšie riziko. Častejšie sa s prejavmi kardiotoxicity stretávame aj po podaní cyklofosfamidu, 5-fluorouracilu, taxanov a trastuzumabu (1,6).

Kardiotoxicita antracyklinov a mitoxantronu je kumulativna, na prvom mieste závisí na dosiahnutej kumulatívnej dávke (KD). Sú stanovené maximálne doporučené KD pre jednotlivé preparáty – 550 mg/m² pre daunorubicin a doxorubicin, 100–150 mg/m2 pre idarubicin, 850–900 mg/m² pre epirubicin a 160 mg/m² pre mitoxantron (pri predchádzajúcej liečbe antracyklínmi 100 mg/m²). K prejavom  kardiotoxicity ale môže dôjsť aj po podání významne nižšej KD. Ďalšími rizikovými faktormi kardiotoxicity antracyklinov je vek (nad 65 let, pod 3 roky), kombinácia s inými kardiotoxickými cytostatikami (cyklofosfamid, taxány, 5-fluorouracil …), alebo radioterapia mediastína, ženské pohlavie,  predchádzajúce choroby srdcového svalu (10) a bolusové podanie cytostatík.

Podľa časového faktoru delíme kardiotoxicitu antracyklinov na akútnu, subakútnu, chronickú a neskorú. Klinicky významná je najmä chronická a neskorá kardiotoxicita, ktorá sa prejavuje s časovým odstupom po ukončení liečby ako chronické kardiálne zlyhanie so zlou prognózou (1).

U osôb s vysokým rizikom kardiotoxicity, najmä u osôb s preexistujúcim srdcovým ochorením, je nutné pred zahájením chemoterapie zvážiť, či pre konkrétneho pacienta s konkrétnou malignitou neexistuje chemoterapeutický režim s porovnateľným protinádorovým efektom, ale bez antracyklínov. Toxické poškodzenie myokardu patrí všeobecne mezi najobávanejšie druhy orgánovej toxicity, predovšetkým vzhľadom k minimálnej regeneračnej schopnosti myokardu a zásadnému vitálnemu významu srdca jako orgánu.

U sledovaných pacientov v klinickej praxi je dokumentovaný pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (o cca 44 %) s výskytom dýchavice a periférnych edémov. Existuje možnosť skorej detekcie subklinických zmien myokardu pomocou kardiomarkerov, z ktorých práve Troponin T vykazuje stúpajúcu dynamiku po aplikácii kumulativnej dávky 300 mg/m² (3,11). Potvrdením tohto záveru sú výsledky sledovania, ktoré zahrňujú zvyšujúce sa percento pacientok s hodnotami troponínu T nad referenčné hodnoty s pribúdajúcim počtom cyklov chemoterapie. Na základe výsledkov štúdie nie je možné jednoznačne hodnotiť troponin T ako predikčný marker klinickej kardiotoxicity, ale môže upriamiť pozornosť na detekciu možného subklinického poškodenia myokardu, čo môže predstavovať nebezpečenstvo kardiálneho zlyhania u disponovaných pacientok.

Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného, od železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyseliny etyléndiamíntetraoctovej), je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na kruhovo otvorený produkt ICRF-198. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú schopné tvoriť cheláty s ióntmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že zachytávanie a následná hydrolýza dexrazoxánu v myokarde chráni pred kardiotoxicitou indukovanou  antracyklínmi vychytávaním kovových ióntov z ich potenciálne škodlivých komplexov s antracyklínmi a bráni redoxnému cyklu a vzniku reaktívnych radikálov Fe3+ -antracyklínového komplexu.

Pretože kardiotoxicita a protinádorové aktivity antracyklínov sú sprostredkované rôznymi mechanizmami, dexrazoxán neovplyvňuje protinádorovú účinnosť antracyklínov, ani nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov. Pretože dexrazoxán je cytotoxická látka s inhibičným účinkom na topoizomerázu II, kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže zvýšiť riziko sekundárnej malignity. Dexrazoxan – má obmedzenie pri liečbe karcinómu prsníka a kontraindikácie u pacientov mladších ako 18 rokov. Dexrazoxan sa používa u pacientov s karcinómami ako prevencia dlhodobých kardiotoxických účinkov liečby doxorubicínom alebo epirubicínom.

Európska lieková agentúra EMA odporučila obmedzenie používania dexrazoxanu u dospelých pacientov s pokročilým, alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí už boli liečení antracyklínmi doxorubicínom alebo epirubicínom. Výbor pre humánne liečivé prípravky CHMP EMA rovnako odporučil kontraindikáciu pre používanie dexrazoxanu u pacientov mladších ako 18 rokov. (12,13).

Odôvodnenie:

• Výbor CHMP uzatvoril hodnotenie používania dexrazoxanu u dospelých s tým, že prínosy liečby prevyšujú jej riziko iba pri liečbe pokročilého alebo metastastatického karcinómu prsníka, pokiaľ pacient už dostal kumulatívnu dávku 300 mg/m² doxorubicínu alebo 540 mg/m² epirubicínu.
• Dexrazoxan má byť naďalej používaný v kombinácii s doxorubicínom v zníženom dávkovom pomere z pôvodných 20:1 (20 dielov dexrazoxanu a 1 diel doxorubicínu) na pomer 10:1. Pokiaľ je dexrazoxan podávaný s epirubicínom, dávkový pomer zostáva nezmenený 10:1.
• Pri rozhodovaní o použití dexrazoxanu je potrebné zvažovať prínos kardioprotektivity ku krátko i dlhodobým rizikám, najmä riziku myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.
• Rozhodnutie Výboru CHMP bolo poslané na schválení Európskej komisii (12,13).

Liečba poškodenia myokardu po podávaní chemoterapie prebieha na základe odporučených terapeutických postupov. Neexistujú špecifické postupy pre kardiotoxicitu onkologickej liečby. Výskyt kardiálnych komplikácií v priebehu liečby obvykle znamená jej prerušenie a je veľmi komplikované rozhodovanie o jej pokračovaní. Moderná kardiologická liečba je v súčasnej dobe schopna v řadě případů stabilizovat srdeční poškození a umožnit tak další onkologickou terapii. Analýza CREC (Cardiac Review and Evaluation Committee) ukázala, že 79 % nemocných se srdečným zlyhaním po podaní trastuzumabu reaguje priaznivo na štandardnú liečbu kardiálneho zlyhania.

Naše skúsenosti

V mamologickom centre Onkologického ústavu v Bratislave dispenzarizujeme pacientky po ukončenej onkologickej liečbe s určenými kontrolnými vyšetreniami. Majú včas diagnostikovať eventuálnu recidívu, či iné nežiaduce účinky chemoterapie. Zvláštnu pozornosť venujeme príznakom možnej neskorej kardiotoxicity s pevne stanoveným protokolom: vstupného vyšetrenia srdca, vrátane anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, laboratórnych vyšetrení. Okrem rutinních vyšetrení vyšetrujeme aj kardiomarker troponin, EKG, echokardiogramu, ergomerické vyšetrenie alebo vyšetrenia magnetickou rezonanciou. Pri rozhodovaní o liečbe sa má starostlivo zvážiť pomer rizika a prínosu tejto liečby.

Po ukončení onkologickej liečby sú pacientky ďalej sledované, s cieľom čo najskoršieho zachytenia recidívy, progresie ochorenia, sekundárnej malignity a neskorých toxických prejavov. Každá pacientka s diagnózou ca mammae po chemoterapii si vyžaduje individuálny prístup, preto úzko spolupracujeme aj s ústavnou psychologičkou a psychiatrom.

Záver

U pacientok s karcinómom prsníku je nutný multidisciplinárny prístup, s individuálným prístupom ku každej pacientke. U osôb s vysokým rizikom kardiotoxicity, najmä u osôb s preexistujúcim srdcovým ochorením, je nutné pred zahájením chemoterapie zvážiť, či pre konkrétneho pacienta s konkrétnou malignitou neexistuje chemoterapeutický režim s porovnateľným protinádorovým efektom, ale bez antracyklínov.

Literatúra

1. Beck KC, Weisman IM. Methods for cardiopulmonary exercise testing. In: Weisman IM, Zeballos RJ (eds). Clinical exercise testing. Prog Respir Res. Basel, Karge, 2002, 43–59p.
2. Broder H, Gottlieb RA, Lepor NE. Chemotherapy and cardiotoxicity. Rev Cardiovasc Med. 2008 Spring, 9 (2), 75-83p.
3. Cardinale D., Sandri M.T., Colombo A., et al. Prognostic Value of Troponin i in Cardiac Risk Stratification of Cancer Patients Undergoing High-Dose Chemotherapy. Circulation. 2004, 109, 2749-2754p.
4. Delval L. Troponin I, cardiac ventricular dysfunction and causal toxicity of chemotherapy drugs. Ann Oncol (2002) 13 (12), 1952-1953.
5. Dolci A, Dominic R, Cardinale D, et al. Biochemical Markers for Prediction of Chemotherapy-Induced CardiotoxicitySystematic Review of the Literature and Recommendations for Use. Am J Clin Pathol 2008,130, 688-695p.
6. Eibl L., Hrstková H., Tomasková I., et al. Long-term serial echocardiographic examination of late cardiotoxicity and its prevention by dexrazoxane in paediatric patients. Eur J Pediatr 2005, 164, 678–684p.
7. Elbl L., Vášová I., Navrátil M., et al. Pozdní kardiotoxicita u nemocných léčených pro maligní lymfomy chemoterapií s doxorubicinem. Vnitř Lék 2006, 52 (4), 328–338p.
8. Gharib M.I., Burnett A.K.: Chemotherapy-induced cardiotoxicity: current practice and prospects of prophylaxis. Eur J Heart Fail 2002, 4 (3), 235-242p.
9. Kerkelä R., et al.: Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006, 12, 908-916p.
10. Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T., et al.: Epirubicin cardiotoxicity: An analysis of 469 patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998, 16, 3502–3508p.
11. Umlauf J., Pecen L., Nekulová M.: Sledování hladiny troponinov u pacientek léčených adjuvantní chemoterapií pro karcinom mammy, Masarykùv onkologický ústav, Brno, Ústav informatiky AV-ER, Praha, Biofyzikální ústav AVER, Práce č. 00020980501
12. www.sukl.cz
13. www.sukl.sk

Sborník