Avastin (bevacizuman) v první linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – souhrn základních údajů z randomizovaných studií fáze III, definice pacienta

V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je na prvním místě mezi zhoubnými nádory u mužů a na prvním místě v příčinách úmrtí na zhoubné nádory. Nemalobuněčný bronchogenní karcinom (NSCLC) představuje 70–75 % všech bronchogenních karcinomů. Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl NSCLC diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu a i přes pokroky, které v ní byly dosaženy, špatná. Medián přežití těchto nemocných, kterých je v době stanovení diagnózy více než 50 %, obvykle nepřesahuje 9–10 měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stadia IIIB a IV jsou jako celosvětový standard indikovány platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin).

Léčebné výsledky posledních let ukazují, že možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány, a nepředpokládá se, že by další kombinace konvenčních cytostatik mohly nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život. A právě z tohoto důvodu v posledním desetiletí intenzivně studována léčba biologická, která je také nazývána léčba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenční cytostatické léčby se jedná o přístup na subcelulární úrovni. Proto bývá tato léčba označována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je celá řada. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu.

Uvnitř nádorové buňky může preparát biologické léčby zasáhnout do celé řady procesů. Může blokovat podněty ke spuštění kaskády nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce. Tedy blokovat růstový faktor, který po vazbě na specifický receptor zahájí řetězec dalších změn, jež vyústí v abnormální transkripci, inhibici apoptózy a ve stimulaci proliferace, angiogeneze a metastazování. Zatím byla prokázána studiemi statisticky významná účinnost ve srovnáni s placebem u silně předléčených pacientů s NSCLC po selhání chemoterapie pouze v případě erlotinibu a v první linii léčby u nedlaždicobuněčných karcinomů v případě bevacizumabu v kombinaci s konvenční chemoterapií.

Proč inhibovat angiogenezi? Angiogeneze má úlohy v řadě stadií růstu a progrese všech typů solidních nádorů. Nádory nejsou schopny růstu nad 1–2 mm bez vlastního cévního zásobení. Exprese vysokých hladin VEGF (růstového faktoru cévního endotelu) je spojena se špatnou prognózou NSCLC. VEGF je klíčovým mediátorem angiogeneze, stimuluje růst endotelií cév. Projevy inhibice VEGF byly studovány na zvířecích modelech a bylo jasně dokumentováno, že inhibice VEGF opravdu vede z zástavě novotvorby cév a i normalizaci patologické vaskulatury.

Nadějné výsledky kombinací léčby bevacizumabem (Avastinem) s konvenční cytostatickou léčbou byly v roce 2005 publikovány po ukončení klinické studie fáze III. Do studie byli zařazeni nepředléčení nemocní s nedlaždicobuněčným NSCLC stadia IIIB (pleurální nebo perikardiální výpotek) nebo IV, s PS 0–1, s INR <1,5 a PTT v normě, bez anamnézy trombotických nebo krvácivých příhod, bez hemoptýzy (definované jako 1/2 čajové lžičky a více), bez mozkových metastáz. Bevacizumab při přidání k chemoterapii (paklitaxel + karboplatina) prodloužil přežití nemocných s nedlaždicovým NSCLC, zvýšil četnost odpovědí, prodloužil přežití bez progrese a jeho podávání bylo spojeno s malým zvýšením četnosti závažného krvácení, včetně hemoptýzy.

Výsledky další klinické studie fáze III byly zveřejněny v roce 2007. Ve studii AVAiL byl kombinován bevacizumab (Avastin) s cisplatinou a gemcitabinem, podáván samostatně a byl podáván až do progrese. Zařazeni byli nemocní s nedlaždicobuněčným NSCLC, bez předchozí chemoterapie, st. IIIB, IV nebo nemocní s relapsem NSCLC, byl požadován PS 0–1. Vyloučeni byli nemocní s hemoptýzou stupně ≥2, s patrným prorůstáním nádoru do velkých cév radiologicky, s mozkovými metastázami, kompresí míchy, nekontrolovanou hypertenzí, s anamnézou trombembolických nebo krvácivých příhod. A s léčbou antikoagulační trvající 10 dnů před zahájením léčby. Také výsledky této randomizované studie potvrdily, že kombinovaná chemoterapie s bevacizumabem je první léčba, při které byl překročeno 1leté přežití, signifikantně prodloužena doba do progrese a léčba měla velmi přijatelný bezpečnostní profil.

Na základě výsledků výše uvedených dvou randomizovaných klinických studií s placebem fáze III je kombinace bevacizumabu (Avastinu) s konvenční chemoterapií doporučována jako standardní léčba první linie pokročilého nedlažicobuněčného NSCLC.