Chemoprevencia karcinómu prsníka

In vitio facilis medicina recenti. (Seneca)

Úvod
Na základe súčasných poznatkov možno konštatovať, že mnohé nádorové ochorenia sú preventabilné; znamená to výzvu medicínskej, vedeckej a verejno-zdravotníckej komunite formulovať a do praxe uvádzať na dôkazoch založené rozhodnutia a implementovať účinné a bezpečné preventívne intervencie. I v prevencii zhubných nádorov (ZN) sú zlatým štandardom randomizované kontrolované klinické triály. Éru preventívnych triálov naštartoval v roku 1981 R. Peto, keď sledoval úlohu ß-karoténu a vitamínu A v prevencii ZN.

Prevencia/chemoprevencia zhubných nádorov
Chemoprevencia je intervencia cestou použitia farmaceutík, hormónov, vitamínov, minerálov, nutrientov a iných chemických látok s cieľom redukcie incidencie ZN. Chemoprevencia ZN je odvetvie onkológie, zlučujúce početné disciplíny (epidemiológia, kancerogenéza, toxikológia, farmakológia, molekulárna biológia, genetika).
Chemoprevencia ZN je v štádiu nezrelosti, ide však o extrémne sľubné odvetvie onkológie. Prísľubom je skutočnosť, že využitím súčasných poznatkov je pravdepodobnosť prevencie až 50 % budúcich ZN. Budúci onkologický pacient však nie je známy, takže prevencia by mala byť realizovaná v celej populácii, resp. v podstatnom segmente populácie. Bolo popísaných viac než 60 randomizovaných triálov s použitím potenciálne chemopreventívnych agens. Treba priznať, že len málo z nich možno označiť ako „definitívne“; výsledky môžu byť jasne pozitívne, zmiešané, nulové, pričom veľkú pozornosť je potrebné venovať hodnoteniu včasnej a neskorej toxicity. Je potrebné zdôrazniť, že preventívne opatrenia je nutné aplikovať včas, nezriedkavo už prenatálne. Existuje dostatok dôkazov, že čím včasnejšie sa príjmu preventívne opatrenia, tým výraznejší je preventívny efekt.
Základom prevencie ZN je koncepcia, že vznik ZN je mnohokrokový proces pozostávajúci z genetických a epigenetických alterácií, zohľadňujúci inherentnú genómovú nestabilitu nádorových buniek. Ide o multifokálny proces, karcinogenézaklonálne šírenie; je to sľubné východisko pre vstup molekulárne-targetovaných agens do prevencie ZN. Napriek tomu, že fázy chemickej kancerogenézy kvôli poznaniu s nádorom asociovaných génov a biosystémov podliehajú istej revízii (iniciácia, promócia, progresia), ostávajú aspoň teoreticky dôležité.
V chemoprevencii sa preto uplatňujú anti-iniciačné stratégie, anti-promočné a antiprogresívne stratégie.
Pri anti-iniciačných stratégiach ide o alteráciu metabolizmu karcinogénu, scavenging DNA reaktívnych elektrofilov a voľných radikálov, zosilnenie detoxikácie karcinogénu a posilnenie reparácie DNA.
Pri anti-promočných a anti-progresívnych stratégiach ide o „scavenge ROS“ ( reactive oxygen species), potlačenie proliferácie, posilnenie apoptózy, stimuláciu imunity a potlačenie angiogenézy.
Doll R. a Peto R. v roku 1981 tvrdili, že vďaka prevencii sa možno vyhnúť 75-80 % zhubných nádorov; mali na mysli enviromentálne faktory, tabakizmus, fyzickú aktivitu, diétu, a početné biologické faktory (hmotnosť pri narodení, vek puberty, sexuálne a reprodukčné správanie). Dnes S. Curry, T. Byers a M. Hewit použitím sofistikovaných modelov rizikových faktorov zvažujúc latenciu považujú za reálne redukovať incidenciu ZN o 13-60 %.

Prevencia/chemoprevencia karcinómu prsníka
Platí to i pre prevenciu karcinómu prsníka (KP); ukazuje sa totiž, že ak sa dôsledne využijú a včas aplikujú preventívne opatrenia, možno zabrániť, resp. oddialiť vznik až 50 % karcinómov prsníka. Kľúčová je identifikácia vysoko-rizikových jedincov.
Je napr. známe, že „inzulin lowering diet“ odďaľuje recidívu KP. Kalorická restrikcia v.s. zabráni 1. fáze karcinogenézy, t.j. iniciácii redukciou ROS a zvýšenou detoxikáciou xenobiotík. Vo fáze promócie a progresie dochádza k redukcii syntézy a biologickej dostupnosti rastových faktorov (GFs). Pokiaľ ide o vzťah diéty, ukazuje sa, že príjem diétneho tuku v dospelosti nemá vzťah k vzniku KP. Konzumovanie alkoholu má len mierny vplyv na incidenciu KP. Problematiku vynikajúco vystihuje T. J. Key: „Foods are complex combinations of thousends of chemical constituent so isolation of the active factors can be difficult or impossible“.

Na Obr. 1 je „Food Pyramid“of US Dept. of Agriculture and Dept. of Health and Human Services, pravidelne zostavovaná a v 5ročných intervaloch, inovovaná od roku 1980.
Obr. 1

Zrejmý je protektívny vplyv fyzickej aktivity. Jej dozáž nie je presne definovaná; udáva sa, že ide obvykle o 30 min. cvičenia strednej záťaže 5-7 krát týždenne.
Značný dôraz sa kladie na udržanie energetickej rovnováhy. Ako ju definujeme?
Energetická rovnováha je komplex interakcií medzi diétou, fyzickou aktivitou, genetikou a ich vplyvu na rast, telesnú hmotnosť počas života jedinca, pričom sa sleduje ako tieto faktory môžu ovplyvňovať riziko vzniku ZN. V rozvinutých krajinách má nadváhu/obezitu 2/3 žien. Tieto ženy majú viac než 30-50 % zvýšené riziko KP po menopauze. Teda, obezita významne vplýva na riziko vzniku ZN, osobitne KP a endometriálneho karcinómu. Najčastejšie meraným parametrom je tu body mass index (BMI).

BMI > 25 nadváha
BMI > 30 obezita
BMI > 40 ťažká obezita

Cesty k redukcii hmotnosti sú však náročné. Spočívajú v strate hmotnosti diétou, resp. stratu hmotnosti dosahovanú medikamentózne (sibutramín, dopamín, norepinefrín, serotonine reuptake inhibitors centrálne potlačenie apetítu, orlistatinhibítor gastrointestinálnej lipázy a následne znížená absospcia tuku). Spoločnosť i lekári však radšej niečo predpisujú ako zakazujú.
Evidentne protektívny vplyv má nízkokarbohydrátová/nízkokalorická diéta; znamená benefit spočívajúci:
v strate hmotnosti
v znížení inzulín rezistencie
v redukcii požívania alkoholu (vplyv alkoholu na incidenci KP je však len mierny).

V minulosti sa dôrazne odporúčala redukcia príjmu dietetického tuku. Dnes obmedzenie príjmu tuku v dospelosti nie je natoľko preferované. Iná situácia je u pacientiek s KP v remisii. The Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) sledovala 2437 chorých s včasným KP po operácii. Najneskôr 365 dní po chirurgickej liečbe boli pacientky v pomere 40:60 randomizované na 2 skupiny. Jedna skupina sa podrobila diétnym intervenciám spočívajúcich v 8 poradných stretnutiach absolvovaných 2krát týždenne so skúseným dietológom. Druhá skupina bola kontrolná. Príjem tuku/deň v období 12-24 mesiacov bol intervenčnej skupine 33,3 ± 16,7 v kontrolnej skupine 51,3 ± 24,4 (p<0,01). Medián follow-up bol 60 mesiacov. Počas 5 rokov relapsovalo menej žien v intervenčnej skupine (HR=0,76, p=0,034). Benefit bezrelapsového prežívania bol najvyšší v skupine chorých s negatívnymi ER. Vzhľadom k týmto diskrepanciám v literatúre prebieha štúdia The Women’s Health Iniciative testujúca efekt nízkotukovej diéty u 40 000 žien.
Do praxe modernej onkológie sa čoraz intenzívnejšie integruje genetika. V súvislosti s KP dovoľuje spoznať skupinu 5-10 % žien s vrodenými genetickými mutáciami zvyšujúcimi náklonnosť pre vznik KP a karcinómu ovária. Ide o silne penetrantné mutácie v génoch BRCA1 a BRCA2. BRCA2 associovaný KP nemá odlišný fenotyp správania sa v porovnaní so sporadickým KP. Existujú tiež polymorfizmy v ESR1 a ESR2 génoch korelujúce so zvýšeným rizikom KP. RCA1 associovaný KP je high-grade, zle diferencovaný infiltrujúci duktálny karcinóm s negatívnymi hormonálnymi receptormi (HR), t.j. ERa PR-, negatívnym HER2/neu a s overexpresiou p53. U týchto vysokorizikových žien je retrospektívnymi a prospektívnymi štúdiami overená vhodnosť profylaktickém mastektómie. Riziko KP u žien s BRCA1 mutáciami mierne zvyšuje perorálna antikoncepcia (kombinácia estrogénu a vysokých dávok progestínu).
Posledné správy The Women∆s Health Iniciative (WHI) naznačujú zvýšené riziko vzniku KP u žien v menopauze užíva/júcich hormone replacement therapy (HRT).
Je známe, že prekurzorom pohlavných hormónov je cholesterol. Bezrostrednými prekurzormi estrogénov sú androstendion a testosteron; sú konvertované na estradiol a estron. Konverzia je katalyzovaná cytochróm P-450 aromatázou; prebieha v ováriach, v kôre nadobličky, v hepare, v tukovom tkanive a v samotnom tkanive prsníka.
Medzi základné rizikové faktory sporadického KP patrí vek, včasné menarché, nulliparita, resp. prvý pôrod po 30. roku života, neskorá menopauza a postmenopauzálna obezita.
Hormónoterapia sa okrem terapie KP posúva i do chemoprevencie. Podnetom boli skúsenosti, že antiestrogén tamoxifen (TMX) znižuje incidenciu kontralatarálneho KP.
V roku 1992 National Surgical Breast Cancer and Bowel Project (NSABP) štartovalo Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P1) u zdravých vysoko-rizikových žien, kde 5ročné prediktívne riziko KP podľa Gailovho modelu bolo 1,66 %. Celkovo bolo zaradených 13 388 žien ( v ramene s TMX 6 681 žien, v placebo ramene 6707 žien); boli sledované 5 rokov. Primárnym cieľom bola prevencia invazívneho karcinómu.
Sekundárnym cieľom bolo zníženie výskytu kardiovaskulárnych príhod a kostných príhod.
TMX redukoval riziko invazívneho karcinómu o 49 %, riziko neinvazívneho karcinómu o 50 %; tento efekt sa zaznamenal u ER+ , nie u ERnádorov; u ER+ žien bola miera redukcie incidencie o 69 % vs. placebo. Najvyšší benefit sa pozoroval u žien s anamnézou lobulárneho karcinómu in situ (LCIS 56 %) a atypickou hyperpláziou 87 %. Súčasne mali ženy s TMX nesignifikantne menej fraktúr; vyššie však bolo riziko vzniku endometriálneho karcinómu, riziko iktu, pľúcnej embólie, hlbokej venóznej trombózy a riziko katarakty. Preto FDA schválila použitie TMX v preventívnom usporiadaní. Podobné výsledky nepotvrdili the Italian Randomized Trial of Tamoxifen a štúdia v Royal Marsden Hospital. The International Breast Cancer Intervention Study-1 (IBS-1) efekt TMX potvrdila.
Ešte pred štúdiou STAR (NSABP P2) prebehol The Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation Trial, ktorý ukázal, že raloxifen (RLX) má agonistický (estrogénny) efekt na skelet a lipidový metabolizmus, nezvyšuje riziko endometiálneho karcinómu a hlavne o 65 % redukuje incidenciu invazívneho a in situ KP. Neskoršia štúdia STAR porovnávala TMX s raloxifenom ; ide o selective estrogen receptor modifier (SERM). Išlo o randomizovaný, kontrolovaný dvojito zaslepený triál, do ktorého vstúpilo 19 974 postmenopauzálnych žien sledovaných 5 rokov (TMX 20 mg/pd; RLX 60 mg/pd). Invazívny karcinóm sa vyskytol u 163 žien v skupine s TMX a u 167 žien v skupine s RLX. Incidencia invazívneho endometriálneho karcinómu bola o 40 % nižšia v RLX skupine (36krát v TMX skupine vs 23krát v RLX skupine). Riziko neinvazívneho KP bola nižšia v TMX ramene (TMX 57krát, RLX 81krát). Incidencia srdcových príhod, osteoporotických fraktúr a úmrtí bola v obidvoch ramenách približne rovnaká. V RLX ramene však bolo menej trombembolických príhod.
Ďalšiu možnosť chemoprevencie predstavuje použitie inhibítorov aromatázy (AIs).
Štúdia IBIS II aplikovala anastrozol s cieľom zníženia incidencie vzniku KP pacientiek s duktálnym karcinómom in situ (DCIS) a u vysokorizikových žien.
Mammary Prevention 3 Trial (NCI of Canada) porovnával preventívny efekt v troch ramenách (placebo/exemestan/ exemestan+celecoxib); išlo teda o použitie ireverzibilného AIs a selektívneho COX-2 inhibítora. Významnou výzvou sú však kostné následky preventívneho podávania hormónov. Bone loss po AIs je 2 -3 %/rok. Urgentnou otázkou je: Ako chrániť kosť najlepšie? Optimálna je však i v tomto prípade prevencia osteoporózy v porovnaní s liečbou už vyznačenej choroby. Ak sa raz totiž stratí trabekulárna mikroarchitektonika kosti, už sa znovu nikdy nevybuduje. Ročná miera fraktúr pri osteoporóze dosahuje 2 %. Oprávnená a užitočná je suplementácia vápnika, podávanie vitamínu D a bisfosfonátov.
Napriek viacerým pozitívnym výsledkom nie sú TMX, RLX, AIs odporúčané pre použitie ako chemoprotektívne agens mimo klinických triálov.
Veľmi inštruktívna je Tab. 1, na ktorej sú reprodukčné/hormonálne rizikové faktory vzniku karcinómu prsníka.

Tab. 1 Reprodukčné/hormonálne rizikové faktory vzniku karcinómu prsníka

V chemoprevencii viacerých nádorov včítane KP sa uplatňujú inhibítorry cyklooxygenáz. Cyklooxygenáza-2 (COX-2)
a cyklooygenáza-1 (COX-1) sú indukované enzýmy zodpovedné za syntézu prostaglandínov.
Cyklooxygenáza-2 je upregulovaná oxidatívnym stressom, rastovými faktormi (EGF) a cytokínmi (IL-6, TNF). COX-2 nie je exprimovaná v normálnom tkanive prsníka, ale je exprimovaná v tkanive hyperplázie/atypickej hyperplázie a v tkanive karcinómu.
V benígnych nádoroch prsníka je expresia COX-2 fokálna a slabá. Vzostup COX-2 vedie cestou produkcie estrogénov
(konverzia androgénov katalyzovaná aromatázou) k promócii a k progresii, rozvíja sa angiogenéza a bunky karcinómu sa stávajú rezistentnými voči apoptóze. Selektívnymi inhibítormi COX-2 sú nesteroidné antiflogistiká (NSAIDs), napr. celecoxib. Chronické používanie NSAIDs vedie k poklesu incidencie KP o 20-40 %; tento efekt je limitovaný na ER+ novotvary. Nepríjemné môžu byť nežiadúce účinky (adverse events-AEs) NSAIDs; ide o krvácanie z GITu, perforáciu, obštrukciu. Frekvencia AEs je častejšia pri používaní tradičných NSAID s (2 %) v porovnaní s 1,7% v skupine so selektívnymi NSAIDs. Kanadský triál fázy III sledoval 5 100 rizikových žien v troch ramenách volených náhodným výberom:
Placebo
Exemestan 25 mg Q.i.d počas 5 rokov
Exemestan 25 mg Q.i.d + celecoxib 400 mg Qid počas 3 rokov. V priebehu triálu zaznamenali neočakávaný vzostup incidencie kardiovaskulárnych príhod (infarkt myokardu, náhle cievne mozgové príhody, nevysvetlené úmrtia). Výskyt týchto príhod bol dávkovo závislý a bol pozorovaný tiež po podaní ďalšieho selektívneho inhibítora COX-2, rofecoxibu.
Vysvetlenie spočívalo v zistení, že COX-2 inhibítory spôsobujú redukciu hladiny vazodilatačných a antitrombotických prostaglandínov I2 v dôsledku čoho dochádza k relatívnemu excesu protrombotických eicosaoidov; pridružuje sa retencia tekutín a hypertenzia. Prebiehajúce štúdie vylučujú jedincov s rizikom kardiovaskulárnych príhod alebo predpokladom GI toxicity.

Novšie smery pri určovaní rizika a v prevencii karcinómu prsníka
Medzi hlavné rizikové faktory zahŕňame:
rodinná anamnéza/genetika
reprodukčné a sexuálne správanie
hormonálny profil
proliferatívne benígne ochorenia prsníkov
mamografická denzita

Menej je však známe o ich možných interakciách. Takmer nič nie je známe o tom, ako rôzne faktory ovplyvňujú riziko jednotlivých typov, napr. ER+ PR-.
Rizikové faktory sa prevažne javia ako nezávislé; užitočná by bolo vytvorenie modelov za účelom predikcie rizika pre danného jedinca. Výskum rodín s agregáciou KP ukazuje, že existuje veľký počet ešte neznámych génov s miernou penetranciou; genetické testovanie je tu problematické. Odhad rizika by sa mal určovať pomocou fenotypových markerov. Rozsah redukcie rizika pomocou jedného agens je limitovaný. Je to prekvapujúce? Určite nie, lebo karcinogenéza je komplexný mnohokrokový proces, preto je potrebné atakovať bunkovú proliferáciu, stimulovať apoptózu, inhibovať angiogenézu, atď. Uplatnenie v chemoprevencii môžu mať dnešné prostriedky molekulárne targetovanej liečby.

Závery

• Viaceré zhubné nádory, včítane karcinómu prsníka, predstavujú preventabilnú chorobu, osobitne ak je revencia dôsledná a začatá včas.
  
• Prevencia karcinómu prsníka u žien s vysokým rizikom sa realizuje buď inhibíciou účinku estrogénov na ER (SERMs), alebo inhibíciou syntézy estrogénov (AIs).
  
• Riziko vzniku karcinómu prsníka významne znižuje nízkokarbohydrátová diéta a pravidelná fyzická aktivita. Významným rizikom vzniku karcinómu prsníka je postmenopauzálna obezita.
  
• Na riziko vzniku karcinómu prsníka podstatne vplýva sexuálne a reprodukčné správanie (menarché-vek, menopauzavek, hormonálna antikoncepcia, hormonálna náhradná liečba; vek pri 1. pôrode, počet pôrodov, dojčenie).
  
• Nateraz nie sú tamoxifen, raloxifen, inhibítory aromatázy vhodné pre použitie mimo klinických trialog.
  
• Charakter malígnej transformácie si vyžaduje, podobne ako v liečbe (polychemoterapia), použitie viacerých chemopreventívnych substancií s rôznym miestom pôsobenia a s rôznym mechanizmom účinku, včítane molekulárne targetovaných agens.
  
• J. Tchou nedávno uverejnil správu, že zo 137 vysokorizikových žien, ktorým bola navrhnutá chemoprevencia tamoxifenom, len 57, t.j. 42 %, tento návrh akceptovalo.

Literatúra:

1. 1. Berino F.: Role of prevention: cost-effectiveness of prevention, Ann Oncol: 2004; 15 (4): 245-248.
2. Brawley, O. W.: Cancer screening in theory and in practice, J clinical oncol, 2005; 23 (2): 293-300.
3. Brodie A.: Aromatase inhibitors and the application to the treatment of breast cancer. In: Pasqualini J. /ed./ Breast Cancer: Prognosis, Treatment and Prevention. New York:Dekker, 2002; 251-270.
4. Coleman R. E., on behalf of the ATAC Trialists’ Group: Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-years results from the ’Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial. J Clin Oncol, 2006; 24 (18): 511.
5. Cuzick J., Baum M.: Tamoxifen and contralateral breast cancer. Lancet ,1985; 2 (8449): 282.
6. Cuzick J., Forbes J., Edwards R., et al.: First results from the International Breast Cancer Intervention Study /IBIS-I/:a randomised prevention trial. Lancet, 2002; 360 (9336): 817-824.
7. Cuzick J.: New Directions in Risk Assessment and the Prevention of Breast Cancer, American Society of Clinical Oncology, 2005; 1092-9118/05/: 145-14.
8. Dannenberg A. J., Lippman S. M., Mann J. R., Subbaramaiah K. and DuBois R.N.: Cyclooxygenasse-2 andeEpidermal growth factor Receptor: Pharmacologic Targets for Chemoprevention, J Cli n Oncology, 2005, 23(2): 254-266.
9. Dickler M. N., Norton L. The MORE trial: multiple outcomes for Raloxifene evaluation-breast cancer as a secondary endpoint: Implication for prevention. Ann NY Acad Sci 2001; 949: 134-142.
10. Dunn B. K., Ford L. G.: From adjuvant therapy to breast cancer prevention: BCPT and STAR, Breast J 2001; 7(3): 144-157.
11. Fabian C. J., MD, Scientifik Track Leader /Reviewer, Cancer Prevention, American Society of Clinical Oncology, 2005.
12. Fabian C. J., MD, and Bruce F. Kimler, PhD: COX-2 ’Inhibitors for Breast Cancer Prevention: A Current Understanding, American Society of Clinical Oncology, 2005; 1092-9118/05/:139-144.
13. Garber J. E. and Offit K.: Hereditary Cancer Predisposition Syndromes, J Clin Oncol., 2005; 23 (2): 276-292.
14. Gotay C. C.: Behavior and Cancer Prevention, J Clin Oncol 2005; 23 (2): 301-310.
15. King M. C., Wieand S., Hale K., et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP/P1) Brest Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18): 2251-2256.
16. Lippman S. M. and Levin B.: Cancer Prevention: Strong science and real medicine, J Clin Oncol 2005; 23 (2): 249-253.
17. Lonning P., Geisler J., Krag L. E., et al. : Vitamin D deficiency: A threat to bone health in breast cancer patients during adjuvant treatment with aromatase inhibitors. J Clin Oncol , 2006; 24 (18S): 554.
18. Miller A. B.: Cancer prevention: a worldwide overview, Ann Oncol, 2004; 15 (4): 243.
19. Peto R., Doll R., Buckley J. D., Sporn M. B.: Can dietary beta-carotene materially reduce human cancer rates? Nature /Lond/ 1981; 290(5803):201-208.
20. Powles T., Eeles R., Ashley S., et.al.: Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352 (9122): 98-101.
21. Taylor P. R., and Greenwald P.: Nutritional interventions in cancer revention, J Clin Oncol 2005; 23(2): 333-345.
22. McTiernan A., : Low-carbohydrate diets: Will they be effective in reducing breast cancer risk? American Society of Clinical Oncology, 2005; 1092-9118/05/149-153.
23. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. : Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet, 1998; 352 (9122) :9397.
24. Veronesi U., Maisonneuve P., Rotmensz N., et al. Italian randomized trial among women with hysterectomy: tamoxifen and hormone-dependent breast cancer in high-risk women. J.Natl Cancer Inst 2003; 95(2):160-165.
25. Wickerham D. L., Costantino J.P., Vogel V., et al. The study of tamoxifen and raloxifene (STAR): Initial findings from the NSABP P-2 breast cancer prevention study. J Clin Oncol 2006; 24 (18S): LBA5.