Bronchogenní karcinom a jeho prognostické a prediktivní faktory

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčetnější zhoubné novotvary celosvětově i v populaci naší republiky a zároveň i mezi nádory s nejhorší fatalitou. Tento karcinom je nejčastějším zhoubným nádorem u kuřáků tabákových výrobků. Za zmínku však stojí i skutečnost, že karcinom plic nekuřáků je na sedmém stupni výskytu všech zhoubných novotvarů. Zatímco v populaci mužů dochází v řadě zemí ke stagnaci incidence i mortality, v populaci žen jsme svědky trvalého vzestupu jak incidence, tak i mortality.

Rozhodování o vhodném léčebném plánu u konkrétního pacienta vyžaduje především znalost řady klinických i laboratorních údajů. Tyto údaje mohou mít prognostický či predikční význam.

Prognostické faktory jsou data, která mají signifikantní vztah k průběhu onemocnění u daného pacienta bez ohledu na volbu léčebného postupu. Prediktivní faktory umožňují předpovědět, do jaké míry bude konkrétní léčebná modalita účinná u nemocného, kde je tento faktor přítomen, ve srovnání s účinností léčby nemocného bez tohoto faktoru.

Prediktivní faktory, podobně jako faktory prognostické, se mohou vztahovat k frekvenci léčebných odpovědí, času do progrese novotvaru či k délce přežití pacientů. Některé z dále zmiňovaných faktorů mohou mít částečně prognostický i částečně prediktivní význam.

Faktory prognostické

Stadium zhoubného novotvaru – platí, že čím vyšší stadium onemocnění, tím horší prognóza co do přežití. Podrobné rozbory přežití nemocných ve vztahu k faktorům T, N a M tak umožňují postupně vyčleňovat podstadia s horší prognózou, u kterých je namístě zvolit další přidanou terapii.Tak je tomu např. u nemocných radikálně operovaných pro nemalobuněčný karcinom st. IB, kde je doložena významně horší prognóza u nemocných s tumory o průměru větším než 4 cm. U těchto nemocných je podání adjuvantní chemoterapie z hlediska pravděpodobného prodloužení života pozitivním prediktorem, zatím co u nemocných s kompletně resekovanými nádory st. T IA tomu tak není.

Kvalita života, resp. stav výkonnosti nemocného je prognostickým faktorem pro všechny modality onkologické terapie, podobně jako status nekuřáka. K prognostickým faktorům se dále počítají: asijská etnicita, hubnutí, hladiny sérových faktorů, jako jsou: nádorové markery, sérová LDH, leukocytóza, anémie, hladiny sérového osteopontinu a exprese VEGF.

Vyšetření nádorové tkáně umožňuje zjistit další prognostické faktory, jako jsou exprese β tubulinu, úroveň exprese neuroendokrinních nádorových markerů u malobuněčného karcinomu a metylace tumor supresorových genů. Negativním prognostickým faktorem mohou být i vysoká metabolická aktivita nádorů a jejich endolymfatická propagace, což zřejmě patří i v případech časně rozpoznaných a radikálně resekovaných tumorů.

Prediktory účinnosti chemoterapie

Histologický typ nemalobuněčného karcinomu není sám o sobě faktorem prognostickým, a pokud jde o účinnost kombinací cytostatik III. generace a platinových derivátů, neprokázaly dosavadní klinické studie až do roku 2004 ani příslušné metaanalýzy lepší účinnost některé z léčebných kombinací ve vztahu k určitému histologickému typu plicního karcinomu. Prediktivní význam histologie ve vztahu k účinnosti pemetrexedu a docetaxelu ve II. linii a kombinace pemetrexed-cisplatina a gemcitabincisplatina v linii první prokázaly až studie Hanny a spol. a Scagliottiho a spol.

Analýza výsledků léčby II. linie studie fáze III ukázala, že u neskvamozních nemalobuněčných karcinomů plic je z hlediska času do progrese i celkového přežití nemocných výhodnější pemetrexed, u karcinomů skvamozních je to naopak docetaxel.

K molekulárním prediktorům odpovědi na chemoterapii patří exprese těchto genů. Podjednotka 1 ribonukleotid reduktázy (RRM1), jejíž úroveň exprese umožňuje předpovědět odpověď nádoru na gemcitabin. Mezi úrovní exprese a regresí nádoru to popisuje inverzí korelace. Zatím byly v tomto ohledu klinicky prokázány častější remise onemocnění, ne však prodloužení celkové doby přežití.

Exprese ERCC1 (excision repair cross-complemating group 1) je nukleáza zodpovědná za opravu DNA poškozenou platinovými cytostatiky.

Prediktory odpovědi na biologicky cílenou léčbu

V současnosti je již známa účinnost tyrozinkinázových inhibitorů geů tinibu a erlotinibu a monoklonálních protilátek cílených na EGFR a VEGF v léčbě NSCLC. Mezi prediktory senzitivity nádorů k TK inhibitorům patří mutace genu EGFR, jejichž význam poprvé prokázali Lynch a Paez. V současnosti dokládá jejich význam pro rozhodování o pořadí léčby mezi chemoterapií a léčbou gefitinibu studie IPASS. Při stratifikaci podle přítomnosti EGFR mutací byly prokázány delší časy do progrese i celkového přežití u nemocných s mutacemi EGFR léčenými gefitinibem ve srovnání s nemocnými léčenými iniciálně chemoterapií. Naopak nemocní bez mutací genu EGFR profitovali významně lépe z léčby chemoterapií než při podání gefitinibu.

Prediktorem rezistence k TK inhibitorům může být i přítomnost mutace i exonu 20-T790M, která bývá obvykle zjišťována v době relapsu nemoci dosud úspěšné léčené TKI. Přítomnost tzv. TKI rezistentních mutací bude mít v blízké budoucnosti patrně význam pro indikaci léčby inhibitory TKI další generace (vandetamid), které jsou podle posledních zpráv schopny tuto rezistenci překonat.

Závěr

Genetickými vyšetřeními stanovené prediktory mohou zlepšit výsledky chemoterapie i biologicky cílené léčby.

Exprese ERCC1, RRM1 a TS mohou přispět k racionální a cílené chemoterapii, zatímco vyšetřování mutací genu EGFR, exprese EGFR protein a zmnožení kopií genu pro EGFR mohou přispět k cílené indikaci biologicky cílené léčby. Přínosem v tomto ohledu mohou být jak některé genové polymorfismy, tak i genové expresní profily. V blízké budoucnosti pak lze očekávat další přínos především od dalších biologicky cílených preparátů s využitím nových prediktorů v návaznosti na již známé faktory prognostické i prediktivní.