Biologická léčba kolorektálního karcinomu.

Mezi nejčastější onkologické diagnózy patří kolorektální karcinom. Představuje zhruba 14 % všech zhoubných onemocnění, což ho řadí mezi závažný nejenom medicínský problém. V České republice byla v roce 2005 incidence 58,5/100 000 mužů, Táto hodnota řadí Česku republiku na nelichotivé první místo na světě. U žen byla ve stejném roce incidence kolorektálního karcinomu 32/100 000 žen, celkově 9. místo ve světe, 4.místo v Evropě. Zhruba u 15 až 25 % nemocných jsou přítomné v době diagnózy již vzdálené metastázy a mnoho dalších nemocných z původně nemoci lokalizovanou dospěje ke vzniku metastatického postižení.

V léčbě kolorektálního karcinomu se uplatňuji všechny modality onkologické léčby. I při metastatickém postižení je cílem odstranění metastatických ložisek, je-li to možné. V opačném případě je hlavním léčebným postupem systémová léčba. Přežití neléčeného metastazujícího kolorektálního karcinomu je při užití nejlepší podpůrné léčbě kolem 6 měsíců. Zavedení systémové chemoterapie významně prodloužilo prognózu onemocnění. Prvním cytostatikem, které se uplatnilo v klinické praxi k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu byl 5-fluorouracil, který se používá již 50 let. Hlavně jeho biomodulace s leukovorinem prodloužila přežití u této skupiny nemocných na 11-12 měsíců. Následně vývoj dalších cytostatik, hlavně oxaliplatiny a irinotekanu a jejich kombinace v různých léčebných protokolech znamenali další prodloužení přežití k hranici kolem 20 měsíců. Podobně byly do praxe zavadění i perorální preparáty jako capecitabin a tegafur, které mají v monoterapii stejné léčebné výsledky jako terapie intravenosním 5-fluorouracilem, ale při daleko lepší kvalitě života. Perorální léčbu preferuje asi 90 % všech onkologických nemocných.

V poslední době byla do klinické praxi zavedená taky biologická léčba. Bevacizumab, cetuximab, panitumumab prokázali významný léčebný efekt v různých studiich. Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru VEGF (vascular endothelial growth factor, vaskulární epiteliální faktor), který je stimulátorem novotvorby endotheliálních buněk a tým i tvorby cév. Po navázaní bevacizumabu dochází k zablokování angiogeneze, která je mnohem intenzivnější v nádorové tkání. Bevacizumab je u nás indikovaný k léčbě první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s 5-fluorouracilem/leukovorinem nebo s 5-fluorouracilem /leukovorinem/irinotekanem.

Účinnost bevacizumabu v terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu hodnotila studie BICCC. Studie v první době hodnotila tři různé irinotekan obsahující režimy s fluoropyrimidinovým základem - FOLFIRI, IFL (Kombinace 5-FU, leukovorinu a irinotekanu), XELIRI (capecitabine + irinotekan). Primárním cílem bylo hodnocení přežití bez známek progrese. Režim FOLFIRI měl statisticky významně delší medián PFS v porovnání s režimy IFL a XELIRI: 8,2 měsíce k 6,0 měsíce resp. 5,7 měsíce (p= 0,01). Celkové přežití a léčebná odpověď byla bez statistické významnosti. Tolerabilita režimu FOLFIRI byla signifikantně lepší. Ve druhé době studie hodnotila přidání bevacizumabu k režimu FOLFIRI a IFL. Medián PFS byl prodloužen v kombinaci FOLFIRI + bevacizumab na 11,2 měsíce, v režimu IFL + bevacizumab na 8,3 měsíce. Medían celkového přežití byl při kombinaci IFL + bevacizumabu 19,2 měsíce, v kombinaci FOLFIRI + bevacizumab ještě chybí deřnitívní zhodnocení. Jednoleté přežití bylo při užití FOLFIRI + bevacizumab 87% v porovníní s 61% při kombinaci IFL + bevacizumab. Přidání bevacizumabu k režimům FOLFIRI nebo IFL zvyšuje účinnost bez klinicky významného vzestupu nežádoucích účinků. Studie TREE 2 hodnotila přidání bevacizumabu k režimům obsahujícím oxaliplatinu v první linií terapie metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie TREE 1 zhodnocovala účinnost režimů obsahujících oxaliplatinu bez užití bevacizumabu. Přidání bevacizumabu zesiluje účinnost terapie. Režim bFOL + bevacizumab byl ale zhodnocen jako méně efektivní než režimy XELOX (capecitabin + oxaliplatina) + bevacizumab resp. FOLFOX + bevacizumab. Ve spojené analýze ve všech ramenech bez užití bevacizumabu byl medián celkového přežití 18,2 měsíce, medián celkového přežití po přidání bevacizumabu byl 24,4 měsíce.

Cetuximab je chimerická monoklonální rekombinantní protilátka IgG1, která se váže na extracelulární část receptoru pro epidermální růstový faktor s následným jeho zablokováním, což v konečném důsledku vede k inhibici buněčné proliferace, angiogeneze, k indukvi apoptózy. Cetuximab je indikován u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR na povrchu nádorových buněk ve druhé linii v kombinaci s irinotekanem po jeho předešlém selhání. V studii BOND1 byli nemocní po selhání léčby irinotekanem a s expresi EGFR randomizování do dvou ramen: cetuximab + irinotekan (i přes jeho předešlé selhání!) a cetuximab v monoterapii. Celkové léčebná odpověď při kombinaci irinotekan + cetuximab byla 22,9 % naproti v 10,8% při aplikaci monoterapie cetuximabem (p= 0,007). Medián času do progrese (TTP, time to progression) byl 4,1 měsíce k 1,5 měsíce (p= 0,01) v prospěch kombinace irinotekan + cetuximab. Medián celkového přežití byl 8,6 měsíce v kombinaci v porovnání s 6,9 měsíci při monoterapii cetuximabem (p= 0,48). Na ASCO 2006 byla prezentováná studie CALGB 80203. Celkem 238 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo zařazeno do 4 ramen: FOLFOX nebo FOLFIRI, každý s nebo bez cetuximabu. Přidání cetuximabu zesiluje aktivitu obou režimů, se statisticky signifikantně vyšší léčebnou odpovědi v porovnání s režimy bez užití cetuximabu (52% k 38%, p= 0,29).

Další studie EPIC, ve které byli nemocní s metastatzujícím kolorektálním karcinomem po selhání terapie oxaliplatinou randomizovaní na rameno s užitím kombinace irinotekan + cetuximab a rameno s monoterapii irinotekanem. Mediám celkového přežití byl v ramenu irinotekan + cetuximab 10,7 měsíce, v ramenu bez cetuximabu 9,9 měsíce, p= 0,7118. Medián PFS byl taky signifikantně vyšší v kombinaci irinotekan + cetuximab: 4 měsíce k 2,6 měsíci (p= 0,0001).

Další možností terapie kolorektálního karcinoum je kombinace biologické léčby. Na již zmíněnou studii BOND1 navázala studie BOND2, kde byli opětovně nemocní s expresi EGFR po selhání léčby irinotekanem randomizování do ramene bevacizumab + cetuximab a ramene, kde byl ještě přidán irinotekan (opětovně jako v studii BOND1 po jeho selhání!). Celkové léčebná odpověď byla vyšší v ramenu s irinotekanem: 37% k 20%. Medián TTP byl taky delší v ramenu s irinotekanem: 7,9 měsíce resp. 5,6 měsíce. Celkové léčebná odpověď byla statisticky signifikantnější v prvním ramenu: 16,4 % resp. 4,2%, p= 0,0001, podobně jako i kontrola nemoci (CR + PR + SD): 61% k 45,8%, p= 0,0001.

Léčba pomocí kombinace konvenční chemoterapie a biologické léčby posunula přežití nemocných s generalizovaným karcinomem tlustého střeva a konečníku za ještě před pár lety neuvěřitelný horizont 24 měsíců. I když je generalizovaný kolorektální karcinom nadále onemocnění nevyléčitelné, s pomocí všech dostupných cytostatik a protilátek ho ale lze postupně považovat za chronicky léčitelné onemocnění.

Indikace biologické léčby patří v dnešní době mezi standardní onkologickou léčbu metastazujícího kolorektálního karcinomu u všech nemocných v celkově dobrém klinickém stavu.

Perspektivy biologické léčby nejsou jenom v paliativní indikaci, ale lze očekávat i výsledky různých studii v adjuvantním podání nebo v kombinaci s léčbou zářením.

Cílem posteru je prezentovat studie, které hodnotily efekt biologické léčby a budou prezentované taky zkušenosti s aplikaci biologické léčby karcinomu tlustého střeva a konečníku na našem pracovišti.