Konference: 2011 16. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii
Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory
Téma: Ca cervicis uteri a ca ovaria
Číslo abstraktu: 034
Autoři: MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.; MUDr. Zuzana Dostálová, Ph.D.; MUDr. Jana Kalvodová; MUDr. Lucie Mouková, Ph.D.; MUDr. Richard Feranec
Ovariální karcinom tvoří pouze 5% všech karcinomů
u žen, ale je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí žen na zhoubný
nádor jak v České republice, tak v Evropě i Spojených státech
amerických. Navíc mezi gynekologickými malignitami zaujímá
mortalita tohoto karcinomu dlouhodobě první místo.
Pouze u jedné třetiny žen je tento nádor diagnostikován v časném stádiu. Pro zbývající dvě třetiny pacientek, tedy těch, u kterých je nemoc diagnostikována v pozdním stádiu, zůstávají neradostné perspektivy. I po absolvování adekvátního chirurgického výkonu a následné adjuvantní chemoterapii se časové rozpětí mediánu do progrese nemoci (PFS – progression free survival) pohybuje mezi 16 a 22 měsíci, medián celkového přežití mezi 2 a 4 roky a 5leté přežití nedosahuje 30%.
Ovariální karcinomy řadíme mezi nádory chemosenzitivní, ale ne chemokurabilní, proto primárním terapeutickým a konečným diagnostickým krokem je léčba chirurgická. Výrazného úspěchu v léčbě bylo dosaženo díky radikálnější chirurgické léčbě, ale především použitím nových cytostatik. V šedesátých letech minulého století, kdy k léčbě karcinomu ovaria byl používán cyklofosfamid v monoterapii, se celková léčebná odpověď pohybovala mezi 30 a 40%. V devadesátých letech, kdy do léčebných schémat byl k platinovým derivátům přiřazen paklitaxel, se celková léčebná odpověď vyšplhala až na 85%. Bohužel, navzdory velmi dobrým odpovědím na primární cytostatickou léčbu, u řady pacientek dochází v poměrně krátkém časovém horizontu k recidivě nemoci. Definice recidivy karcinomu ovaria jako zahajovacího bodu pro aplikaci chemoterapie druhé linie se různí. Může vycházet z elevace CA 125 jako jediného příznaku recidivy až po klinicky manifestní a palpovatelné léze. Odpověď, zda zahájit léčbu ihned při pouhé elevaci CA 125 nebo léčbu odložit až do výskytu dalších symptomů, dala studie OV 05/EORTC 55959 (Rustin G., J Clin Oncol 2009). Dřívější zahájení léčby pouze při elevaci CA 125 neprodloužilo celkové přežívání pacientek. Rovněž přidání třetího cytostatika (lipozomální doxorubicin, gemcitabin, topotecan) ke standardní kombinaci platina + paklitaxel nepřineslo očekávaný efekt, pouze zvýšilo toxicitu léčby.
Tyto recidivy tedy ještě stále neumíme efektivně léčit, což se odráží v mortalitě na tuto nemoc. Ta se v průběhu posledního desetiletí významně nesnížila. Proto jsou hledány nové možnosti terapie.
Jednou z hlavních charakteristik maligní buňky je její schopnost autonomní proliferace, která se vymkla kontrole. To je způsobeno mutací genotypu, což se projeví změnami regulace signálních mechanismů odpovídajících za proliferaci a přežívání buněk. Současný výzkum se posunul na molekulární a intramolekulární úroveň a jeho cílem je identifikovat zásadní nitrobuněčné procesy, které způsobují maligní vývoj dříve normálních buněk. Přesné popsání procesů umožní najít cílové struktury a ty pak terapeuticky ovlivnit. To je princip cílené (terčové) biologické léčby.
Cílem této léčby je zastavit růst nádorových buněk přirozenější cestou, působit pouze v místě postižení a ušetřit zdravé tkáně.
Takové léky jsou proto nemocnými lépe snášeny. V současné době je cílená biologická léčba součástí standardní léčby u těchto solidních nádorů – karcinom tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin a prsu.
Další pokrok do léčby nádorových onemocnění přinesly léky zaměřené nikoli na nádorovou buňku, ale na cévní síť nádoru. Angiogeneze je považována za rozhodující prorůstový faktor u každé tumorózní léze, jejíž objem přesáhl velikost 2 kubických milimetrů. Každý takový tumor by měl teoreticky reagovat na antiangiogenní léčbu. Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). Základní indikací bevacizumabu byla léčba kolorektálního karcinomu a postupně se indikace rozšířila i na jiné solidní tumory (karcinom ledviny, prsu). Lék zabraňuje interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory, které se nacházejí na povrchu endoteliálních buněk.
U karcinomu vaječníků je prokázána jejich vysoká vaskularizace a současně i výrazná exprese VEGF. Studie z roku 1997 (Yamamoto) prokázala statisticky významnou korelaci mezi celkovým přežitím pacientek s karcinomem ovaria a expresí VEGF. Ženy s nízkou či nulovou expresí VEGF přežívaly významně déle.
Tyto výsledky vedly k myšlence zakomponování bevacizumabu, který prokázal svoji účinnost v terapii metastatického karcinomu kolorekta, plic, ledvin a prsu, i do léčby karcinomu ovaria. V roce 2007 (Burger, Cannista) byly referovány výsledky bevacizumabu použitého v monoterapii u pacientek s recidivou karcinomu vaječníků, které byly předléčeny 2 až 3 liniemi chemoterapie. Jednalo se o tumory vůči platině senzitivní i rezistentní. Celková léčebná odpověď se pohybovala mezi 16 a 21% s mediánem do progrese 4,4 až 4,7 měsíců.
V roce 2010 (Burger et al.) byly zveřejněny výsledky III. fáze klinické studie GOG-
0218, která hodnotila časově různou délku léčby bevacizumabem. Do studie byly zařazeny ženy ve stadiu FIGO III-IV, bez předchozí chemoterapie. Hlavními stratifikačními kriterii bylo: stádium nemoci dle FIGO, reziduální pooperační nález a performance status. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 15 mg/m2, od druhé do šesté série chemoterapie vždy po 3 týdnech. Pacientky třetí skupiny byly léčeny bevacizumabem opět v dávce 15 mg/m2 od druhé série chemoterapie po dobu 15 měsíců, opět v třítýdenních intervalech. Celkem bylo do studie zařazeno 1873 pacientek, z nichž většina byla ve stádiu IV nebo III se suboptimálním pooperačním reziduem. U pacientek, které užívaly bevacizumab i po ukončení chemoterapie (třetí skupina) bylo statisticky významně (p < 0,0001) prodlouženo přežití bez progrese (PFS): 14,1 proti 10,3 měsícům. Lepší PFS byl prokázán ve všech podskupinách.
Další studie zabývající se užitím bevacizumabu v léčbě karcinomu ovarií, jejíž výsledky byly publikovány, je III fáze klinické studie ICON7. Do studie bylo zařazeno 1528 pacientek ve stadiu FIGO I-IV, bez předchozí chemoterapie. Stratifikačními kriterii bylo: stádium nemoci dle FIGO, operační léčba, odstup od operace. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 7,5 mg/m2 od druhé série chemoterapie vždy po 3 týdnech po dobu 12 měsíců. Primárním cílem bylo hodnocení délky PFS. Výsledková data studie ICON7 byla prezentována na kongresu ESMO v Miláně v roce 2010. Biologická léčba bevacizumabem prodloužila časový medián PFS o 28% (z 18 na 24 měsíců). Mezi nejčastějšími vedlejšími nežádoucími účinky, které provázely podání biologické léčby, se vyskytly gastrointestinální příhody (perforace, píštěle – 2,8% proti 1,2% u pacientek pouze se standardní léčbou), hypertenze (22,9% proti 7,2%). Četnost zbývajících vedlejších účinků (bolest, neutropenie, trombembolická příhoda) byla srovnatelná s výskytem při standardní léčbě chemoterapií (karboplatina (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2).
Publikované výsledky těchto dvou studií jistě ovlivní rozhodování o schématech dalších klinických studií – jedná se především o stanovení optimální dávky bevacizumabu a délku časového intervalu jeho aplikace.
Kombinace zlatého standardu chemoterapie karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) s biologickou léčbou (bevacizumab) a následnou biologickou léčbou v monoterapii by měla být považována za standardní léčebnou možnost pro pokročilý karcinom vaječníků.
Pouze u jedné třetiny žen je tento nádor diagnostikován v časném stádiu. Pro zbývající dvě třetiny pacientek, tedy těch, u kterých je nemoc diagnostikována v pozdním stádiu, zůstávají neradostné perspektivy. I po absolvování adekvátního chirurgického výkonu a následné adjuvantní chemoterapii se časové rozpětí mediánu do progrese nemoci (PFS – progression free survival) pohybuje mezi 16 a 22 měsíci, medián celkového přežití mezi 2 a 4 roky a 5leté přežití nedosahuje 30%.
Ovariální karcinomy řadíme mezi nádory chemosenzitivní, ale ne chemokurabilní, proto primárním terapeutickým a konečným diagnostickým krokem je léčba chirurgická. Výrazného úspěchu v léčbě bylo dosaženo díky radikálnější chirurgické léčbě, ale především použitím nových cytostatik. V šedesátých letech minulého století, kdy k léčbě karcinomu ovaria byl používán cyklofosfamid v monoterapii, se celková léčebná odpověď pohybovala mezi 30 a 40%. V devadesátých letech, kdy do léčebných schémat byl k platinovým derivátům přiřazen paklitaxel, se celková léčebná odpověď vyšplhala až na 85%. Bohužel, navzdory velmi dobrým odpovědím na primární cytostatickou léčbu, u řady pacientek dochází v poměrně krátkém časovém horizontu k recidivě nemoci. Definice recidivy karcinomu ovaria jako zahajovacího bodu pro aplikaci chemoterapie druhé linie se různí. Může vycházet z elevace CA 125 jako jediného příznaku recidivy až po klinicky manifestní a palpovatelné léze. Odpověď, zda zahájit léčbu ihned při pouhé elevaci CA 125 nebo léčbu odložit až do výskytu dalších symptomů, dala studie OV 05/EORTC 55959 (Rustin G., J Clin Oncol 2009). Dřívější zahájení léčby pouze při elevaci CA 125 neprodloužilo celkové přežívání pacientek. Rovněž přidání třetího cytostatika (lipozomální doxorubicin, gemcitabin, topotecan) ke standardní kombinaci platina + paklitaxel nepřineslo očekávaný efekt, pouze zvýšilo toxicitu léčby.
Tyto recidivy tedy ještě stále neumíme efektivně léčit, což se odráží v mortalitě na tuto nemoc. Ta se v průběhu posledního desetiletí významně nesnížila. Proto jsou hledány nové možnosti terapie.
Jednou z hlavních charakteristik maligní buňky je její schopnost autonomní proliferace, která se vymkla kontrole. To je způsobeno mutací genotypu, což se projeví změnami regulace signálních mechanismů odpovídajících za proliferaci a přežívání buněk. Současný výzkum se posunul na molekulární a intramolekulární úroveň a jeho cílem je identifikovat zásadní nitrobuněčné procesy, které způsobují maligní vývoj dříve normálních buněk. Přesné popsání procesů umožní najít cílové struktury a ty pak terapeuticky ovlivnit. To je princip cílené (terčové) biologické léčby.
Cílem této léčby je zastavit růst nádorových buněk přirozenější cestou, působit pouze v místě postižení a ušetřit zdravé tkáně.
Takové léky jsou proto nemocnými lépe snášeny. V současné době je cílená biologická léčba součástí standardní léčby u těchto solidních nádorů – karcinom tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin a prsu.
Další pokrok do léčby nádorových onemocnění přinesly léky zaměřené nikoli na nádorovou buňku, ale na cévní síť nádoru. Angiogeneze je považována za rozhodující prorůstový faktor u každé tumorózní léze, jejíž objem přesáhl velikost 2 kubických milimetrů. Každý takový tumor by měl teoreticky reagovat na antiangiogenní léčbu. Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). Základní indikací bevacizumabu byla léčba kolorektálního karcinomu a postupně se indikace rozšířila i na jiné solidní tumory (karcinom ledviny, prsu). Lék zabraňuje interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory, které se nacházejí na povrchu endoteliálních buněk.
U karcinomu vaječníků je prokázána jejich vysoká vaskularizace a současně i výrazná exprese VEGF. Studie z roku 1997 (Yamamoto) prokázala statisticky významnou korelaci mezi celkovým přežitím pacientek s karcinomem ovaria a expresí VEGF. Ženy s nízkou či nulovou expresí VEGF přežívaly významně déle.
Tyto výsledky vedly k myšlence zakomponování bevacizumabu, který prokázal svoji účinnost v terapii metastatického karcinomu kolorekta, plic, ledvin a prsu, i do léčby karcinomu ovaria. V roce 2007 (Burger, Cannista) byly referovány výsledky bevacizumabu použitého v monoterapii u pacientek s recidivou karcinomu vaječníků, které byly předléčeny 2 až 3 liniemi chemoterapie. Jednalo se o tumory vůči platině senzitivní i rezistentní. Celková léčebná odpověď se pohybovala mezi 16 a 21% s mediánem do progrese 4,4 až 4,7 měsíců.
V roce 2010 (Burger et al.) byly zveřejněny výsledky III. fáze klinické studie GOG-
0218, která hodnotila časově různou délku léčby bevacizumabem. Do studie byly zařazeny ženy ve stadiu FIGO III-IV, bez předchozí chemoterapie. Hlavními stratifikačními kriterii bylo: stádium nemoci dle FIGO, reziduální pooperační nález a performance status. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 15 mg/m2, od druhé do šesté série chemoterapie vždy po 3 týdnech. Pacientky třetí skupiny byly léčeny bevacizumabem opět v dávce 15 mg/m2 od druhé série chemoterapie po dobu 15 měsíců, opět v třítýdenních intervalech. Celkem bylo do studie zařazeno 1873 pacientek, z nichž většina byla ve stádiu IV nebo III se suboptimálním pooperačním reziduem. U pacientek, které užívaly bevacizumab i po ukončení chemoterapie (třetí skupina) bylo statisticky významně (p < 0,0001) prodlouženo přežití bez progrese (PFS): 14,1 proti 10,3 měsícům. Lepší PFS byl prokázán ve všech podskupinách.
Další studie zabývající se užitím bevacizumabu v léčbě karcinomu ovarií, jejíž výsledky byly publikovány, je III fáze klinické studie ICON7. Do studie bylo zařazeno 1528 pacientek ve stadiu FIGO I-IV, bez předchozí chemoterapie. Stratifikačními kriterii bylo: stádium nemoci dle FIGO, operační léčba, odstup od operace. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 7,5 mg/m2 od druhé série chemoterapie vždy po 3 týdnech po dobu 12 měsíců. Primárním cílem bylo hodnocení délky PFS. Výsledková data studie ICON7 byla prezentována na kongresu ESMO v Miláně v roce 2010. Biologická léčba bevacizumabem prodloužila časový medián PFS o 28% (z 18 na 24 měsíců). Mezi nejčastějšími vedlejšími nežádoucími účinky, které provázely podání biologické léčby, se vyskytly gastrointestinální příhody (perforace, píštěle – 2,8% proti 1,2% u pacientek pouze se standardní léčbou), hypertenze (22,9% proti 7,2%). Četnost zbývajících vedlejších účinků (bolest, neutropenie, trombembolická příhoda) byla srovnatelná s výskytem při standardní léčbě chemoterapií (karboplatina (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m2).
Publikované výsledky těchto dvou studií jistě ovlivní rozhodování o schématech dalších klinických studií – jedná se především o stanovení optimální dávky bevacizumabu a délku časového intervalu jeho aplikace.
Kombinace zlatého standardu chemoterapie karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) s biologickou léčbou (bevacizumab) a následnou biologickou léčbou v monoterapii by měla být považována za standardní léčebnou možnost pro pokročilý karcinom vaječníků.
Datum přednesení příspěvku: 8. 1. 2011
