Chemoterapie hormon rezistentního karcinomu prostaty.

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější zhoubné nádory v mužské populaci. Ročně onemocnění v ČR kolem 4500 mužů, převážně věku nad 65 let. Testovaní na PSA zásadním způsobem přispělo k diagnostice časnějších stadií onemocnění, zlepšení léčebných výsledků a celkového přežití užitím lokální kurativní radiační nebo chirurgické léčby. Mnoho nemocných je diagnostikováno nebo dospěje do stadia generalizace, kde je základním léčebným postupem systémová androgenní blokáda s příznivým efektem u 80-90% nemocných. Nicméně léčebný efekt hormonální léčby je časově omezený na 18-24 měsíců dle různých zdrojů. Dle doporučení České onkologické společnosti a České urologické společnosti je hormonálně resistentní karcinom prostaty definován přítomností vzdálených metastáz, kontinuálním nárůstem PSA při kastračních hodnotách testosteronu a minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenu. Nádorové buňky mají tedy schopnost růstu i přes pokračující hormonální léčbu. Po selhání hormonální léčby u generalizovaného karcinomu prostaty je indikováno užití systémové paliativní chemoterapie. Karcinom prostaty byl v minulosti považován za chemorezistentní onemocnění. Mitoxantron byl první cytostatikum schválené v léčbě karcinomu prostaty. 3 randomizované studie porovnávaly mitoxantron s kortokoidy. Kandaská studie Tannocka a koll hodnotila 161 mužů s metastatickým hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde nemocní byli léčení podáním mitoxantronu (12 mg/m² á q3w) a prednisonu (10 mg tbl po denně) nebo stejnou dávkou prednisonu. Pokles PSA byl vyšší u nemocných v kombinovaném režimu, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní (33% k 22%), taky celkové přežití bylo v obou skupinách méně než 12 měsíců bez statisticky významného rozdílu. Ústup bolesti byl ale významně vyšší při užití kombinačního ramene (29% k 12%). Nicméně i hematologická toxicita byla významně vyšší při užití mitoxantronu. Studie CALGB 9182 podobně hodnotila 242 symptomatických mužů s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kdy porovnávala kombinaci mitoxantronu (14 mg/m² q3w) s hydrokortizonem (40 mg tbl denně) nebo léčbu samotným hydrokortizonem. Podobně jako v předchozí studii byla odpověď v poklesu PSa významně vyšší v kombinovaném režimu (38% k 22%), ale medián celkového přežití byl bez významného rozdílu. Poslední studie Berryho s kol. zahrnula 120 asymptomatických nemocných s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde byla hodnocena kombinace mitoxantronu (12 mg/m²) s prednisonem (5 mg 2x den) nebo prednison samotný. Kombinačné rameno prokázalo významně vyšší medián do progrese (8.1 k 4.1 měsíce) a vyšší PSA léčebnou odpověď (48% k 27%), nicméně přežití bylo bez statisticky významného rozdílu (23 k 19 měsícům). S dalším vývojem cytostatik se do léčebných schémat zařadil docetaxel. Studie TAX 327 hodnotila 1006 nemocných mužů s nepředléčeným hormon rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli zařazení do 3 ramen - docetaxel 75 mg/m² q3w, docetaxel 30 mg/m² weekly a mitoxantron 12 mg/m² q3w. Všichni nemocní užívali po celou dobu chemoterapie Prednison 5 mg 2x den. U nemocných léčených třítýdenní aplikaci docetaxelu při 3.5 ročném follow up bylo prokázáno statisticky významně delší celkové přežití (19.2 měsíce u docetaxel q3w, 17.8 měsíce u docetaxelu weekly a 16.3 měsíce při léčbě mitoxantronem. Taky u nemocných s docetaxelem q3w byl významně vyšší ústup bolesti a pokles PSA. Toxicita stupňě 3 a 4 byla vzácná s výjimkou neutropenie s výskytem 32%, nicméně febrilní neutropenie byla jenom ve 3% nemocných. Důležitým poznatkem studie je, že nemocný starší než 75 let profitovali z podání docetaxelu stejně jako mladší nemocní. Na podkladě výsledků této studie byl docetaxel v kombinaci prednisonem zařazen jako standardní léčebné schéma v první linii u nemocných s hormon rezistentním karcinomem prostaty. Mnoho dalších kombinací s docetaxelem bylo hodnoceno v rámci klinických studií II. a III. fáze, ale bez lepších výsledků než kombinace docetaxelu s prednisonem. Studie III. fáze Petrylaka a kol. hodnotila 777 mužů s nepředléčeným hormon rezistentním karcinomem prostaty. Nemocní byli léčení kombinací estramustinu (280 mg tbl 3xden, D1-5) a docetaxelu (60 mg/m² q3w s možným navýšením na 70 mg/m²) nebo kombinací mitoxantron (12 mg/m² q3w) a prednisonu (5 mg 2x den denně). Při hodnocení po 32 měsíčném follow up prokázala kombinace estramustinu a docetaxelu statisticky významně vyšší celkové přežití (17.5 k 15.3 měsíce), PFS (6.3 k 3.2 měsíce) a vyšší odpověď v poklesu PSA (50% k 27%). Benefit kombinace estramustinu a docetaxelu byl podobný kombinaci docetaxelu s prednisonem, ale lepší tolerance léčby byla v kombinaci docetaxel a prednison. V kombinaci docetaxel s extramustinem byl významně vyšší výskyt tromboembolických příhod bez ohledu na profylaktickou antikoagulační léčbu. Menší randomizovaná studie Machielse a kol. z roku 2008 hodnotila 150 nemocných s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde byli nemocní léčení docetaxelem v monoterapii nebo kombinaci docetaxel a extramustin. Všichni nemocní užívali prednison. V léčebné odpovědi, celkovém přežití, mediánu PFA nebyl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl, profil toxicity byl ale lepší v ramenu s monoterapii docetaxelem. Další kombinace docetaxelu s vinorelbinem, kapecitabinem nebo epirubicinem neprokázaly přínos v porovnání s docetaxelem v monoterapii dle různých studií. Dalším novým cytostatikem v léčbě generalizovaného karcinomu prostaty byl hodnocen ixabepilon. Rosenberg hodnotil ve studii 82 mužů, kteří selhali na docetaxelu. Ixabepilon byl užíván v dávce 35 mg/m² q3w a byl porovnávan s mitoxantronem v dávce 14 mg/m² q3w. Při progresi byl povolen o překřížení na druhý režim. Výsledky léčby včetně toxicity byly podobné, bez významných rozdílů. Dalším novějším cytostatikem v léčbě hormon rezistentního karcinomu prostaty po selhání docetaxelu byla satraplatina s efektem léčby v porovnání s placebem ve studii SPARC z roku 2009. Malá část nemocných s generalizovaným karcinomem prostaty je typická s nízkou koncentraci PSA a relativně častějším postižením viscerálních orgánů, osteolytickým kostním procesem a agresivnějším chováním nemoci. PSA nelze u této skupiny užít jako marker ke sledování efektu léčby. Histologicky většinou jde o špatně diferencované adenokarcinomy, kde užití paklitaxelu, estramustinu karboplatiny nemá lepší výsledky než kombinace docetaxelu s prednisonem. U nemocných s histologickým průkazem neuroendokrinní diferenciace lze alespoň s částečným efektem užít kombinaci platinového derivátu s etoposidem s léčebnou odpovědí kolem 50%. Častou diskusí je zahájení cytostatické léčby, zda ji zahájit ihned po vzniku hormonálně rezistentního karcinomu prostaty nebo zda čekat do vzniku klinických symptomů. Zásadní roli zde hají prognostické faktory. Již zmíněná studie TAX 237 definovala špatnou prognostickou skupinu u mužů s jaterním postižením, mnohočetným postižením, vysokou iniciální hodnotou PSA (nad 114 ng/ml) a s rychlým nárůstem hodnot PSA, kde bychom se zahájením chemoterapie neměli čekat do vzniku symptomů. V klinické praxi je dále nutno brát na zřetel výkonnostní stav nemocných mužů, přidružené nemoci. Samotný věk by neměl být překážkou užití chemoterapie docetaxelem, jak již prokázala studie TAX 327. U starších nemocných lze zvolit monoterapii vinorelbinem, který je lépe tolerován než docetaxel a v porovnání s mitoxantronem, estramustinem zlepšuje medián PFS o jeden měsíc. Polymorbidní pacient je adeptem symptomatické léčby. Další otázkou je délka léčby chemoterapií, zda lze léčbu přerušit a při opětovné progresi pokračovat. Probíhají studie II. fáze, které by měly tuto problematiku ozřejmit. Další možnosti jak ovlivnit hormon rezistentní karcinom prostaty je užití cílené onkologické léčby, která se již v běžné klinické praxi uplatňuje u vybraných onkologických diagnóz jako jsou zhoubné nádory prsů, kolorektální karcinom, karcinom ledviny, plicní karcinom, nádory hlavy a krku a v jiných. Jednou ze skupin cílené léčby jsou inhibitory tyrosinkinázy, která inhibují přenos signálů v buňce směrem k jádru. V léčbě hormon rezistentního karcinomu prostaty byl zkoumán gefitnib, erlotinib, sunitinib a sorafenib, ale bez výraznějšího průkazu účinnost v rámci studii fáze I a II. Dasatinib je src/abl inhibitor, který prokázal v preklinickém testování aktivitu v terapii karcinomu prostaty. Na ASCO 2009 byla prezentovaná studie fáze II u 46 nemocných hormon rezistentním karcinomem prostaty léčených v kombinaci doxetaxel/dasatinib. Tolerance léčby byla uspokojivá, nebyl zaznamenán stupeň 4. PSA odpověď byla pozorovaná u 13 nemocných, částečná odpověď nebo stabilizace nemoci byla pozorovaná u všech 21 nemocných, kteří byli hodnocení dle kriterii RECIST. Nyní probíhá studie fáze III. Použití monoklonální protilátky cetuximabu v kombinaci s docetaxelem hodnotila studie fáze I/II, kde 1 nemocný z 22 měl pokles PSA o více než 50% a 1 nemocný ze 6, kteří měli měřitelnou lézi prokázal parciální regresi onemocnění. Role her 2 u karcinomu prostaty zatím není jednoznačně jasná. Zvýšená produkce her proteinu byla prokázaná u 60 - 78% karcinomu prostaty po androgenní ablaci, ale exprese genu her 2 prokázaná nebyla, proto samotná léčba trastuzumabem neprokázala významný efekt.

Na ambulanci onkologického oddělení Nemocnice Liberec jsme léčili systémovou chemoterapií za poslední 4 roky celkem 52 nemocných s hormon rezistentním karcinomem prostaty. V rámci příspěvku na BOD 2010 bude přednesená charakteristika nemocných léčených chemoterapií, dále použité režimy, léčebné výsledky a tolerance léčby.

Literatura:

1. Tannock, IF, Osoba, D, Stockler, MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14:1756.
   
2. Kantoff, PW, Halabi, S, Conaway, M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17:2506.
   
3. Berry, W, Dakhil, S, Modiano, M, et al. Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002; 168:2439.
   
4. Berthold, DR, Pond, GR, de Wit, R, et al. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol 2008; 19:1749.
   
5. Ferrero, JM, Foa, C, Thezenas, S, et al. A weekly schedule of docetaxel for metastatic hormone-refractory prostate cancer. Oncology 2004; 66:281.
   
6. Berry, W, Dakhil, S, Gregurich, MA, Asmar, L. Phase II trial of single-agent weekly docetaxel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2001; 28:8.
   
7. Beer, TM, Pierce, WC, Lowe, BA, Henner, WD. Phase II study of weekly docetaxel in symptomatic androgen-independent prostate cancer. Ann Oncol 2001; 12:1273.
   
8. Gravis, G, Bladou, F, Salem, N, et al. Weekly administration of docetaxel for symptomatic metastatic hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer 2003; 98:1627.
   
9. Fossa, SD, Jacobsen, AB, Ginman, C, et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: A randomized phase II study. Eur Urol 2007; 52:1691.