Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Genitourinární nádory
Téma: Karcinom prostaty
Číslo abstraktu: 129
Autoři: prof. MUDr. Karel Odrážka, Ph.D.; MUDr. Miloslava Vaculíková; prof. MUDr. Martin Doležel, Ph.D.; Ing. Milan Zouhar; prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.; doc. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.; prof. MUDr. Miloš Broďák, Ph.D.; David Kadečka; dis. Petr Tuček
Úvod
Trojrozměrná konformní radioterapie (3D-CRT) využívá tvarování svazku záření podle prostorové projekce cílového objemu. Výsledkem je lepší distribuce dávky oproti konvenční radioterapii. Díky tomu lze pomocí 3D-CRT eskalovat dávku záření u lokalizovaného karcinomu prostaty.
Randomizovaná studie M.D. Anderson Cancer Center neprokázala významný rozdíl v chronické toxicitě mezi skupinou pacientů léčených konvenční radioterapií (70 Gy) a konformní radioterapií (78 Gy). Zmíněná studie potvrdila význam eskalace dávky záření u karcinomu prostaty. 5leté přežití bez relapsu bylo 64% a 70% u pacientů ozářených dávkou 70 Gy, respektive 78 Gy (p=0.03). Největší prospěch z eskalace dávky měli pacienti s hodnotou PSA vyšší než 10 ng/ml. 5leté přežití bez relapsu bylo 43% při dávce 70 Gy oproti 62% při dávce 78 Gy (p=0.01).
Retrospektivně jsme analyzovali pacienty s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří byli léčeni pomocí 3D-CRT. Cílem analýzy bylo zjistit 5leté přežití bez biochemického relapsu a výskyt chronické toxicity a identifikovat faktory, které měly vliv na výsledek.
Materiál a metody
Soubor pacientů
V období od prosince 1997 do prosince 2002 jsme na Klinice onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice Hradec Králové léčili pomocí 3D-CRT 277 pacientů s karcinomem prostaty. Do programu 3D-CRT byli zahrnuti pacienti s lokalizovaným onemocněním – T1-3 N0/pN0 M0 (TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 4. vydání, 2. revize 1992).
Soubor hodnocených pacientů zahrnoval 270 mužů (Tabulka 1). Čtyři pacienti měli před zahájením radioterapie hormonální léčbu trvající déle než jeden rok, jeden pacient radioterapii nedokončil pro časnou diseminaci, jeden pacient odmítl dokončit radioterapii a jeden pacient nechodil po léčbě nikam na kontroly. Těchto 7 pacientů jsme z analýzy vyřadili.
Hormonální léčba neoadjuvantní v délce 2-4 měsíců, adjuvantní anebo obojí byla indikována u pacientů s objemným tumorem. Vždy se jednalo o totální androgenní blokádu (orchiektomie nebo LH-RH analog a antiandrogen). U pacientů ve stádiu T3 byla hormonální léčba prováděna v 68/76 (89.5%) případů.
V prvních 4 měsících klinického provozu 3D-CRT jsme aplikovali dávku 70 Gy bez ohledu na T kategorii. Poté jsme u pacientů s T3 tumorem dávku eskalovali na 74 Gy. Dávkou 70 Gy byli ozářeni všichni pacienti s tumorem T1-2 a 5 pacientů s tumorem T3.
Pro účel analýzy výsledků byli pacienti rozděleni do 3 skupin ??;rizika podle D’Amica (nízké riziko T1-T2a a GS6 a PSA10
střední ?;riziko T2b-c nebo GS 7 nebo PSA>10 a ≤20 vysoké riziko T3 nebo GS>7 nebo PSA>20).
Radioterapie
Pacienti byli simulováni (Ximatron C, Varian) v poloze na zádech. Dolní končetiny byly imobilizovány individuální vakuovou podložkou (Vac-Lok, MED-TEC) od poloviny stehen kraniálně po chodidla kaudálně. Plánovací CT řezy byly prováděny v 5 mm rozestupech při tloušťce řezu 5 mm. Skenovaná oblast začínala přibližně 1 cm pod hrboly sedacími kaudálně a končila zhruba 1 cm nad kupulou měchýře kraniálně.
Plánování bylo prováděno pomocí 3D plánovacího systému (Cadplan 2.7.9., Varian). Respektovali jsme doporučení International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) 50 Report. Na jednotlivých CT řezech byly vyznačeny následující struktury: klinický cílový objem (CTV), rektum, močový měchýř a hlavice femurů. CTV zahrnoval prostatu a bazi semenných váčků u tumorů T1 a T2, respektive prostatu a celé semenné váčky u stádia T3. Plánovací cílový objem (PTV) jsme vytvořili automatickou objemovou expanzí kolem CTV (10 mm anteroposteriorně a laterálně a 15 mm kraniokaudálně). Rizikové orgány (rektum, močový měchýř a femury) jsme zakreslovali v úrovni PTV a dále v řezech do 1 cm nad a 1 cm pod oblastí PTV. Prvních 32 pacientů (prosinec 1997 – červenec 1998) bylo ozářeno technikou 3 stejně vážených polí (0°, 90°, 270°) s 30° klínovými filtry. Všichni následující pacienti (srpen 1998 – prosinec 2002) byli ozařováni technikou 4 stejně vážených polí (2 bočná pole 90°, 270° a 2 přední šikmá pole 30°, 330°) s 30° nebo 45° klínovými filtry.
Cílové struktury byly zobrazeny z pohledu svazku záření (BEV) a svazek záření byl tvarován vícelistovým kolimátorem (MLC). Mezi PTV a lamelami MLC byl ponechán lem 10 mm kvůli polostínu. Dávku záření jsme specifikovali do ICRU bodu (izocentra) a normalizovali na hodnotu 100%. Při optimalizaci plánu bylo využito histogramů dávka-objem (DVH). Akceptovali jsme kolísání dávky v PTV 92-107%, i když u většiny pacientů se nehomogenita pohybovala v doporučeném rozmezí 95-107%. Předepsanou dávku záření mohlo obdržet maximálně 30% objemu rekta a 40% objemu močového měchýře.
Pacienti byli ozařováni na lineárním urychlovači (Clinac 600 C, Varian) při energii fotonového záření 6 MV. Předepsaná dávka záření činila 70 Gy během 7 týdnů (2 Gy na frakci) u pacientů s časným karcinomem (T1-2), respektive 74 Gy během 7.5 týdne (2 Gy na frakci) u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem (T3). Verifikace pomocí elektronického zobrazení polí na lineárním urychlovači byla prováděna jednou týdně (PortalVision 3.8, Varian).
Hodnocení přežití a chronické toxicity
Přežití bylo počítáno od data ukončení radioterapie do data poslední kontroly nebo smrti. Pro hodnocení celkového přežití byla rozhodující smrt z jakékoliv příčiny. Kritériem pro výpočet přežití bez nemoci byl klinický relaps nebo smrt z jakékoliv příčiny bez ohledu na to, jaká událost nastala dříve. Biochemický relaps byl definován podle kritérií American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) – 3 následné vzestupy PSA přičemž moment relapsu je uprostřed intervalu mezi prvním vzestupem a předchozí nižší hodnotou.
Při hodnocení chronické gastrointestinální (GI) a genitourinární (GU) toxicity jsme vycházeli z kombinovaného skórovacího systému Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT). Použili jsme modifikaci tohoto skórovacího systému podle doporučení Fox Chase Cancer Center (FC-LENT scale) a M. D. Anderson Cancer Center (Tabulka 2 a 3). Pacienti byli sledováni v intervalu 3 měsíce během prvních dvou let, 6 měsíců mezi 3. a 5. rokem a potom v ročních intervalech. Jako chronická toxicita byly definovány obtíže, které se objevily po více než 90 dnech od ukončení ozáření nebo obtíže, které se vyvinuly během léčby a přetrvávaly déle než 90 dnů po jejím ukončení.
Statistika
Přežití bylo odhadováno metodou Kaplana a Meierové. Provedli jsme univariátní analýzu (log-rank test), abychom zjistili rozdíly mezi potenciálně prognostickými podskupinami. Multivariátní analýza byla provedena Coxovou metodou proporcionálních rizik. Byly zařazeny následující proměnné, které by mohly mít vliv na přežití bez biochemického relapsu: věk (spojitá proměnná), T stádium (T1-2 vs. T3), Gleasonovo skóre (GS ≤ 6 vs. GS>6) a PSA (spojitá proměnná).
Vyhodnotili jsme incidenci a závažnost chronické toxicity. Byly testovány rozdíly mezi skupinami pacientů s různým stupněm chronické toxicity. Spojitou proměnnou byl věk, který nevykazoval normální rozdělení, a byl proto testován nepárový t-testem (neparametrická verze – Mann-Whitneyův test). Mezi diskrétní proměnné jsme zařadili stádium (T1 a T2 versus T3), dávku záření (70 Gy versus 74 Gy), neoadjuvantní hormonální léčbu, invazivní urologický výkon v anamnéze (TURP, TVPE), diagnostickou pánevní lymfadenektomii a akutní toxicitu. Pro diskrétní proměnné byl použit χ2 test a Fisherův přesný test v kontingenčních tabulkách. Ve všech prováděných testech jsme zvolili hladinu významnosti α=0.05.
Výsledky
K datu uzavření analýzy (31. 12. 2005) zemřelo 61 pacientů. Medián sledování žijících pacientů je 59.9 měsíce (rozmezí 27.6-92.0 měsíců). Celkové 5leté přežití všech pacientů bylo 76%. 5leté přežití bez nemoci u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem bylo 79%, 69%, respektive 68%. Pacienti s nízkým rizikem přežívali signifikantně lépe než pacienti s vysokým rizikem (p=0.05). 5leté přežití bez biochemického relapsu u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem bylo 81%, 61%, 51% (Obrázek 1). Pacienti s nízkým rizikem přežívali signifikantně lépe než pacienti se středním (p=0.02) a vysokým rizikem (p<0.01). Rozdíl v přežití mezi pacienty se středním a vysokým rizikem nebyl statisticky významný (p=0.15). Multivariátní analýza ukázala, že pouze Gleasonovo skóre (p<0.01) bylo významným prediktorem biochemického relapsu, zatímco vliv věku (p=0.1), T kategorie (0.95) ani PSA (p=0.1) nebyl významný.
Chronické GI symptomy byly zaznamenány u 125/270 pacientů 46.3%) a chronické GU symptomy u 142/270 pacientů (52.6%) (Obrázek 2). Nezaznamenali jsme žádný případ fatální toxicity. Výskyt závažné GI symptomatologie 3. stupně byl přijatelný (5.9%). Ve vyšší míře byly zastoupeny GU symptomy 3. stupně, které se objevily u 48/270 pacientů (17.8%).
Závěr
Výsledky 5letého přežití bez biochemického relapsu odpovídají publikovaným údajům. Potvrdili jsme význam stupně histopatologické diferenciace tumoru pro prognózu. Vyšší výskyt GU symptomů 3. stupně je podmíněn mimo jiné použitou skórovací stupnicí a bude předmětem samostatné analýzy.
Supported by the Research Project MZO 00179906 of the Ministry of Health, Czech Republic, and Grant NR/8061 from the Internal Grant Agency of the Ministry of Health, Czech Republic.
Trojrozměrná konformní radioterapie (3D-CRT) využívá tvarování svazku záření podle prostorové projekce cílového objemu. Výsledkem je lepší distribuce dávky oproti konvenční radioterapii. Díky tomu lze pomocí 3D-CRT eskalovat dávku záření u lokalizovaného karcinomu prostaty.
Randomizovaná studie M.D. Anderson Cancer Center neprokázala významný rozdíl v chronické toxicitě mezi skupinou pacientů léčených konvenční radioterapií (70 Gy) a konformní radioterapií (78 Gy). Zmíněná studie potvrdila význam eskalace dávky záření u karcinomu prostaty. 5leté přežití bez relapsu bylo 64% a 70% u pacientů ozářených dávkou 70 Gy, respektive 78 Gy (p=0.03). Největší prospěch z eskalace dávky měli pacienti s hodnotou PSA vyšší než 10 ng/ml. 5leté přežití bez relapsu bylo 43% při dávce 70 Gy oproti 62% při dávce 78 Gy (p=0.01).
Retrospektivně jsme analyzovali pacienty s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří byli léčeni pomocí 3D-CRT. Cílem analýzy bylo zjistit 5leté přežití bez biochemického relapsu a výskyt chronické toxicity a identifikovat faktory, které měly vliv na výsledek.
Materiál a metody
Soubor pacientů
V období od prosince 1997 do prosince 2002 jsme na Klinice onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice Hradec Králové léčili pomocí 3D-CRT 277 pacientů s karcinomem prostaty. Do programu 3D-CRT byli zahrnuti pacienti s lokalizovaným onemocněním – T1-3 N0/pN0 M0 (TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 4. vydání, 2. revize 1992).
Soubor hodnocených pacientů zahrnoval 270 mužů (Tabulka 1). Čtyři pacienti měli před zahájením radioterapie hormonální léčbu trvající déle než jeden rok, jeden pacient radioterapii nedokončil pro časnou diseminaci, jeden pacient odmítl dokončit radioterapii a jeden pacient nechodil po léčbě nikam na kontroly. Těchto 7 pacientů jsme z analýzy vyřadili.
Hormonální léčba neoadjuvantní v délce 2-4 měsíců, adjuvantní anebo obojí byla indikována u pacientů s objemným tumorem. Vždy se jednalo o totální androgenní blokádu (orchiektomie nebo LH-RH analog a antiandrogen). U pacientů ve stádiu T3 byla hormonální léčba prováděna v 68/76 (89.5%) případů.
V prvních 4 měsících klinického provozu 3D-CRT jsme aplikovali dávku 70 Gy bez ohledu na T kategorii. Poté jsme u pacientů s T3 tumorem dávku eskalovali na 74 Gy. Dávkou 70 Gy byli ozářeni všichni pacienti s tumorem T1-2 a 5 pacientů s tumorem T3.
Pro účel analýzy výsledků byli pacienti rozděleni do 3 skupin ??;rizika podle D’Amica (nízké riziko T1-T2a a GS6 a PSA10
střední ?;riziko T2b-c nebo GS 7 nebo PSA>10 a ≤20 vysoké riziko T3 nebo GS>7 nebo PSA>20).
Radioterapie
Pacienti byli simulováni (Ximatron C, Varian) v poloze na zádech. Dolní končetiny byly imobilizovány individuální vakuovou podložkou (Vac-Lok, MED-TEC) od poloviny stehen kraniálně po chodidla kaudálně. Plánovací CT řezy byly prováděny v 5 mm rozestupech při tloušťce řezu 5 mm. Skenovaná oblast začínala přibližně 1 cm pod hrboly sedacími kaudálně a končila zhruba 1 cm nad kupulou měchýře kraniálně.
Plánování bylo prováděno pomocí 3D plánovacího systému (Cadplan 2.7.9., Varian). Respektovali jsme doporučení International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) 50 Report. Na jednotlivých CT řezech byly vyznačeny následující struktury: klinický cílový objem (CTV), rektum, močový měchýř a hlavice femurů. CTV zahrnoval prostatu a bazi semenných váčků u tumorů T1 a T2, respektive prostatu a celé semenné váčky u stádia T3. Plánovací cílový objem (PTV) jsme vytvořili automatickou objemovou expanzí kolem CTV (10 mm anteroposteriorně a laterálně a 15 mm kraniokaudálně). Rizikové orgány (rektum, močový měchýř a femury) jsme zakreslovali v úrovni PTV a dále v řezech do 1 cm nad a 1 cm pod oblastí PTV. Prvních 32 pacientů (prosinec 1997 – červenec 1998) bylo ozářeno technikou 3 stejně vážených polí (0°, 90°, 270°) s 30° klínovými filtry. Všichni následující pacienti (srpen 1998 – prosinec 2002) byli ozařováni technikou 4 stejně vážených polí (2 bočná pole 90°, 270° a 2 přední šikmá pole 30°, 330°) s 30° nebo 45° klínovými filtry.
Cílové struktury byly zobrazeny z pohledu svazku záření (BEV) a svazek záření byl tvarován vícelistovým kolimátorem (MLC). Mezi PTV a lamelami MLC byl ponechán lem 10 mm kvůli polostínu. Dávku záření jsme specifikovali do ICRU bodu (izocentra) a normalizovali na hodnotu 100%. Při optimalizaci plánu bylo využito histogramů dávka-objem (DVH). Akceptovali jsme kolísání dávky v PTV 92-107%, i když u většiny pacientů se nehomogenita pohybovala v doporučeném rozmezí 95-107%. Předepsanou dávku záření mohlo obdržet maximálně 30% objemu rekta a 40% objemu močového měchýře.
Pacienti byli ozařováni na lineárním urychlovači (Clinac 600 C, Varian) při energii fotonového záření 6 MV. Předepsaná dávka záření činila 70 Gy během 7 týdnů (2 Gy na frakci) u pacientů s časným karcinomem (T1-2), respektive 74 Gy během 7.5 týdne (2 Gy na frakci) u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem (T3). Verifikace pomocí elektronického zobrazení polí na lineárním urychlovači byla prováděna jednou týdně (PortalVision 3.8, Varian).
Hodnocení přežití a chronické toxicity
Přežití bylo počítáno od data ukončení radioterapie do data poslední kontroly nebo smrti. Pro hodnocení celkového přežití byla rozhodující smrt z jakékoliv příčiny. Kritériem pro výpočet přežití bez nemoci byl klinický relaps nebo smrt z jakékoliv příčiny bez ohledu na to, jaká událost nastala dříve. Biochemický relaps byl definován podle kritérií American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) – 3 následné vzestupy PSA přičemž moment relapsu je uprostřed intervalu mezi prvním vzestupem a předchozí nižší hodnotou.
Při hodnocení chronické gastrointestinální (GI) a genitourinární (GU) toxicity jsme vycházeli z kombinovaného skórovacího systému Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT). Použili jsme modifikaci tohoto skórovacího systému podle doporučení Fox Chase Cancer Center (FC-LENT scale) a M. D. Anderson Cancer Center (Tabulka 2 a 3). Pacienti byli sledováni v intervalu 3 měsíce během prvních dvou let, 6 měsíců mezi 3. a 5. rokem a potom v ročních intervalech. Jako chronická toxicita byly definovány obtíže, které se objevily po více než 90 dnech od ukončení ozáření nebo obtíže, které se vyvinuly během léčby a přetrvávaly déle než 90 dnů po jejím ukončení.
Statistika
Přežití bylo odhadováno metodou Kaplana a Meierové. Provedli jsme univariátní analýzu (log-rank test), abychom zjistili rozdíly mezi potenciálně prognostickými podskupinami. Multivariátní analýza byla provedena Coxovou metodou proporcionálních rizik. Byly zařazeny následující proměnné, které by mohly mít vliv na přežití bez biochemického relapsu: věk (spojitá proměnná), T stádium (T1-2 vs. T3), Gleasonovo skóre (GS ≤ 6 vs. GS>6) a PSA (spojitá proměnná).
Vyhodnotili jsme incidenci a závažnost chronické toxicity. Byly testovány rozdíly mezi skupinami pacientů s různým stupněm chronické toxicity. Spojitou proměnnou byl věk, který nevykazoval normální rozdělení, a byl proto testován nepárový t-testem (neparametrická verze – Mann-Whitneyův test). Mezi diskrétní proměnné jsme zařadili stádium (T1 a T2 versus T3), dávku záření (70 Gy versus 74 Gy), neoadjuvantní hormonální léčbu, invazivní urologický výkon v anamnéze (TURP, TVPE), diagnostickou pánevní lymfadenektomii a akutní toxicitu. Pro diskrétní proměnné byl použit χ2 test a Fisherův přesný test v kontingenčních tabulkách. Ve všech prováděných testech jsme zvolili hladinu významnosti α=0.05.
Výsledky
K datu uzavření analýzy (31. 12. 2005) zemřelo 61 pacientů. Medián sledování žijících pacientů je 59.9 měsíce (rozmezí 27.6-92.0 měsíců). Celkové 5leté přežití všech pacientů bylo 76%. 5leté přežití bez nemoci u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem bylo 79%, 69%, respektive 68%. Pacienti s nízkým rizikem přežívali signifikantně lépe než pacienti s vysokým rizikem (p=0.05). 5leté přežití bez biochemického relapsu u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem bylo 81%, 61%, 51% (Obrázek 1). Pacienti s nízkým rizikem přežívali signifikantně lépe než pacienti se středním (p=0.02) a vysokým rizikem (p<0.01). Rozdíl v přežití mezi pacienty se středním a vysokým rizikem nebyl statisticky významný (p=0.15). Multivariátní analýza ukázala, že pouze Gleasonovo skóre (p<0.01) bylo významným prediktorem biochemického relapsu, zatímco vliv věku (p=0.1), T kategorie (0.95) ani PSA (p=0.1) nebyl významný.
Chronické GI symptomy byly zaznamenány u 125/270 pacientů 46.3%) a chronické GU symptomy u 142/270 pacientů (52.6%) (Obrázek 2). Nezaznamenali jsme žádný případ fatální toxicity. Výskyt závažné GI symptomatologie 3. stupně byl přijatelný (5.9%). Ve vyšší míře byly zastoupeny GU symptomy 3. stupně, které se objevily u 48/270 pacientů (17.8%).
Závěr
Výsledky 5letého přežití bez biochemického relapsu odpovídají publikovaným údajům. Potvrdili jsme význam stupně histopatologické diferenciace tumoru pro prognózu. Vyšší výskyt GU symptomů 3. stupně je podmíněn mimo jiné použitou skórovací stupnicí a bude předmětem samostatné analýzy.
Supported by the Research Project MZO 00179906 of the Ministry of Health, Czech Republic, and Grant NR/8061 from the Internal Grant Agency of the Ministry of Health, Czech Republic.
Datum přednesení příspěvku: 13. 5. 2006
