Cílové objemy, frakcionace a technika ozáření u nádorů plic

Radioterapie aplikovaná spolu s chemoterapií je považována za potenciálně kurativní léčbu u stádií I a II inoperabilního nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Za standardní přístup je považována technika 3D konformní radioterapie, která minimalizuje toxicitu zdravých tkání, a která maximálně šetří zdravou plicní tkáň, jícen a srdce. V indikovaných případech je doporučeno použít techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku), především u nádorů v blízkosti obratlového těla, u Pancoastova tumoru nebo při oboustranné infiltraci mediastinálních uzlin. V klinických studiích se zkouší metoda stereotektické radioterapie.

Radioterapie s kurativním záměrem je základní léčebnou metodou inoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic. V kombinaci s chemoterapií je radioterapie účinnější než jako samostatná léčba(5). Bývá aplikována po indukční chemoterapii nebo současně s podáním chemoterapie jako konkomitatní chemoradioterapie. Podání konkomitantní chemoradioterapie je výhodné především u stádia III, kde dosahuje redukce rizika úmrtí o 7% ve srovnání se sekvenční léčbou. Výhodou konkomitantní chemoradioterapie je včasné zařazení radioterapie do léčebného procesu, nízká repopulace nádorových buněk, nevýhodou naopak vyšší toxicita (esofagitida 3. a 4. stupně, hematologická toxicita, pneumonitida)(6).

Cílové objemy v radioterapii NSCLC: Správné stanovení cílových objemů v léčbě nemalobuněčného bronchogenního karcinomu je jedna z nejdůležitějších podmínek úspěšné radioterapie. Pro dosažení maximálního efektu radioterapie při minimálním poškození zdravých tkání je nutné přesné zacílení léčby zářením, tj. přesné určení jednotlivých cílových objemů. Dle doporučení ICRU 50 a 62 (International Commission on Radiation Units and Measurements) jsou cílové objemy definovány:

1. GTV (Gross Tumor Volume-nádorový objem) zahrnuje veškerou makroskopicky viditelnou nádorovou infiltraci zobrazitelnou všemi dostupnými zobrazovacími metodami.
   
2. CTV (Clinical Target Volume-klinický cílový objem) zahrnuje subklinické mikroskopické šíření nádoru.
   
3. PTV (Planning Target Volume-plánovací cílový objem) zahrnuje pohyblivost tumoru (IM, Internal Margin) a nepřesnosti při nastavení a ozáření pacienta (SM, Set-up Margin).

Dle nových doporučení by měl být lem na PTV stanoven dle vyhodnocení systematické a náhodné chyby při plánování a provádění radioterapie na každém pracovišti individuálně. Za systematické chyby jsou považovány chyby při plánovacím CT vyšetření, při zakreslení značek na kůži pacienta, rozdíly v zakreslení objemů jednotlivými lékaři, chyby nastavení apod. Náhodné chyby mohou vzniknout při vlastním ozáření a bývají většinou méně významné.

Současně jsou definovány i objemy pro kritické orgány (např. mícha, zdravá plicní tkáň, jícen, srdce).

Největší chyby, nepřesnosti a nejistoty při léčbě bronchogenního karcinomu vznikají při stanovení GTV a CTV. Pro zakreslení cílových objemů je vhodné využít všech dostupných zobrazovacích metod (CT, PET, CT-PET, MR) a konzultovat rozsah choroby s radiodiagnostikem a event. s lékařem nukleární medicíny. Přesto zůstávají významné rozdíly v zakreslení objemů mezi jednotlivými radiačními onkology, které lze zmenšit vytvořením a dodržováním léčebných radioterapeutických protokolů na jednotlivých pracovištích. Tyto protokoly omezují variabilitu zakreslení cílových objemů a zmenšují nejistotu plánování radioterapie.

Pro stanovení GTV T (tumor) dle plánovacího CT vyšetření je nutné pro zobrazení užívat plicní okno. Přesto CT obraz není schopen zachytit mikroskopické šíření choroby. Shennib J. a spol. uvádí na studii 47 pacientů s předléčebnou klasifikací T1 N0 M0 13 pacientů, u kterých byla histopatologická (pooperační) klasifikace pT2 (tedy až u 27% nemocných)(8). Rozšíření GTV na CTV závisí dle mnohých autorů na histologickém typu a objemu nádoru. Mikroskopické šíření bývá v průměru 2,69 mm u adenokarcinomů a 1,48 mm pro spinocelulární karcinom. Lemy 8 mm pro adenokarcinom a 6 mm pro spinocelulární karcinom potom zahrnují až 95% veškerého mikroskopického šíření(9). Autoři doporučují zvolit okraje pro mikroskopické šíření nemalobuněčného karcinomu v rozmezí 6-8 mm v parenchymu plic.

Grills I.S. a kol. měřili mikroskopické šíření u operovaných adenokarcinomů plic klasifikace T1 N0 M0 v porovnání s velikostí tumoru změřeného na předoperačním CT vyšetření. Průměrné mikroskopické šíření od tumoru bylo 7,2 mm a měnilo se v závislosti na stupni diferenciace G: G1 10,1 mm, G2 7,0 mm, G3 3,5 mm. Nejlépe korelovala s velikostí tumoru dle histologického vyšetření velikost tumoru měřená dle CT vyšetření při zakreslení GTV v plicním okně. Pro GTV adenokarcinomů zakreslené v plicním okně bylo potřeba 9 mm lemu na CTV, aby bylo pokryto v 90% případů mikroskopické šíření. Menší lem je možné zvážit u high-grade tumorů (10).

PET vyšetření upřesní velikost tumoru především tam, kde je přítomna atelektáza nebo výpotek plicní, a tím může přispět ke zmenšení ozařovaného pole (11). PET vyšetření je přesnější než CT pro detekci uzlinových metastáz. Prediktivní hodnocení je 95% pro PET a 75% pro CT(12). Ovšem více než 24% PET vyšetření může být falešně pozitivních v detekci metastáz v uzlinách mediastina a proto je ve studiích obecně požadavek na histologickou verifikaci uzlin. Falešně negativní uzliny jsou v blízkosti primárního tumoru a obecně vykazují minimální invazi- tj. je postižena pouze jedna úroveň uzlin, intrakapsulárně a makroskopicky nesuspektní. Je pravděpodobné, že takové falešně negativní uzliny jsou při radioterapii obklopeny 95% izodozou. Moderní PET přístroje detekují tumor v uzlině menší než 1 cm. Do jaké míry je PET vyšetření ovlivněno inflamací nebo infekcí je třeba ověřit dalšími studiemi, které by srovnávaly předoperační PET vyšetření s pooperačním histopatologickým obrazem nádorové infiltrace.

Při plánování radioterapie by mělo být preferováno PET-CT vyšetření, které je provedeno v jednom sezení a v jedné ozařovací poloze pacienta. Není tedy zatíženo změnou polohy a chybou fůze.

Vzhledem k pohyblivosti cílových objemů u plicních nádorů je dle některých autorů vhodnější stanovit individuální lemy u jednotlivých pacientů. Pro adekvátní zakreslení cílových objemů je třeba zohlednit některé faktory:

1. pohyby vlivem dýchání během předléčebného zobrazení
   
2. dýchací pohyby při plánovacím CT
   
3. pohyby tumoru ve skutečném čase při vlastní radioterapii(4D)

Významným přínosem a zpřesněním pro radioterapii plicních nádorů je obrazem řízená radioterapie IGRT, která umožňuje přesnou kontrolu polohy pacienta před každou frakcí záření. Dalšího zpřesnění ozáření bylo dosaženo zavedením techniky breath-gating radioterapie, při které je pacient ozařován jen v určité fázi dechového cyklu. Tím jsou eliminovány dýchací pohyby při ozáření, dochází ke zpřesnění ozáření a lze aplikovat podstatně vyšší dávky.

U pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem léčených radioterapií není nutné elektivní ozáření uzlin mediastina, a to jak z hlediska lokální kontroly choroby, tak i z hlediska dvouletého přežití. Prioritní je aplikace vysoké dávky záření do GTV a intenzifikace léčby. U II. klinického stadia NSCLC bez elektivního ozáření uzlin se izolované postižení uzlin mimo PTV objevuje u méně než 6% pacientů. Vynechání profylaktického záření uzlin vede současně k redukci dávky na jícen a na plicní tkáň.

Kritické orgány: Podobně jako při určování cílových objemů GTV, CTV, PTV je nutné sledovat i ozáření zdravých orgánů, zvláště zdravé plicní tkáně, srdce a jícnu. Ke vzniku radiační pneumonitidy mají signifikantní vztah střední dávka na plíce (mean lung dose MLD) a dále objem plic, který obdrží dávku 10 Gy ,13 Gy,15 Gy a 20 Gy (V10, V13, V15, V20). Jako nejlepší prediktor rizika poradiační pneumonitidy se jeví objem plic, který obdrží dávku 10 Gy (V10), resp. 13 Gy (V13)(13). Na mnohých pracovištích se velmi často sleduje objem zdravé plicní tkáně (po odečtení GTV), který obdrží dávku 20 Gy (V20) a dále průměrná dávka na plíci (MLD). Oba tyto parametry mají významný vliv na výskyt postradiační pneumonitidy. Všeobecně akceptovatelný pro dávku 20 Gy (V20) je limit 30% objemu zdravé plicní tkáně. Při dodržení tohoto limitu se objevuje postradiační pneumonitida II.a III.stupně asi v rozmezí 4-7%(14).

Dávka záření: Dosud užívaná dávka záření 60 Gy je při užití moderních zdrojů záření a nových ozařovacích technik naprosto nedostatečná a nemůže vést k dobrým terapeutickým výsledkům. Dnes doporučované dávky pro kurativní radioterapii jsou podstatně vyšší, ale možnost aplikace vysoké dávky je závislá na velikosti a umístění nádoru. Pokud aplikujeme radioterapii samotnou (bez konkomitantní chemoterapie) jsou doporučovány kurativní dávky záření 77 Gy (při jednotlivé ložiskové dávce 1,8-2,0 Gy), v závislosti na velikosti ozařovaného objemu(15). Tyto dávky lze aplikovat pouze u menších nádorů. V případě, že je současně aplikována konkomitantní chemoterapie doporučují někteří autoři celkovou ložiskovou dávku 74 Gy(16). Kurativní radioterapie by neměla být přerušována pro akutní postradiační reakce a toxicitu (esofagitidu, hematologickou toxicitu). Vždy má přednost intenzivní podpůrná léčba před přerušením radioterapie.

Větší nádory je možné ozařovat pouze paliativně nižší dávkou záření, neboť při ozáření většího objemu plic vyšší dávkou záření hrozí nebezpečí postradiačních změn na zdravých tkáních a z toho vyplývajících komplikací.

Technika ozáření: Všichni pacienti musí být ozáření trojrozměrnou konformní radioterapií SD-CRT. Tato technika přizpůsobuje tvar ozařovaného objemu tvaru nádoru, což umožní tvarování pole pomocí vícelamelového kolimátoru lineárního urychlovače. V indikovaných případech lze použít i techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku záření), zvláště u nádorů v blízkosti kritických orgánů, např. míchy. Nevýhodou IMRT techniky může být naopak spoluozáření většího objemu zdravé plicní tkáně nižšími dávkami záření.

Zdroje záření: Jako zdroje záření jsou doporučovány lineární urychlovače s fotonovými svazky energie 4-10 MV (megaelektronvolt). Pouze u velkých mediastinálních tumorů a u pacientů s velkým průměrem hrudníku nad 20 cm lze použít fotony s vyšší energií záření (15-18 MV). Jinak vysoké energie záření v oblasti plíce nejsou vhodné, neboť hrozí nebezpečí poddávkování na periferii cílového objemu v důsledku ztráty elektronové rovnováhy v plicní tkáni. Pro kurativní léčbu není vhodný radiokobalt ani RTG ozařovač.

Paliativní radioterapie je indikována u rozsáhlých plicních nádorů, u generalizace onemocnění a u pacientů v celkově špatném stavu. Na oblast nádoru plic a mediastina lze použít zkrácené frakcionační schéma (např.10 x 3 Gy, 16x 2,5 Gy apod.). Radioterapie je s výhodou využívána v paliativním přístupu i při metastatickém postižení mozku, kostí i jiných orgánů.

Podpořeno výzkumným záměrem MZ0MOU2005.

Literatura:

1. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2001; 25(3):313-318.
   
2. Cerfolio RJ, Bryant AS, Spencer SA et al. Pulmonary resectionafter high-dose and low-dose chest irradiation. Ann Thorac Surg 2005; 80(4): 1224-1230.
   
3. Bradley JD, Paulus R, Graham MV,et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small cell lung cancer: promising long-term results of the Radiation Therapy Oncology Group- RTOG 9105. J Clin Oncol 2005; 23(15):3480-3481.
   
4. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemorediotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell ling cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol 2005; 23(25):5883-5891.
   
5. Dillman RO, Seagren SL, Herndon J, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer: Five-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 1993; 12:329.
   
6. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M,et al.Phase III study of concurrent versus senquential thoracic radio-therapy in combination with mitomycin,vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 11:2692-2699.
   
7. International Commission of Radiation Units, Measurement, report no. 62: Prescribing, Recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU Report 50). Bethesda, MD:ICRU,1999
   
8. Shennib J, Bogart A, Herndon J. Thoracoscopic wedge resection and radiotherapy for T1N0 non-small cell lung cencer (NSCLC) in high risk patients:preliminary analysisof a CALGB and ACOG Phase II Trial.I nt J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48(1):232
   
9. Giraud P, Antoine M, Larrouy A, et al. Evaluation of microscopic tumor extension in non-small-cell lung cancer for three-dimensional conformala radiotherapy planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1015–1024
   
10. Grills IS, Fitch DL, Goldstein NS, et al. Clinicopathologic analysis of microscopic extension in lung adenocarcinoma: defining clinical target volume for radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 69(2): 334–341
    
11. Caldwell CB, Mah K, Ung YC, et al. Obserever variation in contouring gross tumor volume in patients with poorly defined non-small-cell lung tumors on CT: the impact of 18 FDG-hybrid PET fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:923–931
    
12. Fischer BM, Mortensen J, Hojgaard L. Positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic, quantitative review. Lancet oncology 2001; 2:659–666
    
13. Schalenkamp JM, Miller RC, Brinkmann DH, et al. Incidence of radiation pneumonitis after thoracic irradiation: dose-volume correlates. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 61(2):410–416
    
14. Graham MV, Purdy JA,Emani B., et al. Clinical dose-volume histogram for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45(2):323–329
    
15. Bradly J, Graham MV, Winter K,et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61(2):318–328
    
16. Socinski MA, Rosenman JG, Halle J, et al. Dose-escalating conformal thoracic radiation therapy with induction and cocurent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell ling carcinoma:a modified phase I/II trial. Cancer 2001; 92(5):1213–1223
    
17. Stejskal J., Cwiertka K., Čoupek P., et al. Karcinomy plic. In: Šlampa P., Petera J. Radiační onkologie, Praha, Galén; 2001. s.111–186