Zápis z pracovního setkání fóra onkologů a zástupců zdravotních pojišťoven Brno 31. 10. 2008

Referující:

Prof .MUDr. J. Vorlíček, CSc., ředitel MOÚ v Brně, předseda ČOS ČLS JEP
Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., přednosta KKOP, MOÚ v Brně
Prof. MUDr. Aleš Ryška, PhD., předseda Společnosti českých patologů ČLS JEP
Doc. MUDr. Marián Hajduch, PhD., předseda Sekce diagnostické a prediktivní onkologie ČOS
Doc. RNDr. L. Dušek,CSc., Institut biostatistiky a analýz, MU v Brně
MUDr. Pavel Horák, CSc., MBA, ředitel VZP ČR v Praze
MUDr. Ladislav Havlíček , SZP

Blok přednášek:

Byla přednesena zpráva o počtech pacientů v lékových registrech onkologických a hematologických diagnóz k datu 20. 10. 2008.
Zpráva je přílohou zápisu.

Současná úloha patologie se v oblasti diagnostiky nádorových lézí přesouvá od prosté morfologie k daleko přesnější typizaci tumorů, která zahrnuje postupy imunohistochemické a molekulárně genetické – toto platí nejen pro určení diagnózy samé, ale rovněž pro stanovení nejrůznějších prognostických a prediktivních markerů, které následně slouží k volbě optimálního terapeutického postupu.

Klasickými příklady mohou být např. stanovení exprese hormonálních receptorů u karcinomu prsu, hodnocení exprese membránových receptorů HER-2/neu (u karcinomu prsu) či EGFR (u kolorektálních karcinomů), stanovení amplifikace různých genů (HER-2/neu, topoizomeráza 2 alfa), hodnocení translokací pomocí FISH (u nádorů měkkých tkání či hematologických malignit) či detekce mutací některých genů (k-ras, c-kit).

Tento posun ve spektru diagnostických metod s sebou přináší nejen nové výzvy, ale také nové nároky na jednotlivá pracoviště – personální, finanční, metodické (používání certifikovaných diagnostik, v oblasti kontroly kvality, apod.). Praxe v mnoha zemích ukazuje, že ne všechny laboratoře mohou (a také mají zájem) provádět všechna vyšetření v celém rozsahu, proto je vhodné některé zvláště metodicky a finančně náročné postupy centralizovat na několik specializovaných pracovišť. Na ně je potom přenesena značná odpovědnost, které musí odpovídat nejen finanční ohodnocení za tyto často velmi drahá vyšetření, ale také program soustavné péče o kvalitu, který musí být zajištěn účastí v systému externího hodnocení kvality, akreditací pracoviště, soustavnou analýzou výsledků apod.

V diagnostice HER-2/neu u karcinomu prsu byla z výše popsaných důvodů po dohodě mezi Společností českých patologů ČLS JEP, Českou onkologickou společností JEP a plátci péče vytvořena síť specializovaných pracovišť, která slouží pro konzultační vyšetření u všech případů karcinomů prsu, kde bylo během primární diagnostiky zjištěno podezření či stanovena overexprese proteinu/amplifikace genu HER-2/neu. Před zahájením terapie anti-HER-2/neu léky je proto nutné provedení vyšetření v jedné z těchto laboratoří. Jedná se o následující pracoviště (v abecedním pořadí):

• Bioptická laboratoř Plzeň
• Fingerlandův ústav patologie, FN Hradec Králové
• Patologicko-anatomické oddělení, MOÚ Brno
• Referenční laboratoř pro stanovení c-erb B2, LF UP Olomouc
• Ústav patologie, 1. LF UK a VFN Praha
• Ústav patologie a molekul. medicíny, 2. LF UK a FNM Praha – Motol

Tato síť bude sloužit místo dosavadní referenční jediné olomoucké laboratoře pro vyšetřování HER-2/neu. Dle výsledků retrospektivního zhodnocení počtu výkonů a dalších parametrů, které proběhne na konci roku 2009 by měl být počet pracovišť v případě potřeby navýšen o další laboratoře, které splní totožné podmínky.

Gen KRAS (Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog) je onkogen, který kóduje malý protein s GTP-ázovou aktivitou, jenž se podílí na intracelulární signalizaci, pojmenovaný KRAS. Tento protein se účastní regulace buněčného dělení tím, že přenáší zevní impulzy z receptorů cytoplazmatické membrány do jádra. Od roku 1982, kdy byl gen KRAS objeven, byla publikována řada prací zabývajících se na molekulární úrovni konsekvencemi jeho mutace v nádorových buňkách. Bylo prokázáno, že aktivační mutace genu KRAS znemožňují hydrolýzu GTP na GDP a přechod aktivní formy KRAS proteinu na neaktivní. Mutovaný protein proto není schopen hydrolýzy GTP a zůstává konstitutivně aktivní bez ohledu na aktivační nebo deaktivační signály přicházející z membránových receptorů hierarchicky postavených nad genem KRAS. Typickým příkladem receptoru fyziologicky aktivujícího gen KRAS je receptor pro epidermální růstový faktor EGFR1, jehož terapeutická inhibice se v poslední době využívá u celé řady epiteliálních nádorových onemocnění. Tyto nádory vykazují abnormální aktivaci EGFR1 genu. Klinicky nejčasněji používané inhibitory jsou monoklonální protilátky (cetuximab a panitumumab) nebo nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázové domény EGFR1 (erlotinib, gefitinib a lapatinib). V souladu s molekulárními poznatky se ukazuje, že pacienti s nádory nesoucími mutace genu KRAS mají jednak horší prognózu a také minimální odpověď na EGFR1 inhibitory. Z těchto důvodů se stalo vyšetření mutací genu KRAS součástí diagnosticko-léčebného algoritmu, prozatím u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených cetuximabem nebo panitumumabem. Ve sdělení byly demonstrovány různé metodické přístupy k vyšetření mutací genu KRAS a srovnána jejich sensitivitu, specificitu a klinickou relevanci (více informací zde). Laboratoře prediktivní medicíny by měly mít zavedené alespoň dvě metody na stanovení statutu genu KRAS.

1. Dr. Jelínková se dotazovala na potřebnost vyšetření Her-2 metodou FISH u IHC3+ pacientek, která se ve světe nepožaduje. V diskusi prof. Ryška upozornil na možnost, že v případě nárůstu počtu vyšetřovaných markerů (různé markery u různých nádorů vyšetřovány v jedné a téže laboratoři) a zachování počtu pracovišť by mohlo dojít k jejich zahlcení, proto bude nezbytné situaci na konci roku 2009 zhodnotit a zvážit případné navýšení jejich počtu. Prof. Michal se vyjádřil, že patologové vyšetří to co klinici požadují, ačkoliv to může být finančně nákladné. Doc. Hajdúch vysvětlil, že referenční vyšetření FISH se provádí paralelně s IHC jednak z důvodů kvality vyšetření a hlavně s ohledem na časovou úsporu. Při paralelním zpracování není třeba čekat na výsledek IHC a teprve dle něj (ne)nasazovat FISH. Toto zkracuje referenční vyšetření u 50% vzorků nejméně o 3-4 pracovní dny a nepochybně přispívá k jeho kvalitě. Rovněž upozornil, že dle naší dohody (na Fóru onkologů z 23.4.2004) klinici mohou zahájit podání Herceptinu při FISH+/IHC3+ i na základě výsledku ze spádové laboratoře s podmínkou odeslání vzorku na referenční pracoviště, ovšem s rizikem že budou muset léčbu ukončit, pakliže bude výsledek referenčního čtení negativní. Prof. Ryška konstatoval, že je třeba vyvolat diskusi o tom, zda na rozdíl od mezinárodních doporučení nadále vyžadovat jako podmínku pro nasazení terapie Herceptinem průkaz amplifikace pomocí FISH, či zda, tak jako v ostatních zemích, akceptovat rovněž silnou IHC pozitivitu (za předpokladu vyšetření certifikovaným kitem v LPM). K této problematice se vrátíme na jarním Fóru onkologů 2009.
2. Dr. Sedláčková z VFN se informovala na možnost vyšetření mutací genu KRAS u všech pacientů s karcinomem kolorekta. Doc. Hajdúch odpověděl, že toto řešení by bylo jistě ideální s ohledem na lepší vyšetřitelnost mutací z nativní tkáně než z parafinovaného bloku (nutná ale konfirmace maligních buněk patologem), nicméně bude záležet na navedení tohoto vyšetření do diagnostického standardu a na kapacitách laboratoří. V budoucnu se jeví možné i vyšetření mutací z cirkulující nádorové DNA v krvi metastatických pacientů. Prof. Ryška doporučil, aby tam, kde je to možné, byla využívána archivace hluboko zmražené tkáně v nádorových tkáňových bankách. Touto možností již nyní disponuje většina pracovišť ve fakultních nemocnicích.
3. Dr. Uvírová z CGB v Ostravě otevřela otázku archivace biologických tkání a ochrany osobních dat. Z proběhlé diskuse vyplynula potřeba souhlasu pacienta s léčbou a diagnostikou svého onemocnění, která je na pracovištích součástí souhlasu s ambulantní/nemocniční péčí.

1. Byly představeny nové odhady počtu protinádorově léčených onkologických pacientů pro rok 2009, odhady rozšířené o další diagnózy. Zpráva s odhady až na úroveň jednotlivých léků je k dispozici plátcům zdravotní péče a bude představena lékové komisi plátců zdravotní péče.
2. Oproti minulým rokům jsou všechny odhady plnohodnotně kalkulovány až na úroveň jednotlivých regionů a budou také takto distribuovány.
3. Do odhadů na rok 2009 více vstupuje panel expertů ČOS (celkem 14 odborníků), neboť nové indikace léků vyžadují i odhady pravděpodobnosti léčby ve vyšších liniích a tyto odhady nelze získat z populačních dat.
4. U žádné z diagnóz, kde již je podávána biologická léčba, nejsou patrné prudké změny v incidenci a prevalenci, nicméně počty pacientů stále narůstají již odhadnutým trendem. V již kategorizovaných indikacích není oproti roku 2007 patrný žádný prudký nárůst počtu pacientů a není očekávána žádná eskalace nákladů. Náklady ovšem v roce 2009 zvýší nově příchozí indikace pro řadu léků – i pro tyto indikace jsou již připraveny a zkontrolovány odhady počtu pacientů.
5. Byla představena data z lékových registrů ČOS. K datu konání onkofóra bylo iniciováno celkem 7 plně funkčních databází a v nich je v dostupné a validní podobě uloženo více než 7 000 záznamů o pacientech s nasazenou biologickou léčbou. U nejdéle pracujících registrů (např. registr pro Herceptin u metastatického karcinomu prsu) je již možné velmi věrohodně posuzovat léčebné výsledky včetně hodnot přežití.
6. Byl představen další postup v řešení projektu „Fúze dat NOR a dat PZP“. Druhá etapa projektu, která je řešena s garancí MZ ČR potvrdila správnost myšlenky a proveditelnost fúze. Již byla úspěšně propojena data na MOÚ a pracuje se intenzivně ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze. Výsledky budou veřejně diskutovány a obhajovány v únoru – březnu 2009.

Sdělení představitelů ZP:

Ředitel VZP, MUDr. Pavel Horák, kladně vyhodnotil dosavadní činnost Referenční laboratoře v Olomouci v rámci indikace léčby Herceptinem a zdůvodnil rozšíření referenční diagnostiky na šest Laboratoří prediktivní medicíny (LPM) v České republice. Tato pracoviště budou provádět náročnou prediktivní diagnostiku zejména v onkologii a budou mít za tímto účelem vytvořený zvláštní úhradový systém. Tento byl v roce 2008 nastavený pro vyšetření stavu genu Her-2, od roku 2009 se rozšíří i na gen KRAS. Diagnostiku genu KRAS v roce 2008 zajišťovaly laboratoře z vlastních zdrojů s podporou výrobců cetuximabu/panitumumabu (Merck/Amgen). VZP bude klást důraz na akreditace LPM dle norem ČSN 17025 nebo 15189, jinak nebude s pracovištěm možno uzavřít smluvní vztah.

Sdělení je přílohou zápisu.

1. V programu byla představena data z lékových registrů ČOS. K datu konání onkofóra bylo iniciováno celkem 7 plně funkčních databází a v nich je v dostupné a validní podobě uloženo více než 7 000 záznamů o pacientech s nasazenou biologickou léčbou. U nejdéle pracujících registrů (např. registr pro Herceptin u metastatického karcinomu prsu) je již možné velmi věrohodně posuzovat léčebné výsledky včetně hodnot přežití. Z diskuze vyplynulo, že nasbíraná data jsou objemem i informační hodnotou unikátní a uplatnitelná i v mezinárodních prezentacích. Prof. Vyzula a doc. Dušek poděkovali všem lékařům, kteří vedení těchto databází podpořili a dodali do nich data. Data budou ke konci roku 2008 validována a následně nabídnuta k publikacím, ke kterým se může hlásit kdokoli, kdo do systému přispěl.
2. Prim. MUDr. Petráková upozornila na limity P, které neodpovídají Zásadám cytostatické léčby maligních onemocnění (Modrá kniha). V diskusi odpověděl ředitel Dr. Horák, že stanovené limitů P je v současnosti v kompetenci Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Podněty na jejich úpravu mohou podat mimo jiné plátci péče, nikoliv však odborná společnost (nemůže být účastníkem správního řízení). VZP se proto nabízí jako prostředník pro podání návrhu, který zpracuje odborná společnost. Prof. Vyzula tuto iniciativu přivítal a za výbor ČOS přislíbil zpracování pokladových materiálu pro správní řízení.
3. Prof. Vyzula upozornil na potřebu zrychlení a zjednodušení procesu schvalování žádostí o použití neregistrovaných léčiv prostřednictvím územních pracovišť VZP. Dr. Friedmannová (VZP) upozornila, že tento proces nyní vyžaduje rozhodnutí komise na Ústředí VZP, časové zpoždění není významné. Doc. Hajdúch upozornil, že řízení je pro lékaře administrativně značně náročné a mělo by se uvažovat o jeho zjednodušení v případě podání neregistrovaného léčiva ve standardní indikaci.
4. Doc. Konopásek se dotázal, zda počet KOC je definitivní a kdo je určuje. Ředitel dr. Horák odpověděl, že počet KOC i dalších center je úměrný počtu pacientů potřebných pro zajištění kvalitní a smysluplné léčby a diagnostiky, je daný dohodou plátců péče a odborných společností.
5. Primář Dr. Feltl upozornil na problémy úhrad rostoucí péče u klientů HZP. Dr. Havlíček ze SZP přislíbil předání informace vedení HZP.
6. Dr. Knorrová z ČNZP se nabídla k přenosu informací z Fóra onkologů na jednání ředitelů ZP asociovaných do SZP, což bylo s povděkem přivítáno.

Závěry:

1. Odborné fórum se shodlo na novém pojmenování Laboratoří prediktivní medicíny (LPM).
2. Dojde k vytvoření diagnostického registru pacientek s karcinomem prsu.
3. Společnost patologů ve spolupráci s ČOS ČLS JEP zajistí systém externí kontroly kvality v Laboratořích prediktivní medicíny.
4. Podmínka pokračování smluvního vztahu s LPM bude akreditace pracoviště do dubna 2009.

Zapsali:

Poznamenejte si, prosím:

Příští Pracovní setkání fóra onkologů a zástupců pojišťoven se budou konat v pátek 22. května 2009 a v pátek 23. října 2009.