Cytoredukce kapecitabinem a radioterapií zvyšuje procento sfinkter

Moderní léčba lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta (stadium T₃, T₄, nebo N+) spočívá v multidisciplinárním přístupu. V případě absence vzdálených metastáz je dokonalé odstranění makroskopicky patrného nádoru (dosažení R0 resekce) stále nejdůležitějším způsobem léčby. Principiálně připadá v úvahu tzv. přední resekce rekta (LAR), kdy je zachován anální svěrač, anebo abdomino-perineální amputace rekta (APR) s nutností konstrukce trvalé terminální kolostomie.
Přínos pooperační (adjuvantní) chemoterapie (CHT) a radioterapie (RT) u karcinomu rekta klinického stadia II a III (≥T3), ve smyslu snížení rizika lokálních recidiv, vzdálené diseminace a prodloužení pětiletého přežití je podložen randomizovanými klinickými studiemi. Jako radiosenzitizér je používán 5-fluorouracil (5-FU) v kontinuálním nebo bolusovém podání. Tato léčba je však provázena poměrně vysokou incidencí hematologické a kožní toxicity v porovnání s léčbou předoperační (neoadjuvantní). Výhodou této kombinované léčebné modality je i interakce chemo a radioterapie na různých úrovních heterogenní nádorové populace, čímž se vytváří i předpoklady prevence vzniku rezistentních nádorových buněčných klonů, eliminace případných vzdálených mikrometastáz. Hlavní přínos této modality lze spatřovat ve zvýšení počtu sfinkter šetřících operací regresí nádoru. Z cytotoxických látek zůstává v této indikaci zlatým standardem 5-FU.

Metodika zpracování
Na Klinice komplexní onkologické péče MOÚ byl v roce 2001 vypracován protokol pilotní studie vyhodnocující předoperační RT s radiosenzitizérem kapecitabinem (XELODA®) u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta klinického stadia II a III. Cílem studie bylo zjistit frekvenci kompletních histopatologických remisí a podíl sfinkter zachovávajících chirurgických výkonů. Vlastní výsledky byly porovnávány s literárními údaji, kde byl v rámci neoadjuvantní léčby podáván kontinuální 5-FU. Předpokládalo se, že tímto přístupem se nezvýší frekvence lokálních recidiv a nezhorší se celkové přežití nemocných. U léčených pacientů byly hodnoceny vedlejší účinky a toxicita léčby. V průběhu neoadjuvantní léčby byly sledovány změny exprese enzymů TP, DPD, TS ve tkáni primárního nádoru a v makroskopicky nepostižené sliznici rekta. Byla analyzována možná souvislost exprese těchto parametrů s léčebnou odpovědí a prognózou. Podmínkou zařazení do neoadjuvantní léčby byla tato vstupní kritéria: histologicky verifikovaný adenokarcinom rekta, lokálně pokročilé onemocnění – klinické stadium cT₃, cT₄, event. N+ stanoveno pomocí transrektální sonografie rotační sondou (TRUS), pacienti bez předchozí radioterapie nebo chemoterapie pro karcinom rekta, věk 18-75 let, performance status: 0-2, hematologické a biochemické parametry: neutrofily > 2x109/L, trombocyty > 100x109/L, bilirubin < 1,5 násobek horní hranice normy, transaminasy (AST, ALT) < 2,5 násobek horní hranice normy, kreatinin v séru < 140 umol/L nebo clearence kreatininu > 60 ml/min, předpoklad přežití minimálně 3 měsíce, předpoklad spolupráce pacienta, podpis informovaného souhlasu, nepřítomnost aktivní infekce, nepřítomnost nádorové duplicity v posledních pěti letech, vyloučení těhotenství a kojení, vyloučení městnavé srdeční slabosti, anginy pectoris, infarktu myokardu v posledním roce před zařazením do studie, klinicky závažné arytmie, nekontrolovatelná hypertenze.

• Léčebné schéma chemoradioterapie:
Kapecitabin byl podáván v dávce 825 mg/m² dvakrát denně, přičemž první dávka 2 hodiny před radioterapií, druhá dávka za 12 hodin po dávce první, kontinuálně po celou dobu radioterapie, 38 dnů. Standardní dávka radioterapie na oblast nádoru a svodných lymfatických uzlin byla 180 cGy denně. V 25 frakcích tak bylo dosaženo celkové dávky na oblast pánve 45,0 Gy, s následujícím boostem ve třech frakcích do celkové dávky 50,4 Gy. Přibližná doba celkové radioterapie byla 5,5 týdne.

• Chirurgická léčba:
Operace s definitivním histopatologickým zpracováním resekátu následovala za 6 týdnů od skončené předoperační léčby. Cílem operace byl kurativní chirurgický výkon s odstraněním veškerého makroskopicky patrného nádoru dostatečně daleko do zdravé tkáně, tedy dosažení R0 podle TNM. Operace se zachováním svěrače – přední resekce rekta (LAR) byla prováděna za předpokladu, že bylo možné dodržet bezpečný resekční okraj kdy minimální vzdálenost resekční linie činila 1 – 2 cm od aborálního makroskopického okraje nádoru. V případě nemožnosti dodržení bezpečného resekčního okraje se prováděla operace bez zachování sfinkteru, abdomino-perienální amputace rekta (operace dle Milese) včetně totální mezorektální excize. Volba mezi přední resekcí rekta a abdominoperineální amputací probíhala individuálně na základě výsledků předoperačních vyšetření, pohovoru s pacientem a peroperačního nálezu. K ověření dostatečného makroskopického resekčního okraje byl resekát ihned po resekci na operačním sále rozstřižen a při makroskopickém postižení byla distální část rekta doresekována. V případě, že byl při histopatologickém vyšetření konstatován postižený resekční okraj, byl postup volen individuálně, s preferencí re-resekce (Milesovy operace).

• Hodnocení toxicity:
K posouzení toxicity uvedené konkomitantní léčby byly u všech nemocných monitorovány týdně vitální funkce, hematologické a biochemické parametry a sledována reakce kůže v ozařovaném poli, dle závažnosti zaznamenané toxicity byla CHT, případně RT přechodně přerušena do úpravy stavu nebo byla redukována dávka kapecitabinu.

Léčebné výsledky
Předmětem analýzy je 76 pacientů léčených na Klinice komplexní onkologické péče MOÚ od října 2001 do prosince 2004. V souboru převažovali muži, kterých bylo 55, medián věku byl 59 let (rozmezí 33-76 let).

• U 74 (97%) nemocných byla po ukončení konkomitantní předoperační léčby indikována resekce reziduálního nádoru.
• 
  
• U 2 pacientů nebyla operace indikována vzhledem k dosažení kompletní remise onemocnění na základě CT, TRUS a PET vyšetření. Opakované histologické vyšetření mikroexcize z místa původního nádoru neprokázalo neoplazii. U neresekovaných pacientů trvá kompletní remise 41 a 17 měsíců.
• 
  
• Radikální (R0) resekce byla provedena u 71 (96%) nemocných, u 3 (4%) nemocných byla operace hodnocena jako neradikální (1x lokální excize, ve dvou případech provedené nízké přední resekce rekta byl patologem popsán pozitivní distální resekční okraj (R1), následná amputace rekta byla ze strany pacientů odmítnuta).
• 
  
• Sfinkter šetřící operace byla provedena u 43 (60%) nemocných, kolostomie u 29 (40%) pacientů. Zastoupení jednotlivých chirurgických zákroků vzhledem k lokalizaci karcinomu rekta je uvedeno podrobněji v tabulce.
• 
  
• Patologická kompletní remise (ypCR) byla zaznamenána u 13 (18%) pacientů, mikroskopické reziduum nádoru (ypR1) s průkazem ojedinělé viabilní buňky bylo nalezeno u 10 (14%) pacientů. Celkově bylo neoadjuvantní chemoradioterapií dosaženo kompletní nebo téměř kompletní remise onemocnění u 32% nemocných.
• 
  
• U 27 (36%) nemocných s patologickým stadiem pT₃, pT₄, event. pN+ byly podány 4 cykly adjuvantní chemoterapie s kapecitabinem v dávce 2500 mg/m² denně, po dobu dvou týdnů, interval mezi cykly byl 3 týdny.
• 
  
• Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby byla hematologická a slizniční toxicita 1. a 2. stupně a kožní reakce v ozařovaném poli. Neutropenie 3. stupně se vyskytla jen u 3 (4%) pacientů, trombocytopenie 4. stupně u 1 (1%) pac., anemie 4. stupně u 1 (1%) pacienta, lokální dermatitida 3. stupně u 2 (3%) pacientů, průjem 3. stupně rovněž u 3 (4%) pacientů, radiační dermatitida 3. stupně u 9 (12%) pacientů.

Tab. č 1.
Zastoupení jednotlivých chirurgických zákroků vzhledem k lokalizaci karcinomu rekta



Závěr
Analýza souboru 76 nemocných léčených předoperační RT s kapecitabinem v MOÚ od 10/2001 do 12/2004 nám umožňuje alespoň částečně odpovědět na základní otázky:

1. Neoadjuvantní podání kapecitabinu s předoperační RT má přinejmenším srovnatelnou účinnost jako dosud standardně užívaný radiosenzitizér 5-FU, při kterém je popisováno 10-30% ypCR. V našem souboru bylo dosaženo kompletní nebo téměř kompletní patologické remise onemocnění (ypCR a ypR1) u 32% pacientů a sfinkter šetřící operace byla možná u 60% nemocných.
   
2. Odpovědět na otázku, zda prognóza nemocných léčených kapecitabinem nebude horší než při standardním užití 5-FU, tzn. nezvýší se incidence lokálních recidiv či vzdálených metastáz, vyžaduje delší čas sledování. V současnosti lze jen konstatovat, že prognózu nemocných vedle použitého cytostatika ovlivňuje i celá řada tzv. negativních prognostických znaků. Mezi nejdůležitější z nich ověřené ve velkých studiích patří vedle pT, pN, gradingu, invaze do krevních cév také předoperační elevace CEA a zejména nedostatečná radikalita chirurgického výkonu (pozitivita resekčních okrajů a reziduum po resekci). Proto i přes výrazný downstaging nádorů po předoperační chemoradioterapii by měl být stále platným standardním doporučením radikální chirurgický zákrok s dosažením R0 resekce.
   
3. Vzhledem k selektivní aktivaci zkoušeného přípravku přímo v nádorové tkáni a nižší koncentraci cytostatické látky v systémovém řečišti se předpokládal prokazatelně lepší bezpečnostní profil léčby než při předoperační aplikaci 5-FU, kdy je incidence toxicity stupně 3 uváděna od 15 % do 25 %. V našem souboru byla kumulativní hematologická toxicita třetího a čtvrtého stupně stupně přítomná u 6% léčených a nehematologická toxicita G3/4 u 21% léčených pacientů..
   
4. Tento režim představoval jednoznačně zlepšení kvality života léčených tím, že umožňoval ambulantní léčbu bez nutnosti zavádění centrálního žilního katetru se všemi potenciálními komplikacemi, které se vyskytují až u 40% pacientů léčených kontinuálním 5-FU (infekce, krvácení, trombóza, pneumothorax).

Literatura

1. Gastrointestinal Tumor Study Group. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 315:1294-1295, 1986.
   
2. Tepper JE, O’Connell MJ, Petroni GR, et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of Intergroup 0114. J Clin Oncol 997;15:2030.
   
3. O’Connell MJ, Martenson JA, Weiand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502.
   
4. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al.: Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: NSABP protocol R-02. Journal of the National Cancer Institute 92(5): 388-396, 2000.
   
5. Minsky BD, Cohen AM, Enker WE, et al. Combined modality therapy of rectal cancer: Decreased acute toxicity with the preoperative approach. J Clin Oncol 1992;10:1218-1224.
   
6. Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N, et al. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum. A progress report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol R0-3. Dis Colon Rectum 1997;40:131-139
   
7. Chen ET, Mohiuddin M, Brodovsky H. Ishikawa T, Sawada N, Sekiguchi F, et al. Xeloda (capecitabine), a new oral fluoropyrimidine carbamate with an improved efficacy profile ;over other fluoropyrimidines. Proc Am Soc Clin Oncol 1997A79:6(abst).
   
8. Ishikawa T, Utoh M, Sawada N et al. Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate, in human cancer xenografts. Biochem Pharmacol 1998;55:1091.
   
9. Schüller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients. Cancer Chemother
   
10. Chen T et al., Downstaging of advanced rectal cancer following combined preoperative chemotherapy and high dose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:169-175, 1994.
    
11. Sawada N et al. (1999) X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clinical Cancer Research Vol 5, 2948-2953