Cílená léčba metastatického melanomu vemurafenibem.

   Východiska

   Metastatický melanom je jedním z nejzhoubnějších nádorů s trvale stoupající incidencí. V České republice byla incidence maligního melanomu počátkem 70. let 20. století 3,2/100 000 obyvatel, zatímco začátkem 21. století – v roce 2008 – je incidence u mužů 19,5/100 000 obyvatel a u žen 16,4/100 000 obyvatel. I přes mnohaleté úsilí se u metastatického melanomu medián přežití dosahující 6-8 měsíců [1] po dobu posledních dvaceti let neměnil- až do loňského roku, kdy byl pro léčbu pacientů s BRAF V600 mutovaným metastatickým melanomem registrován vemurafenib (Zelboraf). Aktivační mutace genu BRAF, která vede k náhradě valinu glutamátem na kodonu 600, se vyskytuje přibližně u 40-60 % maligních melanomů [2]. Vemurafenib je perorálně dostupná malá molekula inhibující serinthreoninovou kinázu navázáním na ATP doménu mutovaného BRAF. Studie fáze I a II s vemurafenibem prokázaly >50 % četnost odpovědí (CR+PR) u pacientů s BRAF V600 mutovaným melanomem. Objev léčby cílené na BRAF vede k výrazné změně používaných léčebných postupů u metastatického melanomu. Probíhající studie hodnotí vemurafenib také v adjuvantním podání.

   Metody

   B-RAF je nejčastěji mutovanou proteinovou kinázou u lidských nádorů. Objevení těchto somatických mutací genu BRAF v melanomu a jiných lidských nádorech pomohlo objasnit ústřední roli kinázy BRAF v signálních drahách, které řídí buněčný růst, diferenciaci a zánik buněk. U zdravých buněk je BRAF součástí vysoce regulované signální dráhy, jež zprostředkovává účinky receptorů pro růstový faktor pomocí RAS, RAF, MEK a ERK. Onkogenní mutace genu BRAF mají za následek aktivaci kinázy, což vede k nadměrné aktivaci dráhy RAF-MEK-ERK při nepřítomnosti typických růstových faktorů. Ke většině mutací genu BRAF u melanomů a jiných lidských nádorů dochází v kodonu 600. Objev častého výskytu mutace BRAF u melanomu a průkaz závislosti melanomu na signální dráze RAF/MEK/ERK nabídl možnost léčby melanomu pomocí inhibice aktivity BRAF kinázy. Léčba vemurafenibem (Zelboraf) vedla ve studiích fáze I a II k léčebné odpovědi u více než 50 % pacientů s BRAF V600 mutovaným metastatickým melanomem. Studie BRIM-2 byla jednoramennou studií fáze II a hodnotila vemurafenib u 132 předléčených pacientů [3]. Medián trvání odpovědi byl 6,8 měsíců a medián přežití bez progrese 6,2 měsíců. Studie fáze III (BRIM-3) porovnávala vemurafenib s dakarbazinem u nepředléčených pacientů s BRAF V600 mutovaným metastatickým melanomem [4]. Koprimárními cíli byly celkové přežití a přežití bez progrese. Sekundárními cíli byly četnost odpovědí, trvání odpovědi a bezpečnost léčby. Ve 103 centrech bylo zařazeno 675 pacientů, z nichž 337 bylo léčeno vemurafenibem v dávce 960 mg p.o. 2x denně, a 338 dakarbazinem 1000mg /m2 i.v. každé 3 týdny. Léčba vemurafenibem prokázala signifikantní zvýšení 6měsíčního přežití pacientů na 84 % oproti 64 %u dakarbazinu a potvrzená četnost odpovědí byla 48% u vemurafenibu vs 5,5 % u dakarbazinu. Celkové přežití bylo u pacientů léčených vemurafenibem prodlouženo o 3 měsíce (13,2 měsíců u vemurafenibu vs. 9,9 měsíců u dakarbazinu)[5]. Medián přežití do progrese byl také ve srovnání s dakarbazinem významně prodloužen (5,3 vs 1,6 měsíců) a to napříč všemi analyzovanými podskupinami, rozdělenými na základě věku, pohlaví, geografie, výkonnostního stavu ECOG, stádia onemocnění a hladiny sérové LDH. V předem plánované interim analýze byl poměr rizik pro celkové přežití 0,37 (CI 95 %;0,26-0,55; p<0,0001), a přežití do progrese 0,26 (CI 95 %;0,20-033; p<0,0001)ve prospěch vemurafenibu. Na základě těchto výsledků byl umožněn crossover pacientů s kohorty léčené dakarbazinem k léčbě vemurafenibem. Nejčastějšími toxicitami u vemurafenibu byly průjem, vyrážka, fotosenzitivita, slabost, artralgie a keratoakantom/kožní dlaždicobuněčný karcinom.

   Souhrn

   Na základě výsledků uvedených studií je vemurafenib schválen k léčbě pacientů s melanomem s genovou mutací BRAF V600E. Se schválením této  indikace FDA zároveň schválila i test na stanovení této mutace (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test, Roche), který umožňuje určit, zda je konkrétní pacient s melanomem vhodný pro léčbu vemurafenibem.

Ref.:

1. Garbe C., et al. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist 2011; 16: 5-24
2. Davies H., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949-954
3. Ribas A., et al. BRIM-2: An open label, multicenter phase II study of vemurafenib in previously treated patients with BRAF V600E mutation-positive metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011;29:8509
4. Chapman PB, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF v600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16
5. http://www.ema.europa.eu. Press release 16/12/2011: European Medicines Agency recommends approval of first-in-class treatment for metastatic or unresectable melanoma