Diagnosticko-terapeutické rozpaky u adenokarcinomu žaludku, anebo neobyčejná prezentace obyčejné choroby

Označit nádory žaludku za obyčejnou chorobu si dovolujeme proto, že od doby, kdy byly Galénem a následně Avicennou a Morgagnim postupně definovány, uplynulo již několik století. Rovněž jejich léčba má za sebou řadu milníků. Například první úspěšně provedenou gastrektomii publikoval v roce 1881 Billroth a v roce 1968 byla k radioterapii poprvé souběžně přidána chemoterapie s 5-fluorouracilem. Pozdější rozvoj endoskopických metod a sonografie posunul vpřed i diagnostiku tohoto onemocnění a jeho časný záchyt. Můžeme tedy konstatovat, že jak choroba samotná, tak i její diagnostika, léčebné možnosti a bohužel i prognóza pokročilého onemocnění, jsou pro nás všeobecně a dlouhodobě známá fakta natolik, že označení „obyčejná“ je vcelku na místě. I přesto nám toto onemocnění připravuje neustále nová překvapení. Například jeden z posledních objevů, který byl v patogenezi karcinomu žaludku učiněn, publikoval v listopadu 2004 Houghton a kolektiv v časopisu Science. Autoři zjistili, že chronická infekce Helicobacterem způsobovala u myší migraci buněk vycházejících z kostní dřeně do žaludeční sliznice, kde následně procházely procesem metaplázie, dysplázie až ke vzniku intraepiteliálního tumoru. Koncepce poněkud odlišná od těch, které jsme znali dosud, a která může mít významný dopad na prevenci tohoto onemocnění. I v naší klinické praxi jsme se setkali s překvapivým průběhem tohoto onemocnění a uvedené kasuistiky Vám chceme prezentovat.
V letech 2002 až 2004 byli do Masarykova onkologického ústavu přijati mimo jiné i tři níže uvedení pacienti, jejichž pomyslným pojítkem byl na počátku nejasný maligní proces, klinicky manifestovaný těžkou trombocytopenií a anémií, diseminovanou intravaskulární koagulopatií, s nálezy vysoké hladiny LD a ALP v séru. Všichni pacienti si stěžovali na silné bolesti v bederní části zad a v oblasti kyčelních kloubů a na výrazný váhový úbytek. Počátek symptomů nemoci časovali do období ne staršího než tří měsíců. Průběh jejich onemocnění byl velmi rychlý a nezvyklý, ve dvou případech doprovázený diagnostickými nebo i terapeutickými rozpaky, a pokud byla aplikována chemoterapie, tak bez efektu. Všichni pacienti zemřeli do dvou měsíců od přijetí do nemocnice.

Případ první: pacientka J.B., rok narození: 1932, datum příjetí do MOU: 23.11.2004. Pacientka byla v MOU od roku 1987 pravidelně sledována pro benigní změny v obou prsních žlázách, histologicky verifikované. V roce 1993 byla pacientka operována (HYE + AE bilat.) pro karcinom krčku děložního s následnou aplikací zajišťovací radioterapie na danou oblast. Až do kontroly v říjnu 2004 byla pacientka bez potíží, její laboratorní parametry, včetně sledovaných nádorových markerů, byly ve fyziologickém rozmezí. Dne 11.10.2004 byla u pacientky poprvé zaznamenána elevace CEA nad fyziologickou hodnotu (9,4 µg/l, norma do 4,6 µg/l). I přesto, že pacientka neudávala žádné potíže, bylo zahájeno přešetření. V ambulantním režimu bylo provedeno sonografické vyšetření epigastria, scintigrafické vyšetření skeletu a RTG vyšetření plic a srdce. Pacientka se dostavila ke kontrole a zhodnocení výsledků dne 8.11.2004, kdy poprvé udávala „bolesti v bedrech a hubnutí“. Scintigrafické vyšetření skeletu zobrazilo výrazně nehomogenní distribuci radiofarmaka v celém zobrazeném skeletu a nález byl vyhodnocen jako vysoce suspektní ze "superscanu ", a tedy z difúzního rozsevu nádorového procesu do skeletu. Další vyšetření neprokázala patologii, vyjma nově zjištěné elevace ALP (9,29 µkat/l – norma do 2,7; LD byla v normě - 7,57 µkat/l – norma do 9,0) a trombocytopenie G1 (90x10E9/l). U pacientky bylo doplněno RTG vyšetření Th a L páteře, PET vyšetření a další laboratorní vyšetření krve a séra. Při následující kontrole dne 22.11.2004 udávala pacientka výraznou bolest zad, nevolnost, zvracení, slabost a úbytek na hmotnosti 10kg za poslední 2 měsíce. FDG - PET vyšetření detekovalo ložiska hypermetabolismu v kostech osového i periferního skeletu, která odpovídala difúznímu postižení skeletu na osteoscanu. Dále se zobrazila 2 ložiska v oblasti mediastina, odpovídající pravému plícnímu hilu. Pacientka byla objednána k došetření za hospitalizace. Při přijetí, dne 23.11.2004, si stěžovala na silné bolesti zad s propagací do pravého kyčelního kloubu, na nechutenství a zvracení a nově udávala i tvorbu hematomů. V laboratorním obraze byla zjištěna těžká anémie G3 (47 g/l) a trombocytopenie G4 (7x10E9/l), koagulopatie odpovídající DIC s hodnotou D-dimerů 26 µg/ml (norma do 0,5 µg/ml) a výrazně elevované hodnoty ALP (11,36 µkat/l) a LD (25,99 µkat/l). Pacientka byla febrilní, naměřená teplota 38,5 °C. Vzhledem k výše uvedeným nálezům bylo u pacientky v diferenciální diagnóze, po vyloučení hemolýzy a trombocytopenie způsobené autoprotilátkou, prvně pomýšleno na zhoubné onemocnění krve, a proto po nezbytné přípravě byl dne 24.11.2004 proveden odběr vzorku kostní dřeně. Přestože byla u pacientky zavedena intenzivní podpůrná léčba (antibiotická terapie, hydratace, substituce krevními přípravky, hemostatika, analgetika), došlo v odpoledních hodinách téhož dne ke kvalitativní změně vědomí pacientky, kdy nebyla schopna adekvátně reagovat na pokyny a místy byla somnolentní. CT vyšetření mozku zobrazilo oboustranný subdurální hygrom, který ale vzhledem ke koagulopatii a trombocytopenii nebylo možné neurochirurgicky vyřešit. Dne 26.11.2004 byl hlášen výsledek vyšetření myelogramu a koagula ze vzorku kostní dřeně. Obě vyšetření, provedená na dvou odlišných pracovištích (FN Brno a MOU) přinesla nejasný výsledek. V nátěrech dřeně nebyly zachyceny nezralé elementy hematopoesy, ale cca 40 % buněk vyskytujících se jak izolovaně, tak i v trsech, které nešlo morfologicky jednoznačně zařadit. Buňky byly s četnou vakuolizací, nepravidelného tvaru, s několika nukleoly, s basofilní cytoplasmou. V některých případech připomínaly fagocytující makrofágy, a proto bylo vysloveno podezření na hemofagocytární syndrom (HFS). Vzhledem k opětovnému zhoršení stavu pacientky byla při podezření na HFS zvolena imunosupresivní léčba v podobě pulzní terapie dexametazonem v dávce 40mg/den po dobu 4 dnů. Léčba byla zahájena odpoledne dne 26.11.2004 a pokračovala i přesto, že doplněné histochemické vyšetření kyselou fosfatázou bylo negativní, a tedy nepotvrdilo prvotní domněnku HFS. V následujících dvou dnech došlo k přechodnému subjektivnímu zlepšení stavu pacientky. Ustoupily bolesti, pacientka se polohovala na lůžku, přijímala stravu, lucidně komunikovala. Dne 29.11.2004 ale dochází k rozvoji enterorrhagie, dne 30.11.2004 i melény a ve večerních hodinách pacientka v klidu umírá. Provedená pitva prokázala adenokarcinom těla žaludku s metastázami do regionálních lymfatických uzlin, uzlin předního mediastina a paraaortálních, karcinomovou lymfangiopatii obou plícních křídel a masivní infiltraci kostní dřeně především osového skeletu. Na několika místech adenokarcinom tvořily klastry signet-ring buněk (buňky prstencové).

Případ druhý: pacient P.J., rok narození: 1963, datum přijetí do MOU: 2.12.2003. Pacient byl přijat do MOU překladem z nemocnice v Třebíči, kde byl hospitalizován ode dne 25.11.2003.
Při přijetí pacient udával, že přibližně před 1 až 2 měsíci u něj došlo ke vzniku bolestí v bederní části zad , které se postupně zhoršovaly a vystřelovaly do oblastí obou kyčelních kloubů, nejvíce vpravo. K potížím se přidaly pravidelně se vyskytující teploty nepřesahující 38 °C, noční pocení a námahová dušnost. Za toto období ubyl na hmotnosti 10 kg. Při přijetí byla v laboratorním obraze zjištěna těžká anémie G3 (75 g/l) a trombocytopenie G4 (12x10E9/l), koagulopatie odpovídající DIC s hodnotou D-dimerů 40,75 µg/ml a výrazně elevované hodnoty ALP (9,39 µkat/l) a LD (32,5 µkat/l). Z nádorových markerů byly elevovány CYFRA 21-1 (178,5 µg/l, norma do 3.3) a TDK (995 U/l, norma do 9.0). CT vyšetření prokázala ojedinělou lymfadenopatii (uzliny do 14mm) v oblasti paraaortální, paratracheální a bronchopulmonální a hraniční hepatosplenomegalii. V plícním parenchymu byl zachycen počínající intersticiální proces, který však mohl představovat i raritní bronchoalveolární karcinom. Jak na CT skenech, tak i na RTG snímcích byla patrná osteoplastická i osteolytická metastatická ložiska ve skeletu páteře, v pravém kyčelním kloubu, femuru a v pánvi. Scintigrafické vyšetření skeletu nebylo z technických důvodů provedeno. Vzorky kostní dřeně a spongiózy získané z trepanobiopsie byly vyšetřeny na dvou pracovištích (FN Brno a MOU). Oba patologové dospěli k závěru, že se jedná o masivní infiltraci dřeně nádorovými buňkami nevycházející z hematopoézy. Pracoviště, které provádělo i imunohistochemické vyšetření uzavřelo nález jako karcinomatózu kostní dřeně metastatickým nízce diferencovaným adenokarcinomem. Mitoticky aktivní buňky adenokarcinomu byly uspořádány do pruhů, vykazovaly anizokarocytózu, měly měchýřkovitá jádra s prominujícími 1-3 jadérky, byly IHC pancytokeratin pozitivní a s přítomností intracytoplasmatického mucinu (PAS pozitivita). Jako origo tumoru označil patolog nejspíše plíce, ale nemohl vyloučit ani cholangiogenní nebo jiný původ.
Na základě všech výše uvedených informací, s předpokladem karcinomu plícního origa a s ohledem k co nejmenší hematologické toxicitě, byla u pacienta indikována chemoterapie s cisplatinou v monoterapii (100mg/m²). Chemoterapie byla podána dne 5.12.2003. I přes podání chemoterapie a intenzivní podpůrnou léčbu (za 39 dnů hospitalizace bylo pacientovi aplikováno celkem 38 erymas, 47 ČMP a 9 trombokoncentrátů) nedošlo u pacienta ke zlepšení klinického stavu, ani k úpravě laboratorních parametrů. Přechodné subjektivní zlepšení nastává až po zavedení kortikoterapie (dexametazon 8mg 3x denně). Dne 29.12.2003 je pacient s kolikovitými bolestmi břicha přeložen na JIP, jeho stav je dále komplikován rozvojem teplot přesahujících 40 °C a jednou epizodou melény. Kožní krvácivé projevy se vyskytují po celou dobu hospitalizace. Provedené kontrolní CT vyšetření plic zobrazilo progresi nejasné intersticiální infiltrace (vs. atypická pneumónie nebo bronchoalveolární karcinom). U pacienta byla vzhledem ke zhoršení celkového stavu kolektivně indikována symptomatická léčba a pacient dne 9.1.2004 v klidu umírá. Provedená pitva prokázala metastatickou diseminaci nízce diferencovaným adenokarcinomem nejasného origa. Neprokázal se předpokládaný plícní původ karcinomu. Jediným nálezem suspektním z origa tumoru byla slizniční ulcerace v oblasti colon transversum a zánětlivě změněná žaludeční sliznice v prepylorické oblasti. Naši teorii o původu tohoto adenokarcinomu rozvedeme v diskusi.

Případ třetí: pacientka H.A., rok narození: 1957, datum přijetí do MOU: 5.11.2002. Pacientka byla přijata do MOU překladem z nemocnice v Novém Městě na Moravě, kde byla hospitalizována od 17.10.2002. Při přijetí pacientka udávala cca 3 měsíce trvající potíže, které se postupně stupňovaly. Jednalo se zejména o pocit na zvracení a zvracení, bolesti v oblasti břicha, bederní části zad a v obou kyčelních kloubech. Za uvedené období pacientka ubyla na hmotnosti 13 kg. Nepravidelně se u ní vyskytovaly teploty nepřesahující 37,5 °C, noční pocení popírala. Při přijetí byla v laboratorním obraze zjištěna mírná anémie G1 (109 g/l), těžká trombocytopenie G4 (13x10E9/l), koagulopatie odpovídající DIC s hodnotou D-dimerů 32,55 µg/ml a výrazně zvýšené hodnoty ALP (15,58 µkat/l) a LD (84,75 µkat/l). Z nádorových márkerů byly elevovány CEA (98,8 µg/l, norma do 4,6), CA 125 (71 kU/l, norma do 35,0) a CE 19-9 (2207 kU/l, norma do 37,0).
Již provedená stagingová vyšetření u pacientky prokázala lymfadenopatii v etáži paraaortální, coeliakální a perigastrické, difúzní infiltraci stěny žaludku a tumorózní formaci v oblasti lévého (7-8 cm) a pravého (4-3 cm) ovária. Mediastinální uzliny nebyly postiženy. Endosonografické vyšetření zobrazilo infiltraci žaludku v oblasti těla, antra a pyloru difúzním karcinomem, zasahujícím až na serózu. Biopsie z dané lokality nebyly výtěžné. Scintigrafické vyšetření skeletu zobrazilo mnohočetná ložiska osteoblastické aktivity v žebrech, v obratlech Th a L/S páteře, v pánvi. V MOU byla provedena cílená biopsie z masy tumoru v oblasti ovária, která byla patologem zhodnocena jako infiltrace ovária středně diferencovaným adenokarcinomem žaludku glandulárně-intestinálního typu, s ložiskovou tubulární diferenciací a exocytoplasmatickou mukosekrecí. Vzhledem k výše uvedenému zjištění byla u pacientky kolektivně indikována chemoterapie v režimu FU/FA Mayo (podáno: FU 425mg/m² a FA 20mg/m²), která byla zahájena dne 7.11.2002. Po první sérii chemoterapie došlo k regresi onemocnění. Hodnoty krevních destiček dosáhly vzestupu z 13 na 69 a hodnoty LD a ALP poklesly z 84,75 na 17,5 a z 15,58 na 7,43. Rovněž došlo ke zmenšení infiltrátů hmatných v dutině břišní. Následující období hospitalizace bylo ale komplikováno rozvojem febrilií přesahujících 39°C, které ustoupily po zavedení specifické antibiotické terapie. Efekt dosažený po první sérii chemoterapie však nepřetrval dlouho a dne 25.11.2002 (18. den od aplikace chemoterapie) byla konstatována progrese choroby ve všech sledovaných parametrech. U pacientky byla indikována II. série chemoterapie v režimu FU/FA Mayo + DDP (podáno: FU 500mg/m², FA 20mg/m² a DDP 25mg/m²), která byla zahájena dne 27.11.2002. Třetí den od zahájení II. série léčby dochází opět k rozvoji teplot přesahujících 39 °C a stav pacientky se zhoršil. Protinádorová léčba byla ukončena a po úpravě symptomatické terapie byla pacientka dne 5.12.2002 přeložena do nemocnice v Novém Městě na Moravě, kde dne 29.12.2002 umírá na progresi základní choroby.

V naší přednášce bychom chtěli stručně prezentovat výše uvedené kasuistiky a rovněž podáme ucelený přehled prací publikovaných na toto téma v zahraničním odborném tisku. V některých z nich jsou popisovány i ojedinělé úspěchy chemoterapie u jinak prognosticky velmi nepříznivého vývoje tohoto onemocnění.