Cílená léčba renálního karcinomu v druhé linii: nové možnosti přinášejí nové otázky.

   Úvod

   Celosvětová incidence renálního karcinomu se zvyšuje. Ročně onemocní 210.000 pacientů a přibližně 102.000 jich na tuto chorobu zemře. Jen zhruba 20 % pacientů ve IV. stádiu onemocnění přežívá 5 let.  Vývoj cílených terapeutických preparátů změnil léčbu renálního karcinomu v posledních pěti letech. Léky cílené na inhibici vaskulárního endoteliálního faktoru (VEGF) a inhibitory mTOR prokázaly svoji účinnost v porovnání s cytokiny v 1. linii léčby. Výběr léků pro 2. linii po anti VEGF léčbě byl zatím zkoumán jen v jedné randomizované, placebem kontrolované studii III. fáze. Tato studie (RECORD-1) prokázala superioritu everolimu (inhibitoru mTOR) ve srovnání s placebem v léčbě pacientů předléčených inhibitory VEGF. Dosud však chyběla prospektivní data, získaná ze srovnání dvou aktivních léků inhibujících VEGF u pacientů ve 2. linii mRCC (předléčených cytokiny nebo anti-VEGF léčbou). Chyběla i data z prospektivní studie fáze III, kde by se podávaly inhibitory tyrozinkinázy v sekvenci ve dvou liniích po sobě (TKI-TKI). Právě takovou studií se stala randomizovaná studie axitinib vs. sorafenib (AXIS). Axitinib je orálně podávaný selektivní inhibitor VEGF receptorů 1, 2 a 3.

   Metoda

   Randomizovaná studie fáze III porovnávající výsledky podávání axitinibu nebo sorafenibu pacientům s metastazujícím renálním karcinomem po progresi na léčbě v I. linii. Do studie byli zařazeni pacienti s měřitelným světlobuněčným mRCC, PS 0-1, dostatečným funkčním stavem orgánů a progresí po léčbě sunitinibem, bevacizumabem, temsirolimem či cytokiny. Pacienti byli stratifikovaní podle PS, předchozí terapie, randomizovaní 1:1 axitinib vs. sorafenib. Axitinib byl podáván v počáteční dávce 5 mg 2x denně, při dobré toleranci pak byla dávka zvýšena na 7 mg nebo 10 mg 2x denně. Sorafenib byl podáván v dávce 400 mg 2 x denně. Primárním cílem bylo dosažení zlepšení přežití bez progrese (PFS) podle nezávislého hodnocení radiologických snímků. Studie byla plánovaná tak, aby s 90 % pravděpodobností zjistila statisticky významný rozdíl medianu PFS (7 vs. 5 měsíců), poměr rizika progrese (hazard ratio (HR)) ≤0.714 (α=0.025).

   Výsledky

   Celkově bylo randomizováno 723 pacientů, axitinib (n=361), sorafenib (n=362). Medián věku činil 61 let, 72 % muži, a 55 % PS 0. Předchozí terapie zahrnovala 54 % sunitinib, 35 % cytokiny, 8 % bevacizumab, a 3 % temsirolimus. Medián PFS byl 6.7 měsíců (95 % CI, 6.3-8.6) pro axitinib vs 4.7 měsíců (95 % CI, 4.6-5.6) pro sorafenib, HR = 0.665 (p<0.0001).

   PFS bylo statisticky významně lepší pro axitinib jak po předchozí léčbě cytokiny (12.1 vs 6.5 mesicu; p<0.0001) tak po léčbě sunitinibem (4.8 vs 3.4 mesicu; p=0.0107). Objektivní odpovědi byly zaznamenány u 19.4 % pacientů léčených axitinibem vs 9.4 % pro sorafenib (p=0.0001). Pro srovnání, PFS everolimu ve studii RECORD 1 bylo po léčbě sunitinibem 3.9 měsíce při objektivní odpovědi u 1.8 % pacientů. Přímé srovnání však není možné.

   Vedlejší účinky zaznamenané s větší frekvencí u sorafenibu zahrnovaly hand-foot syndrom (27 % vs. 51 %), vyrážky (13 % vs. 32 %), alopecii (4 % vs. 32 %), a anémii (4 % vs. 12 %). Vedlejší účinky axitinibu zaznamenané s větší frekvencí oproti léčbě sorafenibem zahrnovaly hypertenzi (40 % vs 29 %, všechny stupně), únavu (39 % vs. 32 %), dysfonii (31 % vs. 14 %), a hypothyroidismus (19 % vs. 8 %).

   Závěr

   Axitinib se stal jediným inhibitorem VEGF prokazujícím signifikantní zlepšení PFS a ORR oproti jiné anti-VEGF léčbě u pacientů s metastazujícím RCC léčených v 2. linii léčby Tyto výsledky prokazují jeho superioritu v této indikaci oproti sorafenibu a potvrzují jeho význam v sekvenční léčbě pacientů s renálním karcinomem. Toxicita axitinibu byla typická pro inhibitory VEGF a snadno zvládnutelná. Axitinib byl schválen FDA pro léčbu pacientů s mRCC předléčených jednou linií terapie.

   Dosud nezodpovězeným problémem zůstávají přesná kritéria pro výběr mezi pokračující inhibici VEGF a změnou mechanismu léčby směrem k inhibici mTOR.

   Pracovní skupina České onkologické společnosti JEP pro renální karcinom, sdružující přední odborníky, může využít unikátního registru pacientů s renálním karcinomem (RENIS) a pomocí retrospektivních analýz přispět k alespoň částečnému zodpovězení těchto otázek.