Cirkulující markery angiogeneze v kontextu anti-angiogenní terapie kolorektálního karcinomu.

Angiogeneze je zásadním krokem pro růst nádorů [1]. Na lokální úrovni proces neovaskularizace probíhá prorůstáním cév z okolí nádoru, přičemž se uplatňuje VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) či angiopoetiny [2]. Angiogeneze nádoru má ovšem i systémovou složku, kdy pro-angiogenní faktory uvolněné z hypoxického nádoru spouští uvolňování tzv. endoteliálních progenitorových buněk (EPC) z kostní dřeně. Tyto EPC pak migrují do místa tumoru, kde se začleňují do nově vznikajících cév buněk [3].

Anti-angiogenní terapie v posledních letech přinesla významný benefit pro pacienty s maligními nádory, v první řadě pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem [4], přičemž účinek inhibitorů angiogeneze zůstává do značné míry nejasný. V případě bevacizumabu se původně předpokládalo, že jeho účinek je přímá inhibice vzniku nové vaskulatury tumoru zabraňující přísun kyslíku, živin a růstových faktorů do nádorové masy její odumření nekrózou či apoptózou. Nicméně bez kombinace s chemoterapií neměl bevacizumab žádný léčebný efekt [5], takže nyní více přijímaný koncept efektu bevacizumabu je normalizace patologické vaskulatury nádoru, která vede k lepšímu průniku cytotoxických látek do nádoru, jeho eliminaci, a působením chemoterapie i odumření nádorových cév [6].

Mezi minimálně invazivní metody, jak monitorovat tyto procesy v klinických podmínkách, patří stanovení hladin solubilních inhibitorů a aktivátorů angiogeneze a cirkulujících buněk v periferní krvi a také cirkulujících endoteliálních buněk respektive jejich subsetů detekovaných pomocí průtokové cytometrie. Pilotní data ukazují pouze minimální rozdíly v celkovém počtu cirkulujících endioteliích ve zdravé populaci, oproti pacientům s kolorektálním karcinomem léčených chemoterapií, a léčených chemo/anti-angiogenní terapií. Při zaměření na subpopulaci tzv. zralých endoteliálních buněk jsme našli nejvyšší hodnoty u pacientů s chemo/anti-angiogenní, což nejspíše odpovídá faktu, že při regresi nádoru/nádorové vaskulatury dochází k uvolňování buněk se zralým fenotypem do cirkulace a právě jejich přítomnost v periferní krvi může být prediktorem úspěšnosti anti-angiogenní léč-by [7]. Oproti tomu cirkulující endoteliální progenitory jako ukazatel aktivního procesu neovaskularizece byly zachyceny ve větším počtu u pacietů léčených chemototerapií samotnou a jejich počet vykazoval stejný trend nárůstu jako CA19-9.

Z vyšetřených solubilních faktorů spojených s angiogenezí, odebraných za podmínek inhibice aktivace destiček, jsme zachytili vyšší hodnoty u onkologických pacientů oproti zdravé populaci. Dále stanovované hladiny angiopoetinů, Ang-1 a Ang-2, se významně nelišily mezi jednotlivými skupinami. Nicméně poměr Ang-2/Ang-1 pozitivně koreloval jak s CEA tak s CA19-9. Angiopotin-2 má efekt spíše destabilizující, spolu s VEGF působí jako růstový faktor endotelia. Na druhé straně Ang-1 zodpovídá spíše za dozrávání tvořených cév. Vyšší poměr těchto dvou faktorů může být tedy markerem destabilizované nádorové vaskulatury.

Toto jsou výsledky pilotní studie týkající se angiogeneze u kolorektálního karcinomu ve vztahu k anti-angiogenní léčbě. Více dat přinese plakátové sdělení.

Literatura

1. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000; 407:249-57.
2. Hillen F, Grifřoen AW. Tumour vascularization: sprouting angiogenesis and beyond. Cancer Metastasis Rev 2007; 26:489-502.
3. Ribatti D, Nico B, Crivellato E, Vacca A. Endothelial progenitor cells in health and disease. Histol Histopathol 2005; 20:1351-8.
4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.
5. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25:1539-44.
6. Jain RK. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol 2002; 29:3-9.
7. Norden-Zfoni A, Desai J, Manola J, Beaudry P, Force J, Maki R, et al. Blood-based biomarkers of SU11248 activity and clinical outcome in patients with metastatic imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Clin Cancer Res 2007; 13:2643-50.

Tato práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví číslo MZ0MOU2005.