BNP (brain natriuretic peptide) – marker kardiálního selhávání u pacientů léčených radioterapií

Úvod: V průběhu radiační onkologické léčby horní poloviny hrudníku, hlavy a krku dochází velmi často v důsledku záření k poškození funkce myokardu. Klinická manifestace je patrná především v ovlivnění funkce levé komory srdeční, což má za následek srdeční selhání. K těmto poruchám dochází nejen u pacientů, kteří již byli před radiační terapií pro srdeční selhání léčeni, ale také u pacientů bez klinické manifestace srdeční choroby. Kromě fyzikálního vyšetření patří k základním metodám diagnostiky srdečního selhání provedení echokardiografického vyšetření a EKG. Pro potřeby onkologických a radioterapeutických pracovišť však toto vyšetření není vždy aktuálně dostupné. V rychlé diagnostice srdečního selhání zde proto může hrát důležitou úlohu stanovení kardiospecifických enzymů. Jedná se především o stanovení natriuretického peptidu typu B (BNP). Natriuretický peptid typu B je tvořený řetězcem 32 aminokyselin. Původně byl izolován z mozkové tkáně vepře, proto se označuje B (z angličtiny brain). Gen pro lidský BNP je lokalizován na chromozomu č. 1. Prohormon BNP je při průchodu membránou kardiomyocytu štěpen na biologicky aktivní BNP a biologicky neaktivní N-terminální zbytek prohormonu NTpro BNP, který má 76 aminokyselin. Cirkulující prohormon, BNP i NT-pro BNP mohou být stanoveny radioimunologicky. Hlavním stimulem pro uvolnění NP do cirkulace je dispenze (strech) kardiomyocytů. Nejprve rychle stoupne plazmatická koncentrace atriálního NP (ANP), který je skladován v intracelulárních granulech myocytů především srdečních síní. S malým zpožděním stoupá plasmatická koncentrace BNP rychlou vystupňovanou transkripcí genu pro BNP s následným vzestupem mRNA především v myokardu srdečních komor. Volný BNP se váže na efektorové receptory A a B s následným vzestupem koncentrace cGMT v buňce a stimulací natridiurézy a vasodilatace. BNP je z krve eliminován jednak vazbou na receptor typu C (bez biologického efektu), jednak proteolýzou neutrální endopeptidázou (NEP). Renální exkrece jak BNP, tak NT-pro BNP není dosud objasněna. Existuje však nepochybná pozitivní korelace S-Cr a S- -BNP, respektive NTpro BNP.
Jako perspektivní se dále zdá být stanovení markeru Seristra, což je střední část molekuly ANP, která se uvolňuje v síních a je také potenciální marker srdečního selhání.

Metodika: V pilotní studii jsme u 37 pacientů léčených zářením stanovili BNP (Chemiluminiscence, Beckmann Coulter), NT-pro BNP (ELISA, Biomedica) a Seristra (Imunoluminescence, BRAHMS) před zahájením radiační léčby a po jejím skončení (do 5 dnů). Laboratorní hodnoty byly korelovány s klinickým stavem pacienta, pomocí fyzikálního vyšetření, které bylo provedeno kvalifikovaným internistou se zaměřením na známky kardiálního selhávání. U dvou pacientů, kteří měli pozitivní anamnézu a byly pro chronické srdeční selhávání léčení již před radiační léčbou, bylo současně při pozitivitě hodnot BNP a klinické manifestaci provedeno kontrolní echokardiografické vyšetření a to před a po skončení radioterapie.
Celkem bylo vyšetřeno 37 pacientů, z toho mělo 20 pacientů negativní anamnézu kardiálního onemocnění, u 20 pacientů byla pozitivní anamnéza z hlediska kardiálního onemocnění (vysoký krevní tlak, poruchy rytmu, srdeční selhání). Z 37 pacientů bylo 29 ozařováno pro karcinom prsu (vlevo), 5 pacientů s karcinomem jícnu, 2 pacienti s karcinomem plic a 1 pacient s m. Hodgkin.
BNP bylo stanoveno pomocí komerčně dostupného kitu od společnosti Merck na přístroji ACCESS, Beckman Coulter, NT-pro BNP metodou ELISA, kit společnosti Biomedica a Seristra imunoluminescenčně, pomocí komerčního kitu společnosti BRAHMS.

Výsledky: U srovnání hodnot kardiospecifických markerů mezi skupinou kardiaků a nekardiaků bez ohledu na léčbu jsme zjistili statisticky signifikantní rozdíly u BNP (p> 0.009), Seristry (p> 0.04), u NT-pro BNP nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. U skupiny pacientů s negativní anamnézou kardiovaskulárních onemocnění byl před a po léčbě zářením pozorován statisticky signifikantní rozdíl u hodnot BNP (p> 0.05), u hodnot NT-pro BNP a Seristry nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. U skupiny pacientů s pozitivní anamnézou kardiovaskulárních onemocnění byl před a po léčbě zářením pozorován statisticky signifikantní rozdíl u hodnot BNP (p> 0.001), u hodnot NT-pro BNP a Seristry nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Před zahájením léčby byly patologické hodnoty BNP (nad 100 pg/l) naměřeny u 3 ze 37 (8 %) pacientů. Ve všech případech se jednalo o pacienty léčené pro chronické srdeční selhání. Po skončení radiační léčby byly naměřeny patologické hodnoty u 11 ze 37 (30 %) pacientů, kdy došlo ke zhoršení manifestní choroby, či došlo ke kardiální dekompenzaci u dosud kompenzovaných pacientů. V případě dvou pacientů, u kterých bylo zároveň provedeno echokardiografické vyšetření před a po skončení léčby, koreloval echokardiografický nález s patologickými hodnotami BNP a klinickou manifestací kardiálního selhání.

Diskuze: Z výsledků pilotní studie vyplývá, že manifestní srdeční selhání se vyskytlo u 30 % pacientů po skončení radiační terapie. Většinou se jednalo se o dekompenzaci stávajícího onemocnění či novou klinickou manifestaci. Ve většině případů korelovaly patologické hodnoty BNP s klinickými příznaky počínajícího srdečního selhání, které by byly jinak přehlédnuty. U obou kazuistik, kde byla provedena korelace hodnot BNP s echokardiografickým vyšetřením byla prokázána korelace mezi mírou patologických hodnot a stupněm kardiálního selhávání. U obou pacientů byla v průběhu radioterapie upravena léčba srdečního selhání a pacienti bez komplikací dokončili ozáření, které by jinak bylo pro špatnou toleranci ukončeno. V rutinní klinické praxi je často v případě onkologických pracovišť echokardiografické vyšetření obtížně dostupné. Rovněž frekvence vyšetření, které by bylo nutné provést v případě manifestního kardiálního selhávání v průběhu radioterapie by byla finančně neúnosná. Laboratorní stanovení BNP jako markeru srdečního selhání se proto u pacientů léčených radioterapií zdá jako perspektivní zvláště v situaci, kde není aktuálně dostupné echokardiografické vyšetření a kde je z důvodu již manifestního onemocnění nutné monitorovat pacienty za účelem úpravy terapie srdečního selhání. Vedlejší příznaky provázející radiační terapii bývají častou příčinou přerušení či zkrácení terapie pro její intoleranci. Z prospektivních multicentrických studií je prokázáno, že obojí má nepříznivý vliv na bezpříznakové i celkové přežití, což znamená, že pacienti žijí kratší dobu, než když dosáhnou maximální celkové dávky záření. Vedle častých vedlejších příznaků, které jsou všeobecně známy (lokální kožní reakce, útlum krvetvorby) existuje celá řada dalších, na které není myšleno (kardiální selhávání, dysfunkce štítné žlázy). U těchto pacientů je zhoršení aktuálního zdravotního stavu většinou špatně diagnostikováno. Pacient se „zhoršil“, proto je protinádorová léčba přerušena a pacientovi je doporučena návštěva „specializovaného lékaře dle spádu“. Při správně diagnostikované příčině zhoršení zdravotního stavu, jako je tomu v případě kardiálního selhávání, pak vede pouze úprava terapie k výraznému zlepšení a pacient může započatou terapii dokončit. K tomu je však nutná úzká interdisciplinární spolupráce radioterapeuta, onkologa, internisty a laboratorního specialisty, která bohužel ve většině případů chybí.

Závěr: Z výsledků pilotní studie vyplývá, že především měření brain natriuretického peptidu (BNP) má význam pro monitoraci funkce myokardu a to především u rizikových pacientů, kteří podstupují aktinoterapii. Poděkování: Tato práce vznikla za podpory grantu uděleného Ligou proti rakovině pro rok 2005/ 2006.

Literatura

1. Loerzel VW, Dow KH. Cardiac toxicity related to cancer treatment. Clin J Oncol Nurs. 2003 Sep-Oct; 7 (5): 557–562.
2. Yu X, Prosnitz RR, Zhou S, Hardenberg PH, Tisch A, Blazing MA, Borges-Neto S, Hollis D, Wong T, Marks LB. Symptomatic cardiac events following radiation therapy for left-sided Breast cancer: possible association with radiation therapy-induced changes in regional perfusion. Clin Breast Cancer. 2003 Aug; 4 (3): 193–197.
3. Timour Q, Lombard-Bohas C, Slim R, Barel C, Bui-Xuan B, Tabib A, Bricca G, Malonne H, Vial T, Iordescu D, Descotes J. Cardiotoxicity of 5 fluorouracil: report of 6 cases. Therapie. 2002 May-Jun; 57 (3): 302–306.
4. Lacko A, Wlodarska I, Zymlinski R, Mazur G, Wrobel T, Gisterek I. Cardiac toxicity in cancer therapy. Pol Merkuriusz Lek. 2002 Jul; 13 (73): 79–85.
5. Auner HW, Tinchon C, Brezinschek RI, Eibl M, Sormann S, Maizen C, Linkesch W, Schmon-Kampel R, Quehenberger F, Tiran A, Sill H. Monitoring of cardiac function by serum cardiac troponin T levels, ventricular repolarisation indices, and echocardiography after conditioning with fractionated total body irradiation and high-dose cyclophosphamide. Eur J Haematol. 2002 Jul; 69 (1): 1–6.
6. Meinardi MT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, Dolsma WV, Boomsma F, van den Berg MP, Volkers C, Haaksma J, de Vries EG, Sleijfer DT, van der Graaf WT. Prospective evaluation of early cardiac damage induced by epirubicin-containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy in breast cancer patients. J Clin Oncol. 2001 May 15; 19 (10): 2746– 2753.
7. Hardenbergh PH, Munley MT, Bentel GC, Kedem R, Borges- -Neto S, Hollis D, Prosnitz LR, Marks LB. Cardiac perfusion changes in patients treated for breast cancer with radiation therapy and doxorubicin: preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Mar 15; 49 (4): 1023–1028.
8. Keefe DL. Cardiovascular emergencies in the cancer patient. Semin Oncol. 2000 Jun; 27 (3): 244–255.
9. Shapiro CL, Hardenbergh PH, Gelman R, Blanks D, Hauptman P, Recht A, Gates DF, Harris J, Henderson IC. Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and radiation therapy in breast cancer patients. J Clin Oncol. 1998 Nov; 16 (11): 3493–3501.
10. Calzas J, Lianes P, Cortes-Funes H. Heart pathology of extracardiac origin. VII. Heart and neoplazma. Rev Esp Cardiol. 1998 Apr; 51 (4): 314–331.