Adjuvantní radioterapie a její indikace u ca endometria v závislosti na chirurgickém stagingu.

Studie PORTEC 1 (The Objectives of the Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma) je multicentrická prospektivní randomizovaná studie, která si klade za cíl odpovědět na otázku, zda pooperační radioterapie zvyšuje lokoregionální kontrolu a přežívání u pacientek s endometroidním karcinomem ve st. I. Sekundárním cílem je zjištění míry nežádoucích účinků spojených s terapií a přežívání po výskytu relapsu. Randomizace se zúčastnilo 715 nemocných, zařazené byly nemocné s G1 s hlubokou invazí, tj. více než ½ myometria, G2 s jakoukoli invazí a G3 s povrchovou invazí, tj. méně než ½ myometria. U všech byla provedena abdominální hysterectomie a bilaterální adnexetomie, bez lymfadenectomie. Jedna polovina nemocných podstoupila pooperační ozáření na oblast pánve do 46 Gy (23x2 Gy), druhá část nemocných byla jen sledovaná. Vyhodnoceno bylo 714 nemocných, medián follow-up (FU) byl 52 měsíců.

Výsledky: výskyt lokoregionálních recidiv po 5 letech byl 4% vs. 14% u skupiny s RT a bez RT (p < 0,001), celkové přežívání (OS) bylo u obou skupin podobné 81% vs. 85% (s RT vs. bez RT). Míra komplikací souvisejících s léčbou byla 25% ve skupině s RT a 6% u kontrolní skupiny (p < 0,0001). Dvě třetiny komplikací byly G1. Dvouleté přežití po výskytu recidivy v oblasti vaginy bylo 79%, v případě recidivy v oblasti pánve nebo při výskytu vzdálených metastáz bylo 2leté přežití jen 21%.

Závěr: pooperační RT u endometroidního ca redukuje lokoregionální recidivy, ale bez vlivu na celkové přežití. RT zvyšuje míru poléčebných komplikací. Vyhodnocení po dalších 5 letech ukazuje, že míra lokoregionálních relapsů po 10 letech je 5% vs. 14%, pro skupinu s RT a bez RT (p < 0,0001), celkové přežívání 66% vs. 73%, což je opět bez signifikace. RT je velmi efektivní salvage terapií u nemocných s vaginálními relapsy u žen, které nebyly primárně ozářené.

Subanalýza jednotlivých histopatologických údajů, provedená u 80% nemocných, pomohla identifikovat rizikové faktory pro vznik lokoregionální recidivy – viz. výše.

Doporučení: pooperační RT není indikována u endometroidního karcinomu st. I u žen pod 60 let, s G2 při povrchové invazi.

GOG 99: III. fáze trialu, který hodnotí význam pooperační zevní RT u pacientek středního rizika. Do studie bylo zařazeno 448 žen středního rizika (HIR), FIGO stadia Ib, Ic a II, histologicky endometriální karcinom, G1-3. Za rizikové byly označeny tyto faktory: zvyšující se věk, G2 a 3, lymfangioinvaze, invaze do periferní třetiny myometria. Skupina HIR byla definována

Všechny nemocné podstoupily abdominální totální hysterectomii s bilaterální adnexetomií včetně lymfadenektomie. Dále byly randomizovány do skupiny s adjuvantní RT do dávky 50,4 Gy (28x1,8 Gy) a druhá skupina byla bez léčby. Vyhodnoceno bylo celkem 392 žen – 190 s RT a 202 bez RT. Medián FU byl 69 měsíců.

Závěr: míra rekurencí po 4 letech byla 13% vs. 27% u skupiny s RT a bez RT (p < 0,001), celkové přežití (4 roky) bylo 92% vs. 86% u skupiny s RT a bez RT, což je bez signifikance, více frekventní byl výskyt závažných komplikací u ozářených, který stoupl na 13% (p < 0,001).

Doporučení: RT je indikována u HIR podskupiny nemocných, není vhodná pro skupinu s nízkým rizikem.

PORTEC 2: u nemocných s endometroidním karcinomem středního rizika je nejčastějším místem recidivy po operaci vagina. Tato studie hodnotí, jak efektivní je brachyterapie ve srovnání se zevní RT v prevenci vaginálních recidiv, včetně míry nežádoucích efektů s léčbou spojených.

Do studie bylo zařazeno 427 pacientek st. I nebo IIA, po provedené abdominální hysterectomii a bilaterální adnexetomii s odstraněním suspektních lymfatických uzlin (lymfadenectomie nebyla prováděna rutinně). Zařazeny byly nemocné středního rizika (HIR): ženy starší 60 let ve st. IB – G3 nebo ve st. IC – G1,2 nebo ve st. IIA (mimo G3 a invaze do myometria přes ½) s endometroidním karcinomem.

Primárním cílem bylo zjistit % vaginálních recidiv, sekundárním cílem – % lokoregionálních recidiv (v pánvi, pochvě nebo na obou místech). První skupina nemocných (214) podstoupila pooperačně zevní RT s dávkou 46 Gy (23x2 Gy) a druhá skupina (213) jen vaginální brachyterapii (BRT) – buď 21 Gy (3x7 Gy) nebo 30 Gy (6x5 Gy). Po centrálním přezkoumání bylo 61 pacientek, tj. 14% vyřazeno (34, tj. 8%, bylo přesunuto do skupiny HR a 27, tj. 6%, do skupiny LR).

Ve studii tedy zůstalo 366, tj. 86%, pacientek s HIR (středně vysokým rizikem). Medián FU byl 45 měsíců (18-78), ve skupině s pouhou BRT byly zjištěny 3 poševní recidivy, ve skupině se zevní RT čtyři. 5letý výskyt lokoregionálních relapsů a výskyt vzdálených metastáz byl podobný. Nebyly zjištěny ani statisticky významné rozdíly v celkovém přežívání. Míra gastrointestinální toxicity byla signifikantně nižší u skupiny s pouhou vaginální BRT ve srovnání s ozářením celé pánve 12,6% vs. 53,8%. Byly však zjištěny statisticky významné rozdíly při porovnání výskytu vzdálených metastáz u skupiny středně vysokého (HIR) a vysokého (HR) rizika: 4,9% vs. 22% (p < 0,001), stejně tak v celkovém přežití u skupiny HIR a HR: 92,8% vs. 65,2%, (p < 0,001).

348 nemocných z této studie, tj. 81%, bylo hodnoceno EORTC dotazníky pro kvalitu života (QoL). Pacientky se samostatnou BRT vykazovaly signifikantně lepší kvalitu života ve srovnání se skupinou, která podstoupila ozáření celé pánve. Týkalo se to zejména diarrhoe a schopnosti udržet stolici, což ženy limitovalo v běžných denních aktivitách a v možnosti vzdálit se od WC. Sexuální funkce byly v obou skupinách srovnatelné.

Vaginální brachyterapie byla shledána jako velmi efektivní v prevenci vaginálních relapsů a je doporučenou metodou pro adjuvantní terapii u nemocných se středně vysokým rizikem.

ASTEC, EN5: do této studie bylo zahrnuto 905 pacientek st. I. s endometroidním karcinomem, hlubokou invazí a vysokým G. První skupina žen byla pooperačně ozářena zevně ± BRT, druhá skupina byla bez zevní RT ± BRT. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v přežití u obou skupin. Byl prokázán jen malý rozdíl ve výskytu vaginálních recidiv 6,1% versus 3,2% (p = 0,02) vzhledem k užití BRT u 50% nemocných v obou skupinách.

PORTEC 3: je současně probíhající studie, která má zjistit přínos chemoterapie přidané k radioterapii u žen s endometroidním karcinomem vysokého rizika. Ženy jsou randomizovány do dvou skupin RT ± CHT. Skupina s CHT obdrží 2 cykly Cisplatiny + adjuvantně 4 cykly CBDCA a Taxol). Předběžné výsledky naznačují lepší přežití u druhé skupiny.

Závěr a doporučení:

Z výše citovaných studií vyplývá, že indikace k adjuvantní radioterapii jsou přímo závislé na určení rizikových faktorů při chirurgickém stagingu. Pokud je chirurgický staging dostatečný, mohou být nemocné nízkého rizika pouze dispenzarizovány, pacientky se středně vysokým rizikem jsou vhodné k vaginální brachyterapii a pacientky s vysokým rizikem jsou indikovány k zevní RT, event. kombinované s BRT.

V případě nekompletního chirurgického stagingu je vhodná zevní RT, event. v kombinaci s BRT, nutné je ale zohlednění celkového stavu nemocné, věku a dalších rizikových faktorů, neboť se nám zvyšuje míra poléčebné toxicity.

U pokročilých stadií je vhodné uvažovat o kombinaci radioterapie a chemoterapie, stejně tak jako u serózního papilárního karcinomu.