Chemoterapie lokálně pokročilého karcinomu prsu

Zatímco u některých nádorů, například v případě karcinomu pankreatu, je v prognóze nemocných s lokálně pokročilými nádory bez průkazu vzdálených metastáz a nádorů metastatických velmi malý rozdíl, je v současné době lokálně pokročilý karcinom prsu nádorem vyléčitelným kombinovanou léčbou. Nebylo tomu však tak vždy a zlepšení prognózy nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu je důsledkem důsledného používání systémových terapeutických modalit (chemoterapie a hormonální léčby) v léčbě těchto případů ve 2. polovině 20. století.
V současné době neexistuje jediná všeobecně přijímaná definice lokálně pokročilého karcinomu prsu. Je totiž obtížné stanovit hranici, která by určovala, kdy nádor získává povahu systémového onemocnění. S relapsem onemocnění ve formě vzdálených metastáz se setkáváme i u významné části nemocných s nádory, které označujeme jako časné. Podobně neostré je vymezení lokálně pokročilého karcinomu prsu vůči metastatickému onemocnění. Například postižení nadklíčkových uzlin bylo donedávna klasifikováno jako metastatické onemocnění, dnes je však zřejmé, že dlouhodobá prognóza těchto nemocných se blíží průběhu onemocnění u nemocných s lokálně pokročilými nádory. Vyléčení lze kombinovanou léčbou dosáhnout i v případě izolovaného a limitovaného metastatického postižení vzdálených orgánů, například jater.
Ve velké většině případů je lokálně pokročilý karcinom prsu systémovým onemocněním, to znamená, že jsou u těchto nemocných přítomny mikrometastázy, které v následujících letech progredují v klinicky významné metastázy. Dokladem této skutečnosti mohou být klinické zkušenosti z dob, kdy nebyla v léčbě lokálně pokročilých karcinomů prsu používána systémová léčba. Například v sérii 454 nemocných s karcinomem prsu T3-T4 léčených v Istituto Nazionale Tumori v Miláně mezi lety 1968 a 1972 byl medián přežití při použití lokální léčby (radioterapie případně doplněná mastektomií) pouze 2,5 roku. Vzhledem k systémovému charakteru onemocnění musí být i léčba systémová. Termín primární systémová léčba vyjadřuje skutečnost, že je tato léčba podávána první v pořadí, před jinými léčebnými modalitami. Jako synonyma pojmu primární bývají používány i termíny neoadjuvantní nebo indukční. Po počáteční systémové léčbě lokálně pokročilých karcinomů prsu může následovat léčba lokální. Primární (neoadjuvantní) chemoterapie ve většině případů konvertuje i technicky inoperabilní nádory na nádory operabilní. V některých případech lokálně pokročilých nádoru dojde k rozsáhlé regresi, které umožní i prs zachovávající výkon.
V případě neoadjuvantní chemoterapie může být odpověď sledována buď klinicky (na základě palpačního vyšetření) nebo zobrazovacími metodami (mamografie nebo sonografie). Výsledky těchto metod vždy nekorelují a zejména nekoreluje objektivní odpověď s odpovědí patologickou. Právě patologická odpověď se stala nejdůležitějším ukazatelem účinnosti neoadjuvantní chemoterapie. Bylo totiž prokázáno, že vymizení nádoru v operačním preparátu po chemoterapii (kompletní patologická odpověď) je spojeno s vynikající prognózou přežití nemocné. Kompletní patologická odpověď je však relativně vzácná, vyskytuje se většinou pouze u 5 20 % nemocných léčených neoadjuvantní chemoterapií. K hodnocení patologické odpovědi bývá používána řada schémat, mezi často používaná schémata patří například schéma Chevallierovo. Patologická kompletní odpověď v tomto schématu znamená úplné vymizení nádorových buněk (stupeň 1), někdy bývá za patologickou kompletní odpověď považována i přítomnost pouze in situ komponenty (stupeň 2). Jiné klasifikace však používají méně přísná kritéria pro označení patologická kompletní odpověď.
Důvody pro podání neoadjuvantní chemoterapie a cíle této léčby lze shrnout do 3 kategorií. Předně je to snaha zlepšit operabilitu nádoru. Druhým cílem neoadjuvantní chemoterapie je získat informaci o odpovědi nádoru na léčbu. Posledním, zdaleka nejdůležitějším cílem neoadjuvantní chemoterapie je snaha o dlouhodobou kontrolu onemocnění.
Cíl zlepšení operability nádoru zahrnuje nejen umožnění operace u technicky inoperabilních nádorů, ale především umožnění prs zachovávajících výkonů u nádorů operabilních. Data randomizovaných studií prokazují, že neoadjuvantní chemoterapie vede k vyššímu procentu prs zachovávajících výkonů. Například ve studii National Surgical Breast and Bowel Project (NSABP) B-18, kde byly nemocné randomizovány mezi podání kombinace doxorubicinu a cyclofosfamidu předoperačně a po operaci, vedlo neoadjuvantní podání léčby k zvýšení prs zachovávajících výkonů o 7 % (z 60 % na 67 %). Nejvýraznější byl vzestup procenta prs zachovávajících výkonů u nemocných s nádory většími než 5 cm (22 % oproti 8 %). Patologická odpověď na neoadjuvantní chemoterapii je nejvýznamnějším prognostickým faktorem u nemocných, které podstoupily tuto léčbu. Tato skutečnost je zřejmá z analýzy dat prospektivních klinických studií i retrospektivních dat. Naopak nedostatečná odpověď otevírá možnost podat odlišný režim, který by mohl být účinný. Klinická data, která by prokázala přínos této strategie však jsou omezená. V prospektivní studii v M. D. Anderson Cancer Center v Houstonu bylo 106 nemocných po suboptimální odpovědi na kombinaci vincristinu, doxorubicinu, cyclofosfamidu a prednisonu randomizováno mezi další léčbou touto kombinací nebo podání kombinace vinblastinu, methotrexatu (se záchranou leucovorinem) a 5-fluorouracilu. V případě změny chemoterapie byl pozorován trend lepšího přežívání bez recidivy i celkového přežití, který však vzhledem k relativně nízkému počtu nemocných nedosáhl statistické významnosti. Hodnocení efektu léčby bylo rovněž použito pro volbu dalšího postupu ve skotské studii, ve které byly nemocné, u kterých bylo dosaženo objektivní odpovědi po 4 cyklech kombinace cyclofosfamidu, doxorubicinu, vincristinu a prednisolonu, a které byly randomizovány mezi další 4 cykly identické kombinace nebo 4 cykly docetaxelu, zatímco nemocné, u kterých odpovědi dosaženo nebylo, byly léčeny 4 cykly docetaxelu (stále před operaci). V této skupině nemocných, jejichž nádor nereagoval na první kombinaci, bylo následným podáním docetaxelu dosaženo objektivní odpovědi v 55 % nemocných. Randomizovaná studie GEPARTRIO zvolila odlišnou strategii, v tomto případě byly randomizovány pacientky, jejichž onemocnění neodpovědělo na neoadjuvantní kombinaci docetaxel, doxorubicin a cyclofosfamid. V této studii však pokračování ve stejném schématu vedlo k vyššímu procentu objektivní odpovědi než změna léčby na kombinaci vinorelbinu a capecitabinu (7 % oproti 3 %), tento rozdíl ale nebyl statisticky významný. Zatím tedy nemáme k disposici dostatečná data, na základě kterých bychom mohli provádět modifikaci léčebného postupu dle odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii. Modifikace léčby na základě odpovědi tedy zůstává předmětem klinických studií.
Cíl dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění je identický s cílem adjuvantní chemoterapie. Z teoretického pohledu by bylo možno očekávat, že předoperační podání chemoterapie povede ke zlepšení dlouhodobých výsledků ve srovnání s léčbou pooperační. Toto očekávání se však v randomizovaných studiích nenaplnilo. Jak jednotlivé studie, tak meta-analýza klinických studií jednoznačně prokazují, že přežití nemocných je prakticky identické při neoadjuvantním nebo adjuvantním podání chemoterapie. Do těchto studií však byly zařazeny pouze nemocné s operabilními nádory, nikoliv pacientky s inoperabilními nádory, u kterých je riziko přítomnosti diseminace nejvyšší. Standardem léčby u inoperabilních nádorů zůstává proto primární systémová léčba.
Základem neoadjuvantní chemoterapie u karcinomu prsu jsou antracykliny, ze kterých je, podobně jako v jiných indikacích u tohoto onemocnění, podáván především doxorubicin a epirubicin. V klinických studiích byl doxorubicin kombinován s cyclofosfamidem nebo byl doxorubicin kombinován s cyclofosfamidem a 5-fluorouracilem, nověji byly studovány kombinace doxorubicinu s paclitaxelem.
Další skupinou léků s vysokou účinností u karcinomu prsu jsou taxany. Vzhledem k účinnosti taxanů v paliativní i adjuvantní indikaci bylo přirozené, že se přínosem těchto léků v monoterapii nebo v kombinaci s antracykliny v neoadjuvantní léčbě zabývala řada klinických studií. Taxany jsou v neoadjuvantní léčbě účinné v monoterapii. Například Amat et al. dosáhli v neoadjuvantní indikaci u 88 nemocných patologické kompletní odpovědi ve 20 %. Buzdar et al. randomizovali 174 nemocných mezi léčbu kombinací 5-fluorouracilu, doxorubicinu a cyclofosfamidu, a podání paclitaxelu (v třídýdenním režimu) v monoterapii. Procento objektivní odpovědi bylo prakticky identické v obou ramenech studie (79 %, resp. 80 %), procento patologické odpovědi bylo statisticky nevýznamně vyšší při kombinované léčbě (17 % oproti 8 %). Další studie hodnotily účinnost taxanů v kombinované léčbě. Dieras et al. randomizovali 200 nemocných mezi kombinaci doxorubicinu a paclitaxelu nebo doxorubicinu a cyclofosfamidu. Procento patologické kompletní odpovědi bylo mírně vyšší u nemocných léčených doxorubicinem s paclitaxelem, rovněž procento nemocných přežívajících bez recidivy bylo vyšší při léčbě touto kombinací, tyto rozdíly však nebyly statisticky významné. Ve velké kooperativní studii byla srovnávána účinnost kombinace doxorubicinu a docetaxelu s kombinací doxorubicinu a cyclosfamidu. Účinnost obou režimů byla, hodnoceno procentem objektivní odpovědi, patologické odpovědi i procentem nemocných s persistujícím postižením axilárních lymfatických uzlin, prakticky identická.
Přesvědčivější výsledky byly dosaženy při sekvenčním podání taxanů. Ve studii NSABP B-27 vedlo sekvenční přidání docetaxelu ke kombinaci doxorubicinu a cyclofosfamidu k významně vyššímu procentu patologické kompletní odpovědi (19% oproti 10%), které se však neprojevilo v prodloužení doby do recidivy či celkového přežití. Rovněž ve skotské studii, ve které byly nemocné, u kterých bylo dosaženo objektivní odpovědi po 4 cyklech kombinace cyclofosfamidu, doxorubicinu, vincristinu a prednisolonu, a které byly randomizovány mezi další 4 cykly identické kombinace nebo 4 cykly docetaxelu, vedla změna terapie na docetaxel k významně vyššímu procentu patologické kompletní odpovědi (31% oproti 15 %). V randomizované studii byla rovněž v neoadjuvantní léčbě srovnávána účinnost týdenního a 3-týdenního režimu paclitaxelu, na který sekvenčně navazovalo podání kombinace 5-fluorouracilu, doxorubicinu a cyclofosfamidu. Procento patologické kompletní odpovědi bylo významně vyšší při podání týdenního režimu (28 % oproti 16 %). V neoadjuvantní indikaci byly rovněž studovány kombinace taxanů a derivátů platiny. Například podáním kombinace paclitaxelu a cisplatiny bylo dosaženo u nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu patologické kompletní odpovědi ve 22 % případů. Z pohledu dosažení lokální kontroly i z pohledu dlouhodobé kontroly onemocnění (zejména s ohledem na data adjuvantních studií) je v současné době možno za standard neoadjuvantní chemoterapie považovat antracyklinový režim (například kombinaci doxorubicin/cyclofosfamid) se sekvenčním podáním taxanů.
Jinou strategií, která byla testována v klinických studiích, bylo podání neoadjuvantní chemoterapie v intensivním (dávkově-densním) režimu. V adjuvantní léčbě vedlo podání dávkově densní chemoterapie k zlepšení přežití bez recidivy i celkového přežití. Baldini et al. randomizovali 150 nemocných mezi kombinaci cyclofosfamidu, epirubicinu a 5-fluorouracilu podávanou v 3týdenních intervalech nebo v 2týdenních intervalech s podporou růstových faktorů. Procento objektivní odpovědi i patologické odpovědi bylo v obou ramenech prakticky stejné, rovněž doba do progrese a celkové přežití se významně nelišily. V kooperativní studii EORTC-NCIC-SAKK bylo 448 nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu randomizováno mezi kombinaci cyclofosfamidu, epirubicinu a 5-fluorouracilu podávanou v 26-denních intervalech a stejnou kombinaci podávanou ve 14-denních intervalech s podporou filgrastimu. Procento patologické kompletní odpovědi, doba do progrese i celkové přežití se v obou ramenech studie významně nelišilo. V randomizované studii byl rovněž studován význam přidání tamoxifenu k dávkově densní kombinaci doxorubicinu a docetaxelu, kombinace s hormonální léčbou však nevedla k vyššímu procentu objektivní ani patologické odpovědi. Na podkladě dostupných dat se tedy zdá, že dávkově-densní režimy ve srovnání se standardně dávkovanými režimy nezlepší možnosti chirurgické léčby. Dostupné studie však mohly být příliš malé na studium vlivu této léčby na dlouhodobou kontrolu onemocnění, proto musíme vycházet z dat v adjuvantní indikaci, která prokazují vliv této léčby na přežití.
U nemocných s nádory s vysokou expresí HER-2 je standardem léčby v paliativní i adjuvantní léčbě podání trastuzumabu. Kombinace cytotoxických léků a trastuzumabu byla rovněž studována v řadě studií v neoadjuvantní indikaci a výsledky se jeví jako velmi slibné. Například Buzdar et al. dosáhli v randomizované studii přidáním trastuzumabu ke kombinaci paclitaxelu se sekvenčním podáním 5-fluorouracilu, epirubicinu a cyclofosfamidu v rameni s trastuzumabem patologické kompletní odpovědi v 67 % případů. Vzhledem k výraznému rozdílu mezi rameny (patologická kompletní odpověď v 25 % a 67 %), byla tato studie předčasně ukončena. Hurley et al. zaznamenali po podání kombinace docetaxelu, cisplatiny a trastuzumabu patologickou kompletní odpověď v 17 % případů. Pilotní studie proběhla u 21 nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu i pro kombinaci bevacizumabu, doxorubicinu a docetaxelu, objektivní odpověď byla pozorována v 67% případů a patologická kompletní odpověď pouze v jednom případě.
V současné době je neoadjuvantní chemoterapie léčebným postupem volby u nemocných s inflamatorním karcinomem prsu. Neoadjuvantní chemoterapii je nutno považovat za léčbu volby i u většiny ostatních případů lokálně pokročilého karcinomu prsu. Účinnost hormonální léčby je omezena na nemocné s nádory exprimujícími hormonální receptory, nástup účinku hormonální léčby je pomalejší a procento objektivní odpovědi zpravidla nižší, proto hormonální léčbě dáváme v neoadjuvantní indikaci u lokálně pokročilého karcinomu prsu přednost u nemocných s nádory exprimujícími hormonální receptory v těch případech, kde se obáváme z důvodů věku nebo komorbidity toxicity spojené s podáním neoadjuvantní chemoterapie. V současné době neexistuje jediný režim neoadjuvantní chemoterapie, který by bylo možno označit za všeobecně přijatý standard. Neoadjuvantní chemoterapie karcinomu prsu by však měla být založena na kombinaci antracyklinů a taxanů, optimálně v sekvenčním režimu. V případě nádorů s vysokou expresí HER-2 se stává obligátním podání trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií.

Podpořeno grantem IGA NR8392-3.