Biomarkery u NSCLC (nemalobuněčného bronchogenního karcinomu plic).

NSCLC tvoří 75-80% plicních maligních nádorů a přes veškerý pokrok, kterého bylo dosaženo v léčbě v posledním desetiletí, zůstává prognóza tohoto onemocnění vážná.

Pouze 15% pacientů s pokročilým onemocněním přežívá 5 let.

Pod pojmem NSCLC se skrývá početná skupina nádorů s různou biologickou povahou a různou účinností na léčbu.

Jako u jiných onkologických diagnóz (karcinom prsu, nádory gastrointestinálního traktu), i u NSCLC je snaha o identifikaci biomarkerů, tj. ukazatelů, které by pomohly předpovědět prognózu nemocných a predikovat pravděpodobnost účinnosti aplikované léčby, zvláště chemoterapie a biologické léčby. Cílem prací zabývajících se problematikou biomarkerů je stanovení optimálního léčebného postupu za minimální toxicity u konkrétního pacienta.

Již delší dobu je známa TS (tymidilát syntetáza), dříve zkoumaná v účinnosti fluoropyrimidinů u nádorů gastrointestinálního traktu a později hodnocená ve vzorcích NSCLC. Nízká hladina TSmRNA je spojena s vyšší účinností pemetrexedu u adenokarcinomů a velkobuněčných karcinomů [1].

Ve velkých klinických studiích, zkoumajících efektivitu adjuvantní chemoterapie u resekovaných NSCLC časného stadia (IALT, JBR.10, ANITA, NATCH a CALGB 9633), byla hodnocena řada biomarkerů ve vztahu k chemoterapii.

Geny ERCC1 (excision repair cross complementing gene 1) a RRM1 (ribonucleotide reduktase M subunit) mají jak prognostickou funkci pro přežití, tak i prediktivní funkci pro účinnost některých cytostatik (cisplatina, karboplatina, gemcitabin) [2],[3], [4].

Nízká exprese BRCA 1 je spojena s delším přežitím pacientů u kompletně resekovaných pacientů s NSCLC a zdá se, že také mRNA exprese BRCA 1 může predikovat účinnost některých cytostatik v rámci adjuvantní chemoterapie (cisplatina, taxany) [5],[6].

Role mutace KRAS onkogenu je zkoumána z hlediska chemoterapie i biologické léčby. Zatím nebyla prokázána prognostická funkce mutace KRAS pro přežití, ale slibná je jeho role jako prediktivního markeru pro resistenci k chemoterapii. U adjuvantní chemoterapie cisplatinou a vinorelbinem je přínos chemoterapie méně významný u pacientů s KRAS mutací než u „wild type" [7], [8].

Úloha biomarkerů v predikci účinnosti biologické léčby (inhibitory TK EGFR, protilátky proti EGFR, antiangiogenní léčba) je zkoušena v prospektivních klinických studiích léčby pokročilého NSCLC.
Velká pozornost je věnována abnormitám receptoru pro EGFR.

Ve studii IPASS bylo prokázáno, že mutace EGFR TKD je silný prediktivní marker pro účinnost inhibitorů TK EGFR (gefitinib), zatímco amplifikace EGFR se ukázala pro stejnou léčbu pouze slabým prediktorem [9].

Dosud nebyl stanoven validní biomarker pro léčbu cetuximabem. Klinické studie zatím nepotvrdily prediktivní vztah mezi účinností cetuximabu a mutací KRAS, výsledky léčby cetuximabem nekorelují ani s amplifikací EGFR [10].

Pro antiangiogenní léčbu zatím nejsou známy validní biomarkery, i když je testována řada faktorů (intracelulární adhezní molekuly, hladiny VEGF, cirkulující endoteliální buňky a další).

Závěr

S novými poznatky o různé biologické povaze jednotlivých podtypů NSCLC je nutno určit biomarkery, které pomohou predikovat účinnost léčby a stanovit optimální léčebný postup u konkrétního pacienta s cílem vysoké efektivity a minimální toxicity.

Testování biomarkerů u plicních nádorů je zatím omezeno na granty a klinické studie, i když s rozvojem biologické léčby lze očekávat zavedení těchto metod do rutinní klinické praxe již v brzké době.

Ideální biomarker by měl být vysoce sensitivitní a specifický, snadno reprodukovatelný za předpokladu minimální invazivity odběru a měl by být řádně ověřen prospektivními klinickými studiemi.

Literatura:

1. Gomez et al. Clin Cancer Res; 12:832-838, 2006.
   
2. Simon GR,et al. ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. Chest 2005;127:978-83.
   
3. Olaussen KA et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl JMed 2006;355:983-91.
   
4. Zheng Z. et al. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med 2007;356:800-8
   
5. Quinn JE et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63:6221-6228.
   
6. Rosell R et al. BRCA1 : a novel prognostic factor in resected non-small cell lung cancer PLoS ONE 2007, 2:e1129.
   
7. Schiller JH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected NSCLC on E4592: A laboratory ancillary study on an ECOG prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol 2001;19:448-57.
   
8. Winton T, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin post non-small cell lung cancer resection. New Engl J Med 2005;352:2589-97.
   
9. Fukuoka M, et. al. Biomarker analalyses from a hase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib (g) vs. Carboplatin/paclitaxel (c/p) in clinically selsected patients with advanced NSCLC in Asia (IPASS) J ClinOncol, 27:abstr 8006,2009.
   
10. Pirker R et al. FLEX: a randomiized multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cislatin /vinorelbine (CV) vs. CV alone in the first line fragment of patiens with advanced NSCLC. J.clin. Oncol, 26:abstr3, 2008