CIELENÁ LIEČBA VO VŠETKÝCH FÁZACH LIEČBY KARCINÓMU PRSNÍKA

Karcinóm prsníka je celosvetovo najčastejším zhubným nádorovým ochorením u žien. Predstavuje asi 30 % všetkých nádorov u žien. Incidencia sa každoročne zvyšuje o 1-2 % v mnohých krajinách. Ročne sa novodiagnostikuje celosvetovo asi 1 040 000 prípadov. Slovenská republika sa hodnotami štandardnej incidencie karcinómu prsníka 47,4 na 100 000 žien (1 924 prípadov ochorení podľa štatisticky uzatvoreného roku 2003) zaraďuje ku krajinám so stredným výskytom. Mortalita dosiahla v danom roku 16,3/100 000 žien (721 prípadov ochorenia). V posledných dekádach je jednoznačný trend vzostupnej incidencie pri stabilizovanej až klesajúcej mortalite. Je dnes známe, že rôzny klinický priebeh ochorenia u pacientov s histologicky identickými nádormi je výsledkom molekulárnych rozdielností malígnych nádorov. Štandardy v liečbe rakoviny prsníka sa tvoria na základe výsledkov rozsiahlych klinických štúdií, každý terapeutický postup by mal byť prispôsobený potrebe jednotlivých pacientok, dominuje snaha o individualizáciu indikácie podávanej liečby, s ohľadom na biologickú povahu nádoru a charakteristiku pacientky. Malígne nádory prsníka sú klinicky heterogénne ochorenie a existujúce histologické klasifikácie nie sú schopné úplne zachytiť rôznorodosť klinického priebehu tohto ochorenia. Histologický typ, grading, veľkosť nádoru, postih lymfatických uzlín, pozitivita expresie ER a HER2 receptor status (nadprodukcia alebo amplifikácia HER2) vplývajú na prognózu a pravdepodobnosť odpovede na systémovú liečbu.

Karcinóm prsníka je príkladom rýchleho rozvoja vedeckých poznatkov, začínajúc od molekulárnej diagnostiky a končiac cielenou liečbou na molekulárnej úrovni. Je to nádor morfologicky aj geneticky veľmi heterogénny. Klasické delenie na podskupiny podľa klinicko-patologických parametrov nezodpovedá klinickej rozdielnosti tohto ochorenia. Len molekulárna klasifikácia umožňuje rozlíšiť nádory rovnakého histologického obrazu, ale rozdielných biologických vlastností, a tým rozdielnej liečebnej odpovede. V budúcnosti iste základom pre predikciu biologického správania a následnej cielenej liečby bude molekulárna klasifikácia.

Každá pacientka s diagnózou invazívneho karcinómu prsníka by mala mať vyšetrenie HER2 statusu (t.j. vyšetrenie expresie a/alebo amplifikácie HER2). HER2-pozitivita tumoru sa stanovuje imunohistochemicky a hybridizačnými technikami na zistenie amplifikácie. Až 20-25 % pacientok s diagnózou rakoviny prsníka má amplifikáciu génu HER2, čo vedie k overexpresii proteínu. Len u cca 5 % pacientok s overexpresiou HER2 nie je prítomná amplifikácia génu. HER2-pozitívne nádory prsníka tvoria samostatnú skupinu v rámci molekulovej klasifikácie. Tumory majú agresívnejšie správanie, s vyššou mitotickou aktivitou, zvýšenou invazivitou a schopnosťou bunkovej motility, čo vedie k skorším a častejším relapsom ochorenia po primárnej multimodálnej liečbe. Navyše, HER2-pozitivita je často zistená u nádorov s absenciou hormonálnych receptorov (estrogénové a progesterónové), čo je negatívnym prognostickým údajom.

 HER2-pozitivita vyžaduje zásah cielenej liečby. Mechanizmus účinku cielenej liečby sa líši od účinku tradičnej chemoterapie. Kým cytostatiká zasahujú všetky rýchlo sa deliace bunky nádorové i nenádorové, cielená liečba, na rozdiel od nich, inhibuje proliferáciu nádorových buniek ovplyvnením špecifických molekúl potrebných pre rast a proliferáciu. Cielená liečba u karcinómu prsníka v podobe monoklónových protilátok, či malých molekúl zásadne ovplyvnila liečebné výsledky na úrovni adjuvancie, neoadjuvancie či pri liečbe metastatickej choroby.

Adjuvantná liečba

Trastuzumab, rekombinantná humanizovaná monoklónová protilátka typu IgG1 proti receptoru ľudského epidermálneho rastového faktora HER2 viažúca sa na extracelulárnu časť receptora, je dostupná v adjuvantnej liečbe HER2-pozitívnych tumorov prsníka v kombinácii s cytostatikom u pacientok s postihnutím lymfatických uzlín, resp. u nádorov s vysokým rizikom aj pri negativite lymfatických uzlín. Inhibuje proliferáciu nádorových buniek vykazujúcich nadmernú expresiu receptora HER2. Účinnosť podania trastuzumabu v adjuvantnej intencii preverili rozsiahle celosvetové klinické štúdie (napr.: FinHER /232/; BCIRG ACT /2147/; BCIRG TCH /2148; HERA /3581/; NSABP-B31, NCCTG N9831 /3968/). Pridanie trastuzumabu do adjuvantného podania jednoznačne predĺžilo bezrelapsové prežívanie pacientok, čo následne ovplyvnilo aj dĺžku celkového prežívania. Dĺžka podávania bola stanovená na 1rok, ale viaceré klinické skúšania s cieľom stanovenia optimálnej dĺžky liečby stále prebiehajú (HERA: 2 roky vs. 1rok, PHARE: 1rok vs. 6 mesiacov, SOLD: 1rok vs. 9 týždňov). V podávaní adjuvantnej chemoterapie možno pozorovať tendenciu ku podávaniu kombinovaných režimov, resp. ku sekvenčným režimom, ktoré umožňujú udržanie dávkovej intenzity pri zníženej toxicite. Antracyklínové režimy (triplety) znižujú rekurenciu ochorenia o 12 % a mortalitu o 11 %. Prospektívne štúdie zistili úlohu HER2 statusu ako prediktívneho faktora odpovede na podanie antracyklínových režimov. Taxány v mnohých štúdiách potvrdili zlepšenie celkového prežívania (napr.CALGB-9344, NSABP-B28, BIG 2-98, BCIRG-001, ECTO a mnohé ďalšie).

HER2 expresia je asociovaná so zníženou expresiou Tau, a tým aj potenciálne lepšou účinnosťou taxánových režimov. Na základe dostupných dát (štúdia N9831) sa za najlepšie pokladá súbežné podávanie trastuzumabu a chemoterapie.

Komplexná interakcia medzi HER2 a estrogénovou signálnou dráhou je preukázaná pri aplikácii hormonálnej liečby. Všeobecne, HER2 expresia je down- -regulovaná estrogénmi, ale overexpresia HER2 spôsobuje od estrogénov nezávislý rast tumoru a v experimentálnych modeloch aj rezistenciu na tamoxifen. V súčasnosti však nie je dostatok dôkazov na ovplyvnenie voľby hormonálnej liečby podľa HER2 statusu. Hormonálna liečba je indikovaná podľa štandardných odporučení pri hormonálne senzitívnych nádoroch. Neustále prebiehajú početné klinické skúšky so zameraním na adjuvantnú liečbu HER2-pozitívnych nádorov prsníka (štúdia ALTTO, ktorá porovnáva účinnosť adjuvantného podania trastuzumabu a lapatinibu, ako aj ich kombinácie a sekvencie). Ostatné štúdie sú zamerané na pridanie blokátorov angiogenézy (bevacizumab – BCRIG 006R, NSABP B31R), resp. anti HER2 protilátky pertuzumabu (BIG TBCI).

Neoadjuvantná liečba

Percento patologických CR je v neoadjuvantnej liečbe karcinómu prsníka závislé od histológie tumoru a aplikovanej liečby, v závislosti od aplikovanej chemoterapie sa odpoveď bez trastuzumabu pohybuje do 40 %. Boli publikované výsledky klinických štúdií II. a III. fázy, ktoré hodnotili efekt trastuzumabu v neoadjuvancii, pričom pCR sa pohybovala v rozmedzí od 7 % do 78 %. V súčasnosti prebieha niekoľko ďalších štúdií III. fázy zhodnocujúcich efekt trastuzumabu v neoadjuvancii (napr. GeparQuatro) a potvrdzujúcich, že kombinácia trastuzumabu s antracyklínovým režimom v adjuvantnom podaní preukázala vyššie percento pCR bez prejavov klinicky relevantnej včasnej toxicity. GeparQuinto – štúdia fázy III, priame porovnanie neoadjuvantného podania lapatinibu a trastuzumabu v kombinácii s CHT. Neo-ALTTO – porovnanie efektivity neoadjuvantného podania lapatinibu s paklitaxelom, verzus trastuzumab plus paklitaxel, verzus konkomitantné podanie lapatinibu-trastuzumabu a paklitaxelu).

Neoadjuvantná chemoterapia je indikovaná u veľmi heterogénnej skupiny nádorov. O type liečby rozhoduje nielen biologická variabilita (stav receptorov, stav HER2), ale tiež individuálna variabilita (PS, vek, komorbidita, rozsah ochorenia).

Primárna systémová liečba (neoadjuvantná, indukčná, iniciálna) je dnes štandardná pre lokálne pokročilé nádory a niektoré vybrané operabilné typy karcinómov prsníka. Pre neuspokojivú liečebnú odpoveď sa hľadajú nové režimy s iným konceptom dávkovej intenzity, denzity, sekvencie. Následne modality kombinovanej liečby po neoadjuvancii, ako je chirurgická liečba, radioterapia, hormonálna liečba, nemajú optimálnu taktiku a stratégiu.

Horšiu prognózu predstavujú nádory HER2-pozitívne. Nová molekulárna klasifikácia karcinómov prsníka podľa génovej expresie na luminálny typ A, B a basal-like typ umožní pravdepodobne aj v tejto liečebnej stratégii individualizovaný liečebný prístup. Z biologických látok aplikácia trastuzumabu v neoadjuvantnej forme prináša patologické kompletné remisie 18-65 %. Dnes máme k dispozícii výsledky klinickej štúdie NOAH, Gepar Quatro, výsledky triálu z MDACC a viaceré výsledky prevažne II. fáz klinického skúšania. V neoadjuvantnom podaní trastuzumabu v kombinácii s taxánmi boli podľa jednotlivých autorov publikované výsledky liečebných odpovedí patologických kompletných remisií v rozsahu 12-28 % (Burnstein, Bines, Molucon, Schifhauer). Kombinácia trastuzumabu s dubletmi antineoplastických látok navodila liečebnú odpoveď v rozpätí 19-42 %. (Hurley, Steger, Limentani, Harris).

Neoadjuvantná chemoterapia je štandardnou súčasťou liečby inflamatórneho karcinómu mliečnej žľazy. Táto najťažšia forma primárne inoperabilného karcinómu prsníka s rýchlou disemináciou a absolútnym zlyhaním lokoregionálnej liečby je jedným z najväčších terapeutických problémov. Zavedenie multimodálnej liečby s úvodnou indukčnou neoadjuvantnou chemoterapiou zvýšilo medián prežívania viac ako dvojnásobne.

Nádejným sa zdá byť u týchto nádorov identifikácia nových génov.

Najväčšou neoadjuvantnou štúdiou u HER2-pozitívneho karcinómu prsníka je NOAH štúdia s viac ako 300 zaradenými pacientkami. Ide o porovnávaciu štúdiu HER2-pozitívnych a HER2-negatívnych pacientok s aplikáciou trastuzumabu s antracyklin- taxánovým režimom oproti režimu bez trastuzumabu. V NOAH štúdii bolo zaradených približne 30 % inflamatórnych karcinómov prsníka. V ramene s aplikáciou trastuzumabu sa potvrdila signifikantne o 100 % lepšia liečebná odpoveď. V skupine s inflamatórnym karcinómom to bol rozdiel až o 200 %. Liečba prebehla pri akceptovateľnom bezpečnostnom profile vrátane kardiálneho. U HER2-pozitívneho flogoidného karcinómu viedlo pridanie trastuzumabu k trojnásobnému zvýšeniu patologických kompletných remisií. Trastuzumab s chemoterapiou je dnes štandardnou liečebnou možnosťou u HER2-pozitívnych lokálne pokročilých karcinómov prsníka. Z prebiehajúcich klinických štúdií spomeniem GEPAR-V, ktorá sleduje porovnanie chemoterapie s trastuzumabom oproti chemoterapii s duálnym inhibítorom tyrozinkináz, lapatinibom. S podobným dizajnom prebieha aj štúdia NEOALTTO. Ďalšia štúdia prebieha v podobe II. fázy klinického skúšania, ktorá sleduje porovnanie trastuzumabu s pertuzumabom nielen u lokálne pokročilého ale aj operabilného karcinómu prsníka s HER2-pozitivitou.

U metastatického karcinómu prsníka majú pacientky s HER2-pozitivitou najväčšiu šancu na lepšie dosiahnutie odpovede a predovšetkým dlhšie prežívanie pri zaradení trastuzumabu do liečebných režimov. Najčastejšie miesta výskytu metastáz sú u tejto populácie skelet, pečeň a CNS. Skúsenosti s takouto liečbou naznačujú, že význam lieku je výrazne vyšší než prínos akejkoľvek chemoterapie. Dôležitou skutočnosťou je význam blokády HER2 dlhodobo alebo trvalo. Podávanie trastuzumabu by sa nemalo prerušovať ani v prípade progresie ochorenia. Už v predklinických skúšaniach sa potvrdila inhibícia rastu nádorov i u buniek necitlivých k synergickým zvýšením účinnosti konkomitantne podávaných liekov.

Liečba metastatického HER2-pozitívneho karcinómu je založená od začiatku na aplikácii trastuzumabu, ktorý má dostatok dát pre 1. líniu liečby. Možno ho podávať v kombinácii s akýmkoľvek cytostatikom a tiež konkomitantne s hormonálnymi preparátmi. V liečbe trastuzumabom možno pokračovať aj pri progresii, dosiahnutá účinnosť je rovnaká ako pri aplikácii ďalšej línie biologickej liečby, ktorú predstavuje inhibítor TKI lapatinib. Pokiaľ aj po aplikácii lapatinibu dôjde k progresii, možno od návratu k trastuzumabu očakávať benefit spojený s dlhším prežívaním. V blízkej budúcnosti pribudnú k týmto ďalšie cielené lieky ako T-DM1, pertuzumab...

Aj keď sa multimodálnou liečbou a zaradením nových látok do liečebných protokolov posunula latka odpovedí a prežívania HER2-pozitívnych karcinómov, doterajšie výsledky nie sú uspokojivé, a preto je potrebné hľadať nové liečebné stratégie.

 Úlohy ďalšieho výskumu si vyžadujú klinické triály určujúce úlohu cytostatík a biologických látok s prihliadnutím na ich rôznu kombináciu, dávkovú intenzitu a sekvenciu. Dôležitým problémom je tiež identifikácia mechanizmov ovplyvňujúcich angiogenézu, apoptózu, čím sa otvoria možnosti selektívnejšej a úspešnejšej liečebnej stratégie.

e-mail: wagnerova@vou.sk