Konference: 2009 XXXIII. Brněnské onkologické dny a XXIII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Zhoubné nádory prsu
Téma: I. Experimentální onkologie
Číslo abstraktu: 024p
Autoři: MUDr. Vladimíra Koudeláková (Palková); MUDr. Magdalena Čížková; RNDr. Radek Trojanec, Ph.D.; Mgr. Lenka Radová, Ph.D.; Soňa Mlčochová; prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.; prof. MUDr. Zdeněk Kolář, CSc.; doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.
Amplifikace a/nebo nadměrná exprese genu
Her-2/neu bývá nalézána přibližně u 20% pacientek s karcinomem prsu
a je spojena s vyšší agresivitou nádoru a špatnou prognózou. Pro
léčbu Her-2/neu pozitivních karcinomů prsu byla vyvinuta
humanizovaná monoklonální protilátka trastuzumab (Herceptin,
Genentech; anti-p185Her2) specifická na Her-2/neu extracelulární
doménu. Podávání trastuzumabu s sebou přináší zvýšení rizika
kardiotoxicity a při adjuvantní léčbě s očekáváním dlouhodobého
léčebného výsledku nelze toto riziko podcenit. Identifikace
pacientů, kteří mohou z terapie zahrnující trastuzumab významně
profitovat, je proto nezbytná. Status genu Her-2/neu je standardně
vyšetřován metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH)
a imunohistochemicky. K léčbě trastuzumabem lze pacientky indikovat
v případě, že je poměr počtu kopií genu Her-2/neu a počtu kopií
chromozómu 17 (CH17) vyšší nebo roven 2,2 a/nebo na základě vysoce
pozitivních výsledků imunohistochemie 3+.
Do zvláštní skupiny karcinomů prsu lze řadit ty případy, u kterých je vyšší počet kopií genu Her-2/neu důsledkem zvýšeného počtu kopií chromozómu 17 (polyzomie CH17), jedná se o takzvanou nepravou amplifikaci. Polyzomie chromozómu 17 bývá nalezena u 10-20% případů karcinomu prsu a je spojena s horší prognózou. Díky polyzomii chromozómu 17 není na základě FISH vyšetření k léčbě trastuzumabem indikováno asi 5-7% pacientek, jelikož nesplní kritérium poměru počtu signálů Her-2/neu: CH17 ≥ 2,2. Účinnost trastuzumabové terapie nebyla dosud u pacientek s polyzomií CH17 dostatečně ověřena, avšak v České republice je na základě konsensu tato terapie indikovaná i u pacientek s polyzomickými nádory, pokud jsou imunohistochemicky vysoce pozitivní (3+).
Kromě amplifikace genu Her-2/neu jsou u pacientek s karcinomem prsu často nalézány mutace dalších protoonkogenů a chromozómů. K nejčastěji alterovaným patří protoonkogeny TOP2A (topoizomeráza 2α), C-MYC, CCND1 (cyklin D1). V naší práci jsme se zabývali stanovením počtu kopií genů C-MYC a CCND1 a chromozómů 8 a 11 metodou FISH. Početní alterace těchto genů se jeví jako velmi zajímavé a to jak z hlediska prognostického, tak i prediktivního. Amplifikace C-MYC genu byla u karcinomu tračníku popsána jako příznivý prediktor pro léčbu 5-fluorouracilem. Pro karcinom prsu dosud nebyla podobná studie provedena. Amplifikace genu CCND1 je u pacientů s ranými stádii karcinomu prsu a pozitivními hormonálními receptory považována za negativní prediktivní faktor pro léčbu tamoxifenem. Je tedy zřejmé, že tyto prediktivní markery mohou mít velký význam při rozhodování o indikaci léčebného režimu.
Pro pilotní analýzu bylo vybráno celkem 280 pacientek, u 112 (40%) z nich byla již dříve metodou FISH stanovena polyzomie chromozómu 17 (počet kopií CH17 ≥ 2,5). Amplifikace C-MYC byla nalezena u 48,2% (54/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 10,7% (18/168) pacientek bez polyzomie. Amplifikace genu CCND1 byla nalezena u 47,3% (53/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 23,2% (39/168) pacientek bez polyzomie. Zvýšený počet kopií chromozómu 8 (≥ 2,5) byl nalezen u 34,8% (39/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 2,4% (4/168) pacientek bez polyzomie. Zvýšený počet kopií chromozómu 11 (≥ 2,5) byl nalezen u 23,2% (26/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 4,2% (7/168) pacientek bez polyzomie.
U pacientek s polyzomií chromozómu 17 byly nalezeny četnější alterace genů C-MYC, CCND1 a chromozómů 8 a 11, na nichž jsou tyto geny lokalizovány. V současné době je analyzován soubor přibližně 33 pacientek, u nichž získáváme klinickopatologická data, která budou korelována s výsledky cytogenetických vyšetření. Nalezené korelace by mohly potvrdit prediktivní význam amplifikace C-MYC, TOP2A a/nebo CCND1 genu a přispět tak k výběru optimální léčby pro pacienty s invazivním karcinomem prsu.
Do zvláštní skupiny karcinomů prsu lze řadit ty případy, u kterých je vyšší počet kopií genu Her-2/neu důsledkem zvýšeného počtu kopií chromozómu 17 (polyzomie CH17), jedná se o takzvanou nepravou amplifikaci. Polyzomie chromozómu 17 bývá nalezena u 10-20% případů karcinomu prsu a je spojena s horší prognózou. Díky polyzomii chromozómu 17 není na základě FISH vyšetření k léčbě trastuzumabem indikováno asi 5-7% pacientek, jelikož nesplní kritérium poměru počtu signálů Her-2/neu: CH17 ≥ 2,2. Účinnost trastuzumabové terapie nebyla dosud u pacientek s polyzomií CH17 dostatečně ověřena, avšak v České republice je na základě konsensu tato terapie indikovaná i u pacientek s polyzomickými nádory, pokud jsou imunohistochemicky vysoce pozitivní (3+).
Kromě amplifikace genu Her-2/neu jsou u pacientek s karcinomem prsu často nalézány mutace dalších protoonkogenů a chromozómů. K nejčastěji alterovaným patří protoonkogeny TOP2A (topoizomeráza 2α), C-MYC, CCND1 (cyklin D1). V naší práci jsme se zabývali stanovením počtu kopií genů C-MYC a CCND1 a chromozómů 8 a 11 metodou FISH. Početní alterace těchto genů se jeví jako velmi zajímavé a to jak z hlediska prognostického, tak i prediktivního. Amplifikace C-MYC genu byla u karcinomu tračníku popsána jako příznivý prediktor pro léčbu 5-fluorouracilem. Pro karcinom prsu dosud nebyla podobná studie provedena. Amplifikace genu CCND1 je u pacientů s ranými stádii karcinomu prsu a pozitivními hormonálními receptory považována za negativní prediktivní faktor pro léčbu tamoxifenem. Je tedy zřejmé, že tyto prediktivní markery mohou mít velký význam při rozhodování o indikaci léčebného režimu.
Pro pilotní analýzu bylo vybráno celkem 280 pacientek, u 112 (40%) z nich byla již dříve metodou FISH stanovena polyzomie chromozómu 17 (počet kopií CH17 ≥ 2,5). Amplifikace C-MYC byla nalezena u 48,2% (54/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 10,7% (18/168) pacientek bez polyzomie. Amplifikace genu CCND1 byla nalezena u 47,3% (53/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 23,2% (39/168) pacientek bez polyzomie. Zvýšený počet kopií chromozómu 8 (≥ 2,5) byl nalezen u 34,8% (39/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 2,4% (4/168) pacientek bez polyzomie. Zvýšený počet kopií chromozómu 11 (≥ 2,5) byl nalezen u 23,2% (26/112) pacientek s polyzomií chromozómu 17 vs. 4,2% (7/168) pacientek bez polyzomie.
U pacientek s polyzomií chromozómu 17 byly nalezeny četnější alterace genů C-MYC, CCND1 a chromozómů 8 a 11, na nichž jsou tyto geny lokalizovány. V současné době je analyzován soubor přibližně 33 pacientek, u nichž získáváme klinickopatologická data, která budou korelována s výsledky cytogenetických vyšetření. Nalezené korelace by mohly potvrdit prediktivní význam amplifikace C-MYC, TOP2A a/nebo CCND1 genu a přispět tak k výběru optimální léčby pro pacienty s invazivním karcinomem prsu.
Tato práce je podporována granty MSM6198959216 a LC07017.
Zvláštní poděkování patří všem spolupracujícím klinickým i
laboratorním pracovištím a našim pacientům.
Datum přednesení příspěvku: 16. 4. 2009
