ANALÝZA MECHANIZMŮ PŘENOSU SIGNÁLU A OPRAVY POŠKOZENÍ DNA U GLIOBLASTOMU A HLEDÁNÍ MOLEKULÁRNĚ CÍLENÉ LÉČBY V KOMBINACI S LÉČBOU KLASICKOU

Maligní nádory astrogliálního původu patří mezi nejčastější formy nádorů CNS, kde nejagresivnějším typem s nejhorší prognózou je glioblastoma multiforme (GBM). Naše výsledky potvrdily u tohoto onemocnění spontánní aktivaci mechanizmů signalizace a odpovědi na poškození DNA (souhrnně OPD), zejména aktivaci signálních drah kináz ATM-Chk2 a ATR-Chk1 a jejich efektorů jako např. 53BP1 nebo p53. Koncepčně je rovněž důležitý rozdíl ve srovnání s jinými typy často se vyskytujících solidních nádorů - u gliomů jsme ve srovnání s různými typy karcinomů zjistili dosud celkově nejvyšší expresi markerů OPD, a to již u gliomů WHO stupně II. K dalším prioritním výsledkům patří zjištění, že oxidativní stres a stupeň oxidativního poškození DNA je výrazný až v pokročilém stadiu patogeneze gliomů (u GBM, stupeň IV podle WHO), na rozdíl od velmi časné aktivace (již u gliomů WHO stupně II) signálních drah ATR-Chk1 (svědčící o odpovědi na replikační stres) a dráhy ATM-Chk2 (aktivované zlomy DNA). Význam našich výsledků spočívá také v oblasti hledání nových biomarkerů a mož­ného využití pro nové strategie cílené léčby mozkových malignit. Naše práce potvrdila možnost detekce panelu DDR markerů na parafinových řezech něko­lika typů mozkových nádorů a potvrdila možnosti detekce stupně aktivace obou hlavních signálních drah: ATR-Chk1 a ATM-Chk2, jakož i stanovení stupně oxidativního poškození DNA přímo na bioptickém materiálu. Klinický význam má stanovení stupně aktivace VEGF receptorů, markerů významných s ohledem na jejich hodnotu předpovědět reakci na inhibitory vaskularizace, jakož i kombinace s biomarkery kmenových buněk na parafinových řezech, s perspektivou cílené terapie v neuroonkologii. Dalším významným přínosem našich analýz jsou nové poznatky o mechanizmech rezistence či naopak citlivosti buněk GBM, zejména pak tzv. kmenových nádorových, CD133-pozitivních buněk. Nalezli jsme jednak nový mechanizmus rezistence těchto buněk na dnes hojně použí­vanou anti-vaskularizační terapii a navrhli strategii, jak těchto poznatků využít v kombinaci s radioterapií. Dále jsme objevili mechanizmus zvýšené citlivosti kmenových buněk GBM na PARP inhibitor, nově uznaný lék cílený na jeden z důležitých enzymů signalizace poškození DNA, a tedy nadějnou možnost využít těchto poznatků k personalizovanému přístupu léčby v neuroonkologii, zvláště v kombinaci s radioterapií.