Cílená biologická léčba nádorů – rizika nových vedlejších nežádoucích účinků léčby

Vývoj na poli molekulární biologie vedl k poznání mnoha důležitých buněčných procesů, které hrají významnou úlohu v regulaci proliferace, apoptózy, zvyšují schopnost přežití po vystavení toxickým látkám nebo se podílejí na regulaci angiogeneze, a tím významným způsobem ovlivňují průběh nádorového onemocnění. Tato skutečnost přispěla k intenzivnímu hledání nových možností cíleného zásahu a tím i vývojí nových léků, které by mohly působit selektivně na nádorovou populaci. V klinické praxi se začaly v posledních letech používat monoklonální protilátky proti extracelulární části proteinů z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (HER1 a HER2), nízkomolekulární inhibitory tyrosinkinázové aktivity těchto receptorů a monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF).

Trastuzumab (Herceptin®) má v dnešní době již nezastupitelné místo v léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu s amplifikací genu pro HER2 příp. zvýšenou expresi jeho produktu. Zvláště kombinace s taxany vede k významnému prodloužení přežití. První prezentované výsledky studií, kdy je trastuzumab používán v adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem prsu se zvýšenou expresí či amplifikací genu HER2, rovněž slibují zlepšení výsledků léčby ve smyslu snížení rizika recidivy a prodloužení přežití. Dosavadní klinické zkušenosti přinesly základní poznatky o spektru nežádoucích účinků. Mezi příznaky spojené s podáním infuze patří horečka a třesavka, bronchospazmus, tachykardie, alergické a hypersenzitivní reakce a řada dalších. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacientky. Zvláštní pozornost je nutné věnovat kardiotoxicitě. Dochází ke snížení ejekční frakce levé komory, v závažnějších případech dochází k srdečnímu selhávání. Vyšší riziko kardiotoxicity lze pozorovat u nemocných předléčených antracykliny. Podání trastuzumabu v kombinaci s doxorubicinovým režimem vedlo k nepřijatelnému vzestupu klinicky závažné kardiotoxicity. Tato zkušenost vedla k tomu, že v současné době podání s doxorubicinem je nepřijatelné a možnost kombinace s méně kardiotoxickými antracykliny např. s liposomálním doxorubicinem či epirubicinem je předmětem probíhajících klinických studií.

Monoklonální protilátka proti EGFR cetuximab (Erbitux®) je v současné době schválena pro 2. linii léčby kolorektálního karcinomu po selhání chemoterapie na bázi irinotekanu. U přibližně 5 % pacientů se mohou objevit během léčby cetuximabem alergické reakce. Přibližně polovina těchto reakcí je závažných. Dochází k nim obvykle v průběhu nebo 1 hodinu po zahájení úvodní. Mezi příznaky patří bronchospazmus, stridor, chrapot, obtíže při mluvení, kopřivka a/nebo hypotenze. U cca 5 % pacientů se může se objevit konjunktivitida. Specifickým problémem je kožní reakce, se kterou se setkáváme u více než 80 % pacientů, z toho přibližně 15 % z těchto reakcí je závažných. Projevují se hlavně jako akneformní vyrážka a/nebo méně často jako poruchy nehtů (např. paronychium). Většina kožních reakcí se objeví během prvních týdnů léčby. Přítomnost závažné kožní toxicity je však dobrým prediktivním faktorem spojeným s lepší odpovědí na léčbu a delším přežitím.

Se specifickou kožní toxicitou se setkáváme i v případě nízkomolekulárních inhibitorů tyrosinkinázové aktivity EGFR – gefitinibu (Iressa®) a erlotinibu (Tarceva®), které byly zkoumány hlavně u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu a nádorů hlavy a krku. Tato toxicita vedla u části pacientů k následnému snížení dávky. Rovněž i zde se jeví, že přítomnost závažné kožní tocixicity může předpovídat lepší výsledek léčby. Monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab (Avastin®) je v současnosti jediná schválená antiangiogenetická léčba, a to v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva. Mezi nejzávažnější pozorované nežádoucí účinky patří gastrointestinální perforace, riziko krvácení, a riziko thromboembolických příhod. Dále se setkáváme se zhoršením hypertenze, s astenií, průjmy, nauseou a nespecifikovanými bolestmi. Vzhledem k tomu, že léčba bevacizumabem může zhoršovat hojení ran a riziko krvácení, je nutné časné přerušení léčby např. před plánovaným chirurgickým zákrokem.

Závěr: Nové možnosti cílené léčby nádorů (targeted therapy) přináší novou naději pro nemocné s nádorovým onemocněním. Velmi zajímavá je nejen účinnost, ale i možnost predikce odpovědi na léčbu (např. u trastuzumabu). Tam, kde nejsme zatím schopni předpovídat odpověď na léčbu, intenzivně hledáme spolehlivý prediktivní faktor. Nová terapie je však spojena i se specifickou toxicitou, se kterou jsme se v dobách klasické chemoterapie nesetkávali tak často. Léčba by měla být prováděna ve specializovaných centrech s adekvátním laboratorním zázemím. Poděkování: práce podpořena granty MSM 6198959216, IGA MZ CR NC7506 a NC7495