ANALÝZA MUTAČNÍHO STAVU ČLENŮ EGFR SIGNÁLNÍ DRÁHY U PACIENTŮ S METASTATICKÝM KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM LÉČENÝCH CETUXIMABEM S VYUŽITÍM METODY SEKVENOVÁNÍ NOVÉ GENERACE

Východiska:

Ačkoliv byla popsána řada molekulárních markerů predikujících odpověď či rezistenci k cílené anti-EGFR terapii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), mutace onkogenu RAS stále zůstávají jediným prediktivním testem využívaným v rutinní klinické praxi. I po vyloučení pacientů s mutací onkogenu RAS však zůstává 35-45 % pacientů s wild-type RAS mCRC, kteří na léčbu cetuximabem (nebo panitumumabem) v kombinaci s chemoterapií neodpoví. Hledají se tedy další prediktory, které by umožnily anti-EGFR terapii lépe zacílit na citlivou populaci pacientů s předpokladem dobré léčebné odpovědi. Cílem prezentované retrospektivní studie bylo vyhodnotit potenciální geny zodpovědné za rezistenci k anti-EGFR terapii ve vzorcích primárních nádorů a odpovídajících metastáz pacientů s mCRC léčených cetuximabem a chemoterapií.

Pacienti a metody:

S využitím metody NGS a panelu 26 genů souvisejících s kolorektální karcinogenezí a EGFR signální drahou (TruSight Tumor panel firmy Illumina) jsme sekvenovali 24 párových vzorků primárních a odpovídajících metastatických nádorových tkání od celkem 12 pacientů s mCRC léčených chemoterapií v kombinaci s cetuximabem. Bylo vybráno 8 pacientů, kteří na anti-EGFR terapii již od počátku progredovali, a pro srovnání rovněž skupina 4 pacientů, u kterých bylo podávanou anti-EGFR terapií docíleno efektu kompletní či parciální remise onemocnění.

Výsledky:

Mutační status primárních nádorů a metastatických lézí byl vysoce konkordantní v genech TP53, APC, CTNNB1, KRAS, PIK3CA, PTEN a FBXW7. Metastatické vzorky obsahovaly signifikantně více mutací než vzorky primárních nádorů. Byla potvrzena potenciálně negativně prediktivní hodnota FBXW7 ve vztahu k výsledkům anti-EGFR terapie. Byly odhaleny další aktivační mutace onkogenu KRAS ve skupině pacientů vstupně potvrzených jako wild-type RAS na základě rutinně používaných mutačních analýz založených na qPCR. Všechny nově detekované aktivační KRAS mutace přitom prokazatelně vedly k selhání léčby cetuximabem.

Závěr:

Závěry naší práce ukazují na nutnost kritického hodnocení publikovaných výsledků klinických studií posuzujících efektivitu anti-EGFR terapie s ohledem na nedostatečnou citlivost a přesnost dříve využívaných molekulárně-diagnostických metod. Na základně našich výsledků lze podpořit extenzivnější využití NGS testování v rutinní klinické praxi.

Práce byla podpořena grantovým projektem MZ ČR - RVO (MOÚ, 00209805).