Bezpečnost léčby bevacizumabem u 78 letého pacienta – kasuistika.

Úvod

U nemocných s generalizovaným karcinomem kolorekta patří biologická terapie k základním léčebným modalitám. V I. linii se uplatňuje zejména bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF (Avastin®). Mezi známé toxicity této terapie patří hypertenze, obtížné hojení ran, proteinurie. U starších pacientů je předpoklad závažnějších toxicit a nasazení bevacizumabu bývá přísněji zvažováno až nekriticky odmítáno.

Abstrakt

U nemocných s generalizovaným karcinomem kolorekta patří biologická terapie k základním léčebným modalitám. V I. linii se uplatňuje zejména bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF (Avastin®). Mezi známé toxicity této terapie patří hypertenze, obtížné hojení ran, proteinurie. U starších pacientů je předpoklad závažnějších toxicit a nasazení bevacizumabu bývá přísněji zvažováno až nekriticky odmítáno.

Uvádíme kazuistiku 78 letého pacienta léčeného bevacizumabem v indikaci rektálního karcinomu. V roce 2007 byl u tehdy 75 letého pacienta diagnostikován karcinom recti, vstupní stadium T3N0M0, histologický nález kribriformně uspořádaný G2-G3 adenokarcinom. Vzhledem k celkově výbornému stavu pacienta byl volen radikální přístup. Komorbidity pacienta: anamnesticky TBC plicní po terapii, hypercholesterolemie, st.p. PE pro hypertrofii prostaty. V listopadu 2007 byla provedena neoadjuvantní chemoradioterapie recta 44Gy/22fr/33 dnech s potenciací capecitabinem (Xeloda®) a s následnou radikální operací sec. Miles (31.ledna 2008), stadium ypT3N0M0. Poté byla provedena adjuvantní chemoterapie capecitabinem (Xeloda®). V září 2008 proveden restaging s nálezem elevace CEA (CEA 12,2) a mnohočetného metastatického postižení jater v obou lalocích. Při klinickém vyšetření před zahájením chemoterapie byl záchyt hypertenze a chemoterapie odložena. Nasazena antihypertenzivní monoterapie ACEI. Po korekci hypertenze v říjnu 2008 zahájena chemoterapie FOLFOX 4 + bevacizumab. Kontrolní restaging po 6.s. chemoterapie v lednu a únoru 2009 ukázal parciální regresi jaterního postižení s normalizací hodnot CEA. Pacient nadále bez proteinurie, hypertenze na monoterapii ACEI a stále přiměřená hematologická tolerance. Po dalších 3 měsících v květnu 2009 proveden restaging se stabilizací CT nálezu jaterních metastáz a trvající regresí CEA. Pacient nadále bez výraznějších toxicit, hypertenze nadále na monoterapii ACEI, bez proteinurie, hematologická tolerance přiměřená a diarhoe reagující na Reasec (diarhoe hodnotíme jako nežádoucí účinek flurouracilu). V září 2009 pro vyčerpání pacienta při PS 2 pokračováno dále v monoterapii bevacizumabem. V říjnu 2009 na kontrolním CT hrudníku, břicha a pánve progrese onemocnění, dále progrese CEA a terapie bevacizumabem ukončena. Celkem podáno 20 serií Avastinu v režimu à 14 dnů (v kombinaci s FOLFOX 4 nebo samostatně). Po zlepšení pacienta na PS 1 v listopadu 2009 opět zahájena paliativní chemoterapie FOLFIRI s dočasným efektem a přiměřenou tolerancí. Po 13ti seriích opět progrese onemocnění a chemoterapie v květnu 2010 ukončena. V červenci 2010 rychlá progrese stavu, progrese jaterních metastáz, nově vzniklý icterus bez dilatace žlučových cest. Koncem července 2010 pacient zemřel pro progresi onemocnění.

KAZUISTIKA: Pacient s karcinomem recti. Diagnosa zjištěna v listopadu 2007 v 75 letech. Vstupní stadium bylo T3N0M0, Histologický nález – kribriformně uspořádaný G2-G3 adenokarcinom. Lokalizace tumoru byla těsně od anu až do 8cm. Vzhledem k celkovému výbornému stavu PS 0 a aktivnímu zaměření pacienta byl i přes věk volen radikální přístup. Komorbidity pacienta: anamnesticky TBC plicní po terapii, hypercholesterolemie, st.p. PE pro hypetrofii prostaty.

V listopadu 2007 byla provedena neoadjuvantní chemoradioterapie recta 44Gy/22fr/33 dnech s potenciací capecitabinem (Xeloda®) a s následnou radikální operací sec. Miles (31. ledna 2008), stadium ypT3N0M0. V histologickém materiálu z resekátu nalezen G3 adenokarcinom s výraznou lymfangioinvazí, vzdálenost k cirkumferenčnímu okraji byla menší než 0.5mm, EGFR negat, k-RAS nemutován. Poté byla provedena adjuvantní chemoterapie capecitabinem (Xeloda®).

V září 2008 proveden restaging s nálezem elevace CEA (CEA 12,2) a mnohočetného metastatického postižení jater v obou lalocích. Nález nebyl vhodný pro chirurgické řešení ani radiofrekvenční ablaci. Z laboratorních výsledků byly hraniční hodnoty bilirubinu (22), další elevace CEA na 14.9. Ostatní laboratorní hodnoty (JT, minerály, urea, kreatinin) byly v normě. Odpad bílkovin byl 0.19g/24 hod. Při klinickém vyšetření před zahájením chemoterapie byl záchyt hypertenze a chemoterapie odložena. Nasazena antihypertenzivní monoterapie ACEI. Pacient byl schopen aktivního života s fyzickým omezením stomií.

Po korekci hypertenze v říjnu 2008 zahájena chemoterapie FOLFOX 4 + bevacizumab. Kontrolní restaging po 6.s. chemoterapie v lednu a únoru 2009 ukázal parciální regresi jaterního postižení s normalizací hodnot CEA. Postižení nadále nevhodné pro chirurgické řešení a RFA. Pacient nadále bez proteinurie, hypertenze na monoterapii ACEI a stále přiměřená hematologická tolerance. Největší obtíží pacienta bylo ošetřování stomie při diarhoe dobře reagující na terapii loperamidem (Imodium®) nebo diphenoxylatem s atropinem (Reasec®). Jednou podán pouze bevacizumab pro nežádoucí účinky chemoterapie – průjmy. Vzhledem k výbornému stavu pacienta rozhodnuto pokračovat v další chemoterapii. Po dalších 3 měsících v květnu 2009 proveden restaging se stabilizací CT nálezu jaterních metastáz a trvající regresí CEA. Pacient nadále bez výraznějších toxicit, hypertenze nadále na monoterapii ACEI, bez proteinurie, hematologická tolerance přiměřená a diarhoe reagující na Reasec (diarhoe hodnotíme jako nežádoucí účinek flurouracilu). Vzhledem k dobrému stavu pacienta PS 1 opět rozhodnuto pokračovat v další chemoterapii. Po dalších 3 měsících restaging s trvající parciální regresí a nadále pokračováno v chemoterapii. V září 2009 pro vyčerpání pacienta při PS 2 pokračováno dále v monoterapii bevacizumabem. V říjnu 2009 na kontrolním CT hrudníku, břicha a pánve progrese onemocnění, dále progrese CEA a terapie bevacizumabem ukončena. Celkem podáno 20 serií Avastinu v režimu à 14 dnů (v kombinaci s FOLFOX 4 nebo samostatně).

Po zlepšení pacienta na PS 1 v listopadu 2009 opět zahájena paliativní chemoterapie FOLFIRI s dočasným efektem a přiměřenou tolerancí. Po 13ti seriích opět progrese onemocnění a chemoterapie v květnu 2010 ukončena. Vzhledem k wild type k-RAS ale EGFR negat podána žádost reviznímu lékaři o schválení možnosti použití monoklonální protilátky proti EGFR. Léčba neschválena. V červenci 2010 rychlá progrese stavu, progrese jaterních metastáz, nově vzniklý icterus bez dilatace žlučových cest. Koncem července 2010 pacient zemřel pro progresi onemocnění. Po celou dobu léčby se neobjevily závažné nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou bevacizumabem. Přežití pacienta bylo 22 měsíců po zjištění generalizace onemocnění. Vzhledem k objevení metastatického onemocnění s elevací CEA v krátké době po dokončení adjuvantní terapie je konečná efektivita chemoterapie a délka přežití při dobré kvalitě života překvapivá.

Závěr

Výstup pro praxi.

1. Kombinace biologické terapie s konvenční chemoterapií u pacientů s nádorem kolorekta vykazuje velmi dobrý efekt se stabilizací
   
2. Podání bevacizumabu u pacientů vyššího věku s hypertenzí je bezpečnou terapií za předpokladu pravidelného sledování a důsledné korekce krevního tlaku.
   
3. Léčba Avastinem má význam i jako udržovací terapie nebo v případě nutnosti vynechání cyklu konvenční chemoterapie pro krátkodobou toxicitu.