7 jednou ranou aneb optimální využití G-CSF u nemocných léčených chemoterapií.

   Přestože je chemoterapie u metastatického nádorového onemocnění léčbou paliativní, v adjuvanci, konkomitanci s radioterapií nebo u některých nádorů ji lze podat se záměrem radikálním nebo kurativním. Je známo, že je nutno aplikovat plnou plánovanou dávku nebo se jí alespoň přiblížit, protože efekt podání RDI<85 % se příliš neliší od ponechání bez léčby. Jelikož mezi nejčastější nežádoucí účinky této léčby patří hematologická toxicita, jejímž nejčastějším projevem je neutropenie, resp. febrilní neutropenie (FN). Její přítomnost může komplikovat další léčení, vést ke zhoršení celkového stavu a kvality života pacienta a nedodržením dávkování znehodnotit veškerý léčebný účinek terapie.

   Již dlouhou dobu máme pro podporu krvetvorby k dispozici růstové faktory, které mají v případě bílé krevní řady podobu G-CSF. K dispozici jsou jak formy denní (filgrastim – Neupogen a jeho biosimilars Zarzio, tak dlouhodobě působící forma (pegfilgrastim – Neulasta) a aplikace probíhá s.c. se zahájením nejlépe 24 hod po chemoterapii do normalizace hodnot neutrofilů. Filgrastim je rekombinační růstový faktor regulující počet cirkulujících neutrofilů, je eliminován glomerulární filtrací i neutrofily, zatímco jeho derivát pegfilgrastim vzniká přidáním polyetylenglykolu (PEG) k N-terminálnímu konci, kdy díky velikosti molekuly odpadá clearance ledvinami a při poklesu počtu neutrofilů i jimi, což umožní dlouhodobý účinek po jediné aplikaci. Jakou z těchto forem v klinické praxi je vhodné upřednostnit?

   Největší rozdíl je ve frekvenci podání a způsobu fungování. Na základě nejčastěji přímého porovnání obou forem lze najít celou řadu odlišností:

• Na základě randomizovaných studií u pacientek léčených taxanem s anthracyklinem pro karcinom prsu byla prokázána vyšší účinnost pegfilgrastimu proti filgrastimu v incidenci FN o 42 % (p=0,05). Tento rozdíl je ještě vyšší při suboptimálním (kratším, pozdně zahájeném) podávání filgrastimu (61 %, p<0,001). Navíc na větších souborech, v metaanalýzách studií zařazujících nemocné se solidními nádory i NHL znovu dosáhl tento rozdíl vysoké statistické významnosti.
• S pegfilgrastimem je spojena nižší mortalita a lepší časné přežití.
• Podání pegfilgrastimu je spojeno s nutností menšího počtu hospitalizací s nebo bez profylaktického zajištění ciprofloxacinem. V případě primární profylaxe pegfilgrastimem je proti běžné klinické praxi zahrnující podání denních G-CSF nebo jejich vynechání snížen počet hospitalizací až na třetinu.
• Podávání pegfilgrastimu (viz body 1. a 3.) umožní častěji podat optimální dávku chemoterapie (≥ 85 % RDI). Studie srovnávala obě léčiva opět u agresivně léčených pacientek s karcinomem prsu. Přestože byl filgrastim podáván 7 dní, bylo požadovanou dávku možno podat u o 15 % pacientek více v rameni s pegfilgrastimem.
• Díky pegfilgrastimu je možno výrazně redukovat nutnost lékařské péče. Aplikace je jednorázová, působení dlouhodobé a není třeba žádných kontrol, neboť nedochází k přestřelení. Naopak aplikace filgrastimu vyžaduje opakované (nejlépe denní) provádění laboratorních odběrů, mnohadenní podávání, návštěvy zdravotnického zařízení apod. Redukce zdravotnických služeb u pegfilgrastimu tak činí celých 50 %.
• Pegfilgrastim je častěji podáván v profylaxi primární, zatímco filgrastim spíše v sekundární. Primární profylaxe je přitom výrazně výhodnější, neboť účinně brání vzniku možných komplikací. Neutropenie grade 3-4 se během prvních 4 cyklů chemoterapie objevuje v primární profylaxi u jen asi 6-8% pacientů, zatímco u sekundární v cca 35-40 %. Tyto výsledky jsou při optimálním podání filgrastinu u obou léčiv podobné, ale při jeho podání suboptimálním (po dobu < 7dnů, tj. většinou) je tato komplikace výrazně častější (13,6 % vs. 3,7 % při aplikaci ≥ 7 dnů, p=0,018).
• Nákladová efektivita. Souhrny z různých států dokládají nižší ekonomickou zátěž při podání pegfilgrastimu přes vyšší náklady spojené s léčivem. Levnější je aplikace, úspory jsou spojeny s nepotřebným prováděním opakovaných laboratorních odběrů, menším počtem hospitalizací, nižší potřebou ATB a dalšími faktory díky vyšší účinnosti a zabránění vzniku FN a jejích komplikací.

   Bohužel většina porovnání vychází z doporučené doby podávání filgrastimu, skutečnost ve většině zdravotnických zařízení je však mnohonásobně horší, kdy u prvního cyklu je medián délky podávání pouhých 3,7 a v dalších cyklech 4,6 dne. Doporučeno je přitom nejméně jeho podávání po dobu 7 a nejlépe 10 dnů. Díky suboptimální aplikaci tak všechny faktory nabývají větších rozdílů (incidence, délka trvání FN a její hloubka, nutnost podání ATB, riziko závažných infekcí, potřeba hospitalizací, nedodržení dávkování vlivem odkladu nebo snížení dávek cytostatik…).

   Zdá se tedy, že jednoznačně by mělo být preferováno podání pegfilgrastimu, zejména pro jeho vyšší účinnost, ale i proto, že přes nižší cenu filgrastim (často bohužel spojenou s jeho neoptimálním a tím výrazně méně efektivním použitím) je výsledná cena této léčby díky navýšení o další faktory nakonec vyšší a očekávané úspory se tedy nekonají. Navíc jsou menší i větší onkologická centra a ordinace často pacienty přehlceny a z hlediska klinického provozu i compliance pacientů je vhodnější bezpochyby léčba spojená s menší náročností na návštěvy zdravotnických zařízení a spotřebu technologického času personálu.