CÍLENÁ LÉČBA MLADÝCH PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU – VÝSLEDKY PROJEKTU EVA 35

Velké úsilí je poslední léta věnováno identifikaci imunohistochemických biomarkerů, které by mohly být využité k určení léčby „šité na míru“ u pacientek s karcinomem prsu. Většina nalezených biomarkerů však nakonec neprokázala svůj význam v multivariační analýze. Základními imunohistechemickými parametry standardně vyšetřovanými v rutinní klinické praxi jsou estrogenové receptory, progesteronové receptory, HER2 a proliferační marker měřený pomocí indexu Ki67.

HER2-pozitivní karcinomy prsu tvoří 15-20 % všech karcinomů prsu (Slamon et al., Science 1987).

Mají horší prognózu a jsou rezistentnější na léčbu. Zásadní obrat v prognóze tohoto onemocnění přineslo až zavedení trastuzumabu do léčby karcinomu prsu. Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti extracelulární doméně HER2 receptoru (Dawood, et al, 2010). Trastuzumab v kombinaci s paklitaxelem (studie H0648), docetaxelem (studie M77001) nebo vinorelbinem (studie HERNATTA) signifikantně zlepšil léčebnou odpověď a prodloužil celkové přežívání pacientek (ve studii HERNATTA byl medián přežívání až 39 měsíců). Léčba trastuzumabem se stala standardem léčby v 1. linii pro všechny pacientky s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Pro pacientky s pozitivními estrogenovými receptory a HER2, pro které není léčba chemoterapií vhodná, existuje možnost použít kombinaci trastuzumabu s hormonální léčbou (studie TAnDEM). Doba do progrese onemocnění je však kratší než při použití kombinace s chemoterapií. Jedná se ale o nepřímé porovnání (10,6 měsíce ve studii M77001 vs. 4,8 měsíce ve studii TAnDEM). Podstatná část HER2-pozitivních nádorů má primární nebo sekundární rezistenci na trastuzumab. Proto byly vyvinuty další látky ovlivňující signální dráhu HER2 receptoru, které prokázaly účinnost i u nádorů rezistentních na trastuzumab. Mohou působit na jejich extracelulární nebo intracelulární tyrozinkinázovou doménu. Lapatinib je selektivní reverzibilní duální inhibitor receptorů erbB1 a erbB2. Jedná se o perorálně účinné léčivo s malou molekulovou hmotností, které působí na úrovni intracelulárně umístěné tyrozinkinázové domény obou receptorů. Kombinace kapecitabinu s letrozolem ve studii EGF100151 u pacientek předléčených trastuzumabem signifikantně prodloužila dobu do progrese onemocnění (18,6 vs. 21,7 měsíce). V 1. linii léčby kombinace letrozolu s lapatinibem prodlužuje přežití bez progrese onemocnění z 3,0 na 8,2 měsíce oproti samotnému letrozolu.

Další látkou působící na extracelulární doménu je pertuzumab. Brání dimerizaci receptorů HER2 a HER3, a tím přenosu signálu. V současné době je zkoušen v klinických studiích u metastatického, ale i časného karcinomu prsu. Ve studii CLEOPATRA prodloužilo přidání pertuzumabu k docetaxelu a trastuzumabu dobu do progrese onemocnění z 12,4 na 18 měsíců.

Novým způsobem léčby HER2-pozitivních nádorů je T-DM1. Cytostatikum maytansin, navázané na trastuzumab, je dopravované přímo do nádorových buněk. Snižuje se tím toxicita chemoterapie a zlepšuje její účinek. Výsledky klinické studie prezentované na konferenci ESMO 2011 prokázaly lepší léčebný efekt T-DM1 oproti standardní kombinaci docetaxel + trastuzumab. Přežívání pacientek bez progrese onemocnění se prodloužilo z 9,2 na 14,2 měsíce. Nežádoucí účinky grade 3 byly pozorované signifikantně méně v rameni s T-DM1 (46 % vs. 89 %).

K lékům působícím na intracelulární doménu receptorů pro růstový epidermální faktor patří i neratinib. V současné době probíhají klinické studie s tímto lékem.

 Příznivé léčebné výsledky cílené terapie se promítly i do adjuvantní léčby. 4 velké randomizované klinické studie prokázaly signifikantní zlepšení v přežívání pacientek při použití trastuzumabu v adjuvantní léčbě po dobu jednoho roku (studie HERA, NSABP B 31, NCCTG N9831, BCIRG 006). Po příznivých výsledcích lapatinibu u metastatického karcinomu prsu se předpokládalo, že se prokáže jeho přínos i v adjuvantní léčbě. Studie ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization trial) je randomizovaná, otevřená studie fáze III adjuvantního lapatinibu a/nebo herceptinu. Pacientky byly randomizovány do jednoho ze čtyř ramen (lapatinib, trastuzumab, trastuzumab následovaný lapatinibem nebo kombinace lapatinibu a trastuzumabu). Nezávislá komise pro monitorování dat provedla nedávno plánovanou předběžnou revizi studie ALTTO. Komise analyzovala účinnost monoterapie lapatinibem v porovnání s trastuzumabem v parametru přežití bez známek nemoci. Po této analýze bylo rameno s monoterapií lapatinibem uzavřeno. Důvodem uzavření ramene s monoterapií lapatinibem je pravděpodobně výskyt většího počtu událostí v rameni s lapatinibem v porovnání s dalšími rameny studie. Podobně vyzněly i výsledky randomizované studie TEACH. Odložená adjuvantní léčba lapatinibem u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu neprokázala přínos v parametru přežívání bez známek aktivity onemocnění.

Výsledky registru EVA 35 budou obsahem přednášky.

e-mail: petrakova@mou.cz