Modrá kniha

České onkologické společnosti

30. aktualizace

Platnost od 1. 3. 2024

2024

Modrá kniha České onkologické společnosti

Vydal: Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno, www.mou.cz

Sazba a tisk: KAPCZ, s. r. o., Cupákova 6, 621 00 Brno, www.kapcz.cz

© Masarykův onkologický ústav, 2024

978-80-86793-58-0 pro formát pdf

978-80-86793-59-7 pro formát ePub

Vedoucí autorského týmu

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

Spoluautoři

MUDr. Dagmar Adámková, Ph.D.

MUDr. Tomáš Andrašina, Ph.D.

prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA

prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc.

doc. MUDr. David Belada, Ph.D.

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Ondřej Bílek

MUDr. Simona Bořilová

MUDr. Dagmar Brančíková Ph.D.

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

MUDr. Helena Čoupková

MUDr. Radana Dymáčková, Ph.D.

prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

MUDr. Pavel Fabian, Ph.D.

MUDr. Petra Fialová

MUDr. Peter Grell, Ph.D.

doc. MUDr. Marián Hajdúch, CSc.

MUDr. Jana Halámková, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.

doc. MUDr. Václav Jedlička, Ph.D.

MUDr. Andrea Jurečková

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.

MUDr. Marta Krásenská

MUDr. Jan Křístek, Ph.D.

MUDr. Aleš Kudláček

prof. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

MUDr. Michaela Matoušková

MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Radim Němeček, Ph.D.

doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D.

MUDr. Vladislava Novosadová

MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA

MUDr. Markéta Palácová

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.

MUDr. Tomáš Pokrivčák

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Markéta Pospíšková, Ph.D.

prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D.

MUDr. Eva Sedláčková, MBA

prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.

prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.

prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc.

prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc, dr. h. c.

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

MUDr. Mária Zvaríková

Pracovní skupina pro uroonkologii

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

doc. MUDr. Otakar Čapoun, Ph.D.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

MUDr. Petra Holečková

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Michaela Matoušková

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Tomáš Pokrivčák

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

doc. MUDr. Jana Prausová, CSc., MBA

doc. MUDr. Michal Staník, Ph.D.

MUDr. Hana Šiffnerová

doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro kolorektální karcinom a karcinomy řiti a řitního kanálu

doc. MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

prof. MUDr. Jiří Hoch, CSc.

prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc.

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.

doc. MUDr. Iveta Kolářová, PhD.

doc. MUDr. Radka Lohynská, Ph.D.

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

prof. MUDr. Beatrice Mohelníková Duchoňová, Ph.D.

MUDr. Filip Pazdírek, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory kůže a uveální melanom

prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA

prof. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

MUDr. Ivana Krajsová, MBA

MUDr. Eugen Kubala

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Radmila Lemstrová, Ph.D.

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Marek Pásek

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. David Šulc

Pracovní skupina pro nádory CNS

MUDr. Michal Hendrych

doc. MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D.

doc. MUDr. Tomáš Kazda, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

MUDr. Markéta Pospíšková, Ph.D.

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

MUDr. Ferdinand Třebický

Pracovní skupina pro git kromě crc

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

MUDr. Petr Hříbek

MUDr. Petr Karásek, Ph.D.

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D. MBA

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

MUDr. Radim Němeček, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc.

doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro paliativní léčbu

MUDr. Kateřina Jirsová

MUDr. Michael Kouba

MUDr. Lukáš Pochop

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.

MUDr. Marek Sochor, Ph.D.

PharmDr. Jindřiška Voláková

Pracovní skupina pro nádory orl

MUDr. Dagmar Brančíková Ph.D.

MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D.

prof. MUDr. Jan Klozar, Ph.D.

prof. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.

MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA

MUDr. Markéta Pospíšková, Ph.D.

doc. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.

Pracovní skupina pro neuroendokrinní nádory

MUDr. Viera Bajčiová, CSc.

MUDr. Jaroslava Barkmanová

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Eva Sedláčková, MBA

MUDr. Hana Šiffnerová

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA

Pracovní skupina pro sarkomy a GIST

MUDr. Dagmar Adámková, Ph.D.

MUDr. Beatric Bencsíková, Ph.D.

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

MUDr. Zdeněk Linke

Pracovní skupina nutriční péče v onkologii

Mgr. Věra Andrášková

MUDr. Petr Beneš
MUDr. Věra Benešová

MUDr. Petra Holečková, Ph.D.

MUDr. Viktor Maňásek

MUDr. Gabriela Pazdrová

MUDr. Denisa Šmejkalová Musilová

MUDr. Hana Švebišová, Ph.D.

doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc.

MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D.

Pracovní skupina pro onkogynekologii

MUDr. Markéta Bednaříková, Ph.D.

prof. MUDr. David Cibula, CSc.

prof. MUDr. Daniela Fischerová, Ph.D.

MUDr. Filip Frühauf, Ph.D.

MUDr. Anna Germanová, Ph.D.

prof. MUDr. Michal Halaška, Ph.D.

MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.

MUDr. Roman Kocián, Ph.D.

MUDr. Lenka Kristková

doc. MUDr. Luboš Minář, Ph.D.

doc. MUDr. Jiří Presl, Ph.D.

prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.

prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

doc. MUDr. Vít Weinberger, Ph.D.

prof. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

MUDr. Mária Zvaríková

Pracovní skupina pro karcinom prsu

MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D.

MUDr. Vlasta Čmejlová

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

MUDr. Marta Krásenská

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Markéta Palácová

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Lucie Reifová

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro metodu CRS a HIPEC

MUDr. Petr Bartoška

MUDr. Ludmila Boublíková, Ph.D.

PharmDr. Jana Gregorová

MUDr. Petra Holečková, Ph.D., MBA

doc. MUDr. David Hoskovec, Ph.D.

MUDr. JUDr. Dušan Klos, Ph.D.

MUDr. Miroslav Levý, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Libor Němec

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Roman Šefr, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

MUDr. Pavel Vítek, , Ph.D., MBA

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

Pracovní skupina pro farmakologii v onkologii

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

PharmDr. Roman Goněc

Pracovní skupina pro řešení imunitně podmíněných vedlejších účinků
po checkpoint inhibitorech

MUDr. Ondřej Bílek

MUDr. Simona Bořilová

MUDr. Šárka Divišová, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

MUDr. Dagmar Husáková

MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.

MUDr. Andrea Jurečková

MUDr. Lenka Kristková

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Vladislava Novosadová

MUDr. Ján Podhorec

MUDr. Tomáš Pokrivčák

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Radoslav Roman

doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D.

MUDr. Mária Zvaríková

Brno 1. 3. 2024

Vážené kolegyně, vážení kolegové,

„Modrá kniha“ České onkologické společnosti vychází v roce 2024 již jako 30. aktualizace doporučení pro léčbu onkologických onemocnění. Tato doporučení vznikají konsensuálně na základě doplnění nejnovějších údajů dílčích odborností, které na léčbě jednotlivých nádorových onemocnění participují. Představuje léčebné algoritmy a sekvence léčebných metod, stejně jako aktuální možnosti farmakoterapie včetně aktuálního stavu úhrad ze strany plátců.

Z nových indikací pro imunoterapii bych zdůraznil v případě nádorů plic neoadjuvantní imunoterapii v kombinaci s chemoterapií, dále je dostupná imunoterapie v první linii u metastatického skvamozního karcinomu jícnu a adenokarcinomu žaludku.

Pokračuje trend v personalizaci onkologické léčby na základě molekulární charakteristiky nádorů. V oblasti léčby medulárního karcinomu štítné žlázy s prokázanou RET mutací je nově registrován selpercatinib – prezentováno na ESMO 2023 jako practice changing postup. Stále častěji představuje standard při zajišťování multidisciplinární péče klinická interpretace výsledků a doporučení pro léčbu daného pacienta probíhá na formátu molekulárních tumor boardů (MTB).

Doporučení vypracovaná pro rok 2024 nezahrnují žádné nové kapitoly. Přepracované kapitoly: kolorektální karcinom (karcinom rekta – totální neoadjuvance).

Stále platí, že registrovaná indikace nemusí mít garantovanou úhradu, a proto doporučujeme současně s indikací prověřit i aktuální pravidla úhrady.

Pokud v textu najdete nějakou nepřesnost nebo máte návrh na úpravu některých doporučení, prosím kontaktujte písem- ně vedoucího autorského týmu či garanty příslušných kapitol.

Z novinek bych připomněl zahájení populačního Programu časného záchytu karcinomu prostaty, který začíná v lednu 2024 a dále vznik 2 doporučených postupů, které byly umístěny na linkosu – odvykání kouření a pohybová aktivita.

Děkuji všem odborným týmům a jejich garantům za aktualizaci doporučených postupů.

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

vedoucí autorského týmu

V době mezi dvěma vydáními Modré knihy přistoupila Česká onkologická společnost nově k průběžné online novelizaci na svých webových stránkách Linkos.cz.

ČOS se tak rozhodla s cílem zajistit odborné veřejnosti přístup k informacím o nejaktuálnějších léčebných postupech v průběhu celého roku. Aktualizace jsou projednávány členy autorského týmu pro danou diagnózu s vědeckým tajemníkem ČOS. Odkazy na novinky jsou vyznačovány i v aktuálním elektronickém vydání Modré knihy na Linkos.cz formou odkazu z jednotlivých kapitol. Upozorňujeme, že toto opatření se netýká pdf a e-pub verze Modré knihy, které budou, stejně jako verze tištěná, nadále aktualizovány 1× ročně.

Pro aktualizace Modré knihy sledujte po celý rok Linkos.cz.

Obsah

1. Zhoubné novotvary hlavy a krku (c00-14, c30-32) 13

2. Zhoubný novotvar jícnu a gastroezofageální junkce (c15, c16.0) 23

3. Zhoubný novotvar žaludku (c16) 29

4. Zhoubný novotvar kolorekta (c18-20) 40

5. Zhoubný novotvar řiti a řitního kanálu (c21) 56

6. Primární nádory jater, žlučníku a žlučových cest (c22-24) 58

7. Zhoubný novotvar slinivky břišní (C25) 65

8. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu (C34, C33, C37) 71

9. Zhoubný novotvar měkkých tkání (C38, 47-49) 92

10. Zhoubný novotvar kosti (C40-41) 99

11. Zhoubné novotvary kůže (C43-44) 102

12. Zhoubný novotvar prsu (C50) 110

13. Zhoubný novotvar vulvy (C51) 137

14. Zhoubný novotvar pochvy (C52) 139

15. Zhoubný novotvar hrdla děložního (C53) 140

16. Zhoubný novotvar těla děložního (C54) 145

17. Zhoubný novotvar ovarií a tuby (C56-57) 154

18. Gestační trofoblastická nemoc (C58) 168

19. Zhoubný novotvar prostaty (C61) 173

20. Zhoubný novotvar varlete (C62) 181

21. Zhoubný novotvar ledviny (C64) 188

22. Zhoubný novotvar močového měchýře (C67) 194

23. Uveální melanom (C69.3, C69.4) 202

24. Zhoubný novotvar mozku (C71) 206

25. Zhoubný novotvar štítné žlázy (c73) 215

26. Zhoubný novotvar bez určení lokalizace (C80) 220

27. Zhoubné novotvary lymfatických tkání (C81-86) 227

28. Neuroendokrinní nádory 265

29. Zásady prevence a léčby nevolnosti a zvracenípo protinádorové léčbě 272

30. Farmakoterapie kostní nádorové nemoci 280

31. Indikace nutriční podpory onkologicky nemocných 285

32. Doporučení pro léčbu hematologických toxicit 295

33. Farmakoterapie nádorové bolesti 304

34. Paliativní péče 314

35. Doporučení pro léčbu kožních změn v důsledku terapie inhibitory EGFR 327

36. Prevence, diagnostika a léčba trombózy (VTE – venous thrombembolic event) spojené se zhoubným nádorem
(CAT – cancer associated thromboembolism) 329

37. Prediktivní vyšetření solidních nádorů 337

38. Radiologické onko-intervenční metody 342

39. Cytoredukční chirurgie a HIPEC v terapii peritoneální karcinomatózy 347

40. Vakcinace u dospělých pacientů se solidními nádory a profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii 349

41. Screeningový program v ČR 352

42. Stupně doporučení léčebných postupů 356

43. Nejběžnější farmakokinetické interakce cílené léčby 357

44. Péče o zdravé nositele mutací spojených se zvýšeným rizikem nádorů 366

45. Molekulární tumor board 371

46. Imunitně podmíněné vedlejší účinky po moderní imunoterapii s checkpoint inhibitory 373

Poznámka:

Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady léků stanované SÚKL.
http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

1. ZHOUBNÉ NOVOTVARY HLAVY A KRKU (C00-14, C30-32)

Léčba nádorů hlavy a krku je komplexní. Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, jeho histologickém typu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, včetně nutrice, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. O způsobu léčby vždy rozhoduje multidisciplinární tým složený z otorinolaryngologa – chirurga, maxilofaciálního chirurga, radiačního a klinického onkologa, radiologa a dalších odborníků. Velký význam v kurativní i paliativní terapii má zajištění podpůrné léčby, které zahrnuje nutriční podporu, včetně případného včasného zavedení perkutánní gastrostomie, péči o chrup (sanace chrupu před radioterapií i poléčebná stomatologická péče), zajištění volných dýchacích cest (zvážení tracheostomie), rehabilitaci po léčbě atd.

Doporučení zahrnuje strategii léčby jednotlivých nádorů hlavy a krku a onkologickou léčbu s důrazem na léčbu systémovou. Podrobná doporučení pro jednotlivé indikace a provádění chirurgického výkonu a radioterapie jsou v kompetenci České společnosti otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku a Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky.

Nádory hlavy a krku zahrnují především karcinomy vycházející z epitelu horních dýchacích a polykacích cest – skvamózní karcinomy s různým stupněm diferenciace. Od skupiny skvamózních karcinomů hlavy a krku se oddělují karcinomy orofaryngu HPV pozitivní, jejichž incidence výrazně narůstá. HPV pozitivita je v této lokalitě spojena s lepší prognózou, ovšem dosud není pokládána za jednoznačně prediktivní faktor pro léčbu.

1.1 Léčebná strategie nádorů hlavy a krku (vyjma nádorů nosohltanu a nádorů slinných žláz)

1.1.1 Lokalizované karcinomy (časné stadium)

V časných stadiích, T1-2N0, je hlavním léčebným přístupem jedna léčebná modalita, tj. chirurgická resekce nebo radioterapie. Volba modality závisí na řadě faktorů, jako je anatomická lokalizace, předpokládaný funkční a kosmetický výsledek, komorbidity a v neposlední řadě přání pacienta.

Radikální radioterapie u časných stadií znamená v mnoha případech rovnocennou alternativu radikálního chirurgického výkonu; přednost má v případech, kde lze od chirurgického výkonu očekávat větší mutilaci. Naopak chirurgický výkon je preferován u pacientů, kde je riziko mutilace minimální (kvalitu života může naopak zhoršit radioterapie) a určitě v případech, kde přináší lepší lokální kontrolu.

Podle rizika subklinického postižení spádových lymfatických uzlin je nutné při primární operační i radiační léčbě zvážit elektivní uzlinovou disekci či radioterapii.

Je-li po primárním operačním výkonu evidentní vyšší riziko recidivy (blízký či pozitivní resekční okraj#, angio/lymfangioinvaze, perineurální šíření, nedostatečné zhodnocení lymfatických uzlin), je nutné zvážit reoperaci či indikaci pooperační radioterapie.

1.1.2 Lokálně a regionálně pokročilé karcinomy

V dalším textu jsou lokálně a regionálně pokročilé nádory děleny na operabilní a inoperabilní. Obecně je však ústup od tohoto striktního rozdělení, zda nádor lze či nelze resekovat. Vždy je nutné přihlédnout k rozsahu resekce a možným následkům operačního výkonu. Definitivní rozhodnutí, zda je rozsah chirurgického výkonu pro pacienta akceptovatelný, záleží na samotném pacientovi.

1.1.2.1 Operabilní

Pro léčbu lokálně pokročilých, resekabilních onemocnění T3-4a nebo jakékoliv T, N1-3 je více možností:

– chirurgická resekce + adjuvantní radioterapie (bližší indikace adjuvantní radioterapie v jednotlivých lokalitách viz stan- dardy SROBF ČLS JEP),

– chirurgická resekce + adjuvantní chemoradioterapie, indikace pro přidání konkomitantní chemoterapie: pozitivní nebo blízký resekční okraj, extranodální šíření, případně vícečetné uzlinové postižení, angioinvaze, lymfangioinvaze, perineurální šíření,

– primární konkomitantní chemoradioterapie: chirurgický výkon je ponechán v případě rezidua nebo recidivy jako záchranná léčba (týká se zejména larynx záchovných postupů),

– u karcinomu hypofaryngu je možný larynx záchovný postup: indukční chemoterapie 2–3 cykly se zhodnocením odpovědi po druhém cyklu, při dobré odpovědi nádoru radioterapie, při stabilním onemocnění či progresi nádoru indikace chirurgického výkonu,

– u pacientů v horším biologickém stavu je volen postup individuálně.

1.1.2.2 Inoperabilní

Standard

Chemoradioterapie – jako konkomitantní režim chemoterapie je preferována cisplatina v monoterapii. Indikaci konkomitantní chemoterapie je nutné zvážit s ohledem na celkový biologický stav pacienta (PS 0–1) a vedlejší onemocnění. Metaanalýzy neprokázaly přínos přidání chemoterapie u pacientů ve věku nad 70 let.

Alternativy

– radioterapie s použitím různých frakcionačních schémat (hyperfrakcionace, concomitant boost apod.),

– radioterapie s konkomitantním podáním cetuximabu.
Pozn. v subanalýze přínos konkomitantního cetuximabu nebyl prokázán u pacientů s KI < 80 % ve věku 65 let a starších, přínos nebyl signifikantní ani při použití normofrakcionačního režimu RT (preferován alternativní frakcionační režim).

• v sekundární analýze studie BOND omezené na pacienty s nádory hypofaryngu a laryngu nebyl prokázán přínos cetuximabu v těchto parametrech: v larynx záchovných operacích, celkové délce přežití do provedení laryngektomie a mOS,

• pro HPV+ karcinomy orofaryngu randomizované studie (RTOG 1016 a DeEscalate) prokázaly nižší účinnost radioterapie s cetuximabem ve srovnání se standardní chemoradioterapií,

• indukční chemoterapie + s následnou radioterapií samotnou nebo v konkomitanci s chemoterapií či cetuximabem. Tento postup nutno zvažovat individuálně – např. při primárně rozsáhlém uzlinovém postižení N3 s nutností okamžité léčby.

– samostatná radioterapie v normofrakcionačním režimu,

– u pacientů v horším biologickém stavu je volen postup individuálně.

1.1.3 Recidivující a metastatické karcinomy

Před zahájením terapie nutno zvážit možný přínos a účelnost jednotlivých léčebných modalit a jejich toxicitu s ohledem na celkový biologický stav, věk a morbiditu pacienta.

Lokální a/nebo regionální recidiva:

– operační řešení (kurativní možnost),

– paliativní operační řešení (např. zavedení tracheostomie),

– radioterapie nebo chemoradioterapie (kurativní možnost, pokud nebyla indikována v rámci primární léčby),

– reiradiace (kurativní nebo paliativní) má smysl, pokud je relativně malý rozsah recidivy, recidiva se objeví minimálně 12 měsíců po primární radioterapii, není závažná pozdní toxicita po primární radioterapii, je spojeno s výraznými riziky pozdní toxicity,

– paliativní chemoterapie,

– paliativní cílená léčba/chemoterapie,

– paliativní imunoterapie nebo imunoterapie/chemoterapie,

– symptomatická léčba.

Metastatické postižení

Kombinace chemoterapie a imunoterapie, imunoterapie, cílená léčba/chemoterapie, paliativní chemoterapie, operační řešení, radioterapie (např. stereotaktické ozáření u oligometastatického postižení), paliativní zákroky, symptomatická léčba.

Systémová léčba rekurentního a metastatického onemocnění

Studie Keynote 048 prokázala efekt imunoterapie v léčbě metastatického onemocnění a vedla k úhradě pembrolizumabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií založenou na platině a fluoruracilu (5-FU) v první linii léčby metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých pacientů s ECOG je 0–1, a to v případě exprese PD-L1 s CPS ≥1. Maximální délka léčby je 24 měsíců. V případě CPS <1 či kontraindikace imunoterapie je léčebnou alternativou režim studie EXTREME (kombinace cisplatina (nebo karboplatina) – 5-fluorouracil – cetuximab), jehož použití vede k prodloužení celkového přežití proti samostatné chemoterapii, (medián OS 10,1 vs 7,4 měsíce). Alternativou je režim TPEx (cisplatina + docetaxel + cetuximab), který má srovnatelnou účinnost s režimem EXTREME při lepší komplianci a nižší toxicitě. Použití režimu s cetuximabem je v ČR hrazeno pouze u nádorů dutiny ústní.

Pokud došlo k progresi nádoru během nebo do 6 měsíců po chemoterapii s platinovým derivátem pro metastatický/rekurentní skvamózní karcinom nebo po kombinované léčbě s platinovým derivátem (např. chemoradioterapii), je možné indikovat nivolumab v dávce 240 mg à 2 týdny. Randomizovaná studie fáze III CheckMate 141 prokázala účinnost nivolumabu ve druhé linii. V ČR není nivolumab hrazen po předchozí léčbě režimem s cetuximabem.

Při volbě režimu paliativní chemoterapie (monoterapie, kombinovaný režim) je nutné přihlédnout k celkovému stavu pacienta, vedlejším onemocněním, terapeutickému cíli i preferenci pacienta. Přínos chemoterapie pouze ve smyslu prodloužení života je obecně velmi sporný. Rozdíly mezi jednotlivými režimy jsou v pravděpodobnosti odpovědi, ale i toxicitě.

# Za pozitivní resekční okraj je považována přítomnost nádorových buněk v okraji řezu, za blízký okraj přítomnost nádorových buněk ve vzdálenosti < 5 mm, v případě endoskopických výkonů při časném karcinomu hlasivek < 1 mm.
(Konsensuální doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku: www.hnc-group.cz/doporuceni.cz).

1.2 Léčebná strategie nádorů nosohltanu

Nádory nosohltanu jsou samostatnou nosologickou jednotkou vzhledem k odlišnému biologickému chování. Jsou charakteristické vysokou chemo- a radiosenzitivitou. Na druhou stranu je u nich vyšší riziko vzdálené diseminace, proto je kladen větší důraz na systémovou léčbu než u ostatních nádorů hlavy a krku.

1.2.1 Časná stádia

– pro stádium T1 N0 M0 a low risk T2 N0 M0 je dostatečná léčba samostatnou radioterapií.

Pozn. low risk T2 N0 M0 = non-bulky tumor, nízké hodnoty EBV-DNA před léčbou.

– pro high risk stádium (bulky tumor, vysoké hodnoty EBV-DNA před léčbou) T2 N0 M0 konkomitatní chemoradioterapie.

1.2.2 Lokálně pokročilé nádory

– neoadjuvantní (indukční) chemoterapie T1-2 N1-3 a T3-T4, jakékoliv N, s následnou konkomitantní chemoradioterapií (preferovaný postup),

– konkomitantní chemoradioterapie následovaná adjuvantní chemoterapií (pokud nebyla primárně indikována neoadjuvantní chemoterapie),

– konkomitantní chemoradioterapie bez adjuvantní chemoterapie, případně samostatná radioterapie – lze akceptovat u pacientů s horší tolerancí chemoterapie.

1.2.3 Lokálně recidivující a metastatické nádory

Postup se určuje individuálně podle rozsahu a lokality postižení, celkového stavu pacienta a předchozí léčby:

– paliativní chemoterapie,

– chemoradioterapie s paliativním záměrem, pokud již nebyla použita,

– reiradiace,

– záchranná chirurgie.

Preferovaným režimem první linie u metastatického nádoru nosohltanu je kombinace cisplatina-gemcitabine. V druhé linii neexistuje standardní léčebný režim. K dispozici jsou následující cytostatika v monoterapii či vybraných kombinacích: paklitaxel, docetaxel, 5-flourouracil, capecitabine, irinotekan, vinorelbin, ifosfamid, doxorubicin, oxaliplatina a *cetuximab. Kombinované režimy jsou více efektivní, ale toxičtější.

Imunoterapie byla testována ve studiích fáze II, léčebnou možností je *pembrolizumab (pro TMB-H ≥10mut/Mb, a PD-L1 pozitivní nádory), a dále *nivolumab.

1.3 Léčebná strategie nádorů slinných žláz

Jako základní léčebný postup je u nádorů slinných žláz obvykle preferován radikální chirurgický výkon. V závislosti na rozsahu tumoru, histologickém typu, radikalitě výkonu a přítomnosti metastáz v regionálních lymfatických uzlinách je indikována pooperační radioterapie.

1.3.1 Časná stádia

– operace: stádium T1-2 N0 MO,

– příušní žláza: u tumorů G1 při lokalizaci v superficiálním laloku a při absenci parézy n. VII lze zvážit superficiální parotidektomii, u tumorů G2 a G3 je preferovaným výkonem totální parotidektomie,

– elektivní krční disekce vždy i u cNO (riziko okultních metastáz v regionálních lymfatických uzlinách LU 15–20 %),

– u nádorů submandibulární žlázy kompletní exstirpace a u nádorů menších slinných žláz jiných lokalit indikována resekce s okrajem minimálně 1 cm,

– elektivní krční disekce, obzvláště u tumorů vyššího gradu (G2-4) a u některých histologických podtypů (salivární duktální karcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom NOS, high-grade mukoepidermoidní karcinom (MEC), adenoidně cystický karcinom (AdCC) a skvamózní karcinom (SCC)) – riziko okultního postižení i při nehmatných uzlinách nad 50 %,

– rozšířená krční disekce: při nálezu pozitivních lymfatických uzlin,

– je-li po primárním operačním výkonu vyšší riziko recidivy (blízký či pozitivní resekční okraj, angio/lymfangioinvaze, perineurální šíření, nedostatečný počet lymfatických uzlin), je nutné zvážit reoperaci či indikaci pooperační radioterapie.

1.3.2 Lokálně pokročilé nádory

U lokálně pokročilých stadií (T3, T4 a T1-4 N+) je pro postup určujícím faktorem operabilita:

– resekce včetně krční disekce a následně radioterapie,

– kurativní radioterapie: inoperabilní nemetastatický nádor (rozsahem nebo pro komorbidity).

1.3.3. Recidivující či metastatické onemocnění

– při operabilní solitární metastáze či oligometastatickém onemocnění (např. játra, plíce, mozek) je preferována resekce metastázy/metastáz, případně stereotaktická radioterapie,

– při inoperabilním postižení – paliativní postupy, vycházející z rozsahu a lokality postižení, histologické charakteristiky nádoru i celkového stavu pacienta,

–  kostní diseminace je negativním prognostickým faktorem,

– pro zvažování paliativní systémové léčby je doporučeno vyšetření molekulárně biologických prediktorů, které zahrnuje vyšetření NGS DNA a RNA panelů, imunohistochemické vyšetření hormonálních receptorů a HER2,

– při indikaci systémové terapie nejsou jednoznačně doporučené režimy vzhledem k nedostatku studií a heterogenitě jednotlivých nádorů, obvykle jsou zvažovány režimy na bázi cisplatiny a/nebo antracyklinů,

– u pacientů s pomalu progredujícím inoperabilním metastatickým postižením (např. u adenoidně cystického karcinomu) je zvažováno dlouhodobé sledování s indikací paliativní léčby při symptomech či hrozících symptomech, metastázy mohou být asymptomatické i několik let,

– v případě kostních nebo jaterních metastáz je doporučeno započít systémovou léčbu co nejdříve,

– u pacientů s rychle progredujícím nebo symptomatickým inoperabilním metastatickým postižením je indikována včasná systémová léčba, jejíž výběr se odvíjí od průkazu prediktorů, histologického typu a dalších parametrů (grade, proliferační aktivita, …),

– u adenoidně cystického karcinomů lze zvážit i cytostatickou léčbu cisplatinou nebo i kombinovaný režim CAP (RR 13–25 %), zvážit lze i inhibitory angiogeneze jako sorafenib, lenvatinib nebo axitinib,

– u adenokarcinomů NOS a salivarního duktálního karcinomu prokázal efekt paklitaxel a vinorelbin v kombinaci s karboplatinou,

– u HER2 pozitivních metastatických tumorů je možno indikovat *trastuzumab. Dle literatury je nejvyšší HER2 pozitivita zachycena u salivárního duktálního karcinomu (až 55 %) s podobnou senzitivitou k trastuzumabu jako u karcinomu prsu. Je možno zvážit kombinaci trastuzumabu a taxanu (ORR 70,2 % medián OS 39,7 měsíce), dobré zkušenosti jsou i s *TDM1 a *pertuzumabem.

– v případě pozitivity androgenního receptoru jsou publikována data o účinnosti *bicalutamidu nebo totální androgenní blokády (kombinace *bicalutamidu a *LHRH),

– u pacientů s karcinomy slinných žláz, zejména u sekrečních karcinomů, je vhodné testování NTRK fúze a zvážení podání TRK inhibitoru (*larotrectinib, *enctrectinib).

Pro nádory s vysokou mutační náloží (TMB-H) vhodná terapie *pembrolizumabem, u adenoidně cystického karcinomu možno použít *lenvatinib, *axitinib, a *sorfenib.

*Žádná cílená biologická léčba ani imunoterapie nemá primárně stanovenu úhradu v této indikaci.

1.4 Vybrané informace k biologické léčbě

1.4.1 Cetuximab v léčbě karcinomu hlavy a krku

Cetuximab je indikován k léčbě pacientů se skvamózním karcinomem hlavy a krku

– v kombinaci s radioterapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění,

– v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění (pro skupinu pacientů s relabujícím anebo metastatickým nádorem ústní dutiny, jejichž Karnofsky performance skóre je ≥ 90). Léčba cetuximabem je hrazena do progrese onemocnění.

Přípravek KEYTRUDA

– je v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluorouracilem (5-FU) indikován v první linii k léčbě metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1,

– *je v monoterapii indikován k léčbě recidivujícího nebo metastazujícího HNSCC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 50 %, a kteří podstupují nebo podstoupili chemoterapii obsahující platinu.

Přípravek OPDIVO

– monoterapii skvamózního karcinomu hlavy a krku (karcinomu dutiny ústní, faryngu a laryngu) u dospělých, kteří progredovali v průběhu nebo do šesti měsíců po ukončení léčby založené na platinových derivátech a kteří nebyli v minulosti léčeni cetuximabem.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

1.5 Nádory hlavy a krku – follow up

Vzhledem k tomu, že nádory hlavy a krku zahrnují soubor onemocnění nehomogenní z hlediska histologie, etiologie a biologického chování, lokality postižení, rozsahu postižení, použitých léčebných modalit atd., je následující doporučení definováno obecně a u každého pacienta může být postup modifikován výše uvedenými parametry.

Klinické kontroly:

Frekvence klinických kontrol kromě výše uvedených faktorů ovlivňuje také možnost provedení záchranné kurativní léčby, např. v případě těsných/pozitivních resekčních okrajů s možností reoperace jsou doporučovány klinické kontroly častěji. Obecné doporučení pro frekvenci kontrol je v tabulce. Klinické kontroly by měly být prováděny ve spolupráci s otorhinolaryngologem (event. stomatochirurgem), aby byly vyšetřeny horní dýchací a polykací cesty.

Laboratorní vyšetření:

U nádorů hlavy a krku není v současné době přínosem vyšetřování nádorových markerů. U pacientů, kteří prodělali ozáření v oblasti krku a u kterých je riziko rozvoje postradiační hypothyreozy, jsou doporučovány pravidelné (1–2× ročně) odběry thyreostimulačního hormonu (TSH).

Rok sledování

Klinické vyšetření

TSH (po ozáření krku)

1.

4–6×

1–2×

2.–3.

3–4×

1–2×

4.–5.

2×

1–2×

Další roky

1×

1×

Zobrazovací metody:

U asymptomatických pacientů se zobrazovací vyšetření obligatorně neprovádí. K indikaci zobrazovacích vyšetření se kloníme v případě oblasti nepřístupné klinickému vyšetření (např. primární nádor v oblasti nepřístupných vedlejších dutin nosních).

Pro skvamózní karcinomy N+ po radikální chemoradioterapii je vhodné provedení PET/CT 3 měsíce po léčbě kvůli zvážení případné krční disekce. V ostatních případech jsou diagnostické zobrazovací metody voleny individuálně, obvykle v případě symptomů či jiného podezření na relaps nemoci.

Další vyšetření:

Vzhledem k riziku komplikací po náročné komplexní léčbě musí být dlouhodobě u řady pacientů zajištěna také péče nutriční, stomatologická apod.

1.5 Nádory slinných žláz – follow up

Neexistují jednoznačná data pro závazné doporučení sledování pacientů. Sledování by mělo být zaměřeno na časný záchyt rekurence a disseminace, kromě klinického vyšetření doporučujeme zvážit i MRI krku (nebo jiné lokality prima) a CT plic, zejména v prvních 2 letech od kurativní léčby.

U pacientů s reziduálním, rekurentním nebo metastatickým onemocněním individuálně upravit frekvenci vyšetření dle aktivity růstu nádoru, podané léčby a hodnocení jejího efektu. 

Literatura:

1. Bossi P, Chan AT, Even C, Machiels JP; ESMO Guidelines Committee. ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline update for nasopharyngeal carcinoma: adjuvant therapy and first-line treatment for recurrent/metastatic disease. Ann Oncol. 2022, S0923-7534(22)04759-7. Available online 15 December 2022.

2. Machiels J-P, René Leemans C, Golusinski W, et al. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;11:1462-1474.

3. Národní radiologické standardy – radiační onkologie (revize 2016).

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers, Version 2.2024.

5. van Herpen C, Vander Poorten V, Skalova A, et al.; ESMO Guidelines Committee. Salivary gland cancer: ESMO-European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open 2022; 7:100602.

6. Vošmik M, Klozar J, Laco J, et al. Konsensuální doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku (2019): Definice resekčních okrajů, reportování krčních disekcí a vyšetřování HPV/p16, Česko-slovenská patologie, přijato do tisku

2. ZHOUBNÝ NOVOTVAR JÍCNU A GASTROEZOFAGEÁLNÍ JUNKCE (C15, C16.0)

Zahrnuje skvamozní karcinom (lokalizován zejména v proximálních 2/3 jícnu) a adenokarcinom (v distálním jícnu a gastroezofageální junkci). U všech pacientů s karcinomem jícnu je nutné věnovat zvýšenou pozornost podpůrné léčbě, zejména zajištění nutriční podpory. Posouzení strategie léčby probíhá cestou multidisciplinární komise. Primární léčba je založena na lokalizaci a rozsahu nádoru, histologickém typu, komorbiditách/PS pacienta. Doporučené léčebné postupy jsou kategorie 1, není-li uvedeno jinak.

Chirurgická léčba:

Chirurgická resekce karcinomu jícnu (ezofagektomie) je indikována ve stadiu I–IV a vždy po individuálním posouzení multidisciplinární komise. Chirurgická léčba se týká všech oddílů jícnu s výjimkou krčního jícnu, kde je preferována definitivní chemoradioterapie, i zde lze však ve výjimečných případech volit chirurgické řešení. Klíčovým faktorem úspěšnosti chirurgické resekce je vzhledem k náročnosti výkonu a zátěže pro pacienta optimální selekce pacientů schopných prodělat extenzivní chirurgický výkon. Důležitá je adekvátní předoperační příprava včetně rehabilitace a nutriční intervence.

Rozsah resekce jícnu a typ výkonu je dán lokalizací nádoru a rozsahem nádorového postižení včetně uzlin. Dále zde hraje roli i expertíza operatéra. V případě karcinomu kardie je indikace ezofagektomie jednoznačná u nádoru typu Siewert I, většinou u nádorů Siewert II tam, kde orální konec nádorů zasahuje více jak 3 cm nad gastroezofageální junkci, v tomto stadiu ale není optimální postup vyjasněn (je možná ezofagektomie i gastrektomie). Nádory typu Siewert III jsou léčeny jako primární nádory žaludku. Ve výjimečných případech rozsáhlých nádorů postihujících žaludek i jícen bez významného postižení uzlin je možná ezofagogastrektomie. Operace se liší typem přístupu (pravostranná či levostranná torakotomie a laparotomie, torakofrenolaparotomie, ezofagektomie bez torakotomie), volbou štěpu – náhrady jícnu a jeho umístěním (žaludek, tlusté střevo, jejunum v původní lokalizaci v zadním mediastinu či retrosternálně), technikou anastomosy a její lokalizací (nitrohrudní, krční). Nedílnou součástí operačního výkonu je lymfadenektomie, jedná se o standardní či rozšířenou (en bloc) lymfadenektomii, zahrnující spádové oblasti jícnu v celém jeho nitrohrudním a nitrobřišním průběhu. V indikovaných případech se může jednat o tzv. lymfadenektomii 3 polí, tj. včetně krční disekce.

V určité části případů lze jícen resekovat miniinvazivně (MIE), jedná se buď o čistě miniivazivní či kombinovanované (hybridní) výkony, totéž se týká robotických ezofagektomií (RAMIE), jejichž podíl celosvětově narůstá. Miniinvazivní výkony jsou spojeny s nižší perioperační morbiditou, kratší délkou hospitalizace, dle některých studií i s prodlouženým přežíváním pacientů.

Limitované onemocnění (cT1-T2cN0M0)

Základem je chirurgická léčba. U pacientů s T1a adenokarcinomem je preferována endoskopická resekce. U pacientů s nádorem T1/T2N0 je primární léčba chirurgická, bez neoadjuvantní léčby. Není-li operace možná z důvodu komorbidit nebo nesouhlasu pacienta, je preferována kombinovaná chemoradioterapie, která má lepší výsledky než radioterapie samotná.

Doporučení pro endoskopickou léčbu premaligních a časných maligních lézí jícnu jsou zpracovány a dostupné na
www.endoskopiste.cz/wp-content/uploads/2021/06/barrett-guidelines.pdf .

Lokálně pokročilé onemocnění (cT3-T4 nebo cN1-3 M0)

Neoadjuvantní léčba je indikována u operabilních pacientů.

U pacientů se skvamozním karcinomem je preferována chemoradioterapie před pouhou chemoterapií (dosažení vyššího počtu radikálních resekcí a lepší lokální kontroly). Standardem léčby je tedy neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapie, následně operace. Preferovaným chemoterapeutickým režimem je režim studie CROSS (paklitaxel/karboplatina podávaný 1× týdně s radioterapií o dávce 41,4 Gy aplikované ve 23 frakcích).

Definitivní kurativní chemoradioterapie (CHTRT) se doporučuje v případě krční lokalizace nádoru a je volbou u pacientů bez možnosti chirurgické léčby (T4b, neresekabilní nádor, komorbidity, odmítnutí pacientem). Po definitivní chemoradioterapii je indikováno sledování. V případě perzistence tumoru či lokální progrese může následovat elektivní chirurgický výkon. Tradičním standardním režimem definitivní chemoradioterapie jsou čtyři série chemoterapie založené na fluorouracilu (kapecitabinu) a cisplatině v kombinaci s radioterapií o dávce 50,4 Gy v 28 frakcích (nebo 50 Gy ve 25 frakcích). Dávka radioterapie >50,4 Gy nepřinesla lepší lokální kontrolu ani delší přežití, navíc dávky nad >55 Gy zvyšovaly postoperační mortalitu a morbiditu v případě salvage ezofagektomie. Alternativním chemoterapeutickým režimem je 6× FOLFOX nebo režim studie CROSS (týdenní paklitaxel s karboplatinou). Tento režim je lépe tolerován a akceptován jako standard i v rámci definitivní chemoradioterapie.

Pro adenokarcinomy jícnu a gastroezofageální junkce je indikována perioperační chemoterapie nebo neoadjuvantní chemoradioterapie.

Perioperační chemoterapie (CHT) je založena na kombinaci docetaxelu, oxaliplatiny a fluoropyrimidinu, případně dle stavu pacienta, jeho věku a komorbidit pouze na dvojkombinaci platinového derivátu a fluoropyrimidinu, v celkové délce 8–9 týdnů před a 8–9 týdnů po operaci (viz doporučení u karcinomu žaludku).

Dle retrospektivní metaanalýzy dat z pěti randomizovaných studií fáze III vedla perioperační chemoterapie založená na dvojkombinaci 5-fluorouracilu a platinovém derivátu u skupiny s MSI-H/MMR-D k horším výsledkům než samostatná chirurgie, a proto by tato skupina pacientů neměla být léčena perioperační dvojkombinací fluoropyrimidinu a platinového derivátu.

Perioperační léčba u dMMR/MSI-H adenokarcinomů: prospektivní studie fáze II, a to francouzská NEONIPIGA (ipilimumab/nivolumab), italská INFINITY (tremelimumab/durvalumab), dokladovaly u pacientů s lokálně pokročilým primárně operabilním dMMR/MSI-H adenokarcinomem GEJ/žaludku léčených samotnou neoadjuvantní imunoterapií dosažení patologické kompletní remise (pCR) až v 60 % případů (pT0N0). Podobně data ze studie fáze II DANTE ověřila přínos kombinace FLOT a atezolizumab. Léčba checkpoint inhibitory nabízí u této skupiny pacientů možnost orgán záchovného postupu. Všichni pacienti s lokálně pokročilým adenokarcinomem by měli být testováni na dMMR/MSI-H stav a v případě deficitu/instability konzultováni cestou multidisciplinárního týmu. Léčba checkpoint inhibitory v této indikaci však není hrazena a postup by měl být individuální.

Neoadjuvantní chemoradioterapie: je preferovaným postupem u proximálněji uložených či hraničně operabilních tumorů; preferovaným režimem je paklitaxel/karboplatina, případně lze použit kombinaci fluorouracil/oxaliplatina. Oxaliplatina nahradila cisplatinu pro srovnatelný efekt při lepší toleranci. Neoadjuvantní chemo (radio) terapie je následována resekcí nádoru jícnu s disekcí lymfatických uzlin.

Přímé srovnání efektu neoadjuvantní chemoradioterapie versus chemoterapie provedla v roce 2021 randomizovaná studie fáze III Neo-AEGIS. Neo-AEGIS porovnávala dva standardní režimy, a to předoperační CHTRT (CROSS režim) a perioperační CHT (režim ECF nebo FLOT). Mezi oběma léčebnými rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v OS, avšak v rameni s radioterapií bylo dosaženo vyšší lokoregionální odpovědi a vyššího počtu patologických kompletních remisí. Většina pacientů v rameni s CHT však byla léčena starším režimem ECF a nikoliv více účinným režimem FLOT. Definitivní porovnání obou léčebných modalit poskytnou data ze studie ESOPEC, která srovnává režim CROSS s FLOT.

Adjuvantní imunoterapie u lokálně pokročilého karcinomu jícnu a GEJ: ve studii CheckMate 577 prodloužila adjuvantní imunoterapie nivolumabem dobu do relapsu onemocnění pacientů (DFS) s karcinomem jícnu a GEJ, kteří byli léčeni neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapií s následnou operací a nedosáhli kompletní remise (medián DFS byl 22,4 měsíců vs 11,0 měsíců v rameni s placebem (HR pro rekurenci či smrt 0,69; 96,4 % CI, 0,56 až 0,86; P <0,001)).

Lokálně pokročilé neresekabilní či metastatické onemocnění

Systémová léčba

• Výběr chemoterapeutického režimu v první linii závisí na celkovém stavu pacienta, komorbiditách, profilu nežádoucích účinků léčby. Systémová chemoterapie adenokarcinomu jícnu a GEJ je analogická léčbě adenokarcinomu žaludku. U skvamozního karcinomu je preferována kombinace na bázi fluorouracilu a platinového derivátu. Většina režimů u skvamozního karcinomu je přejata ze studií s adenokarcinomem, nicméně studie fáze II potvrdily standard kombinace cisplatiny a 5-FU. Infuzní fluorouracil a kapecitabin jsou volně zaměnitelné, stejně jako cisplatina a oxaliplatina. Starší a křehcí pacienti mohou být na základě dat ze studie fáze III GO2 léčeni režimem XELOX, případně FOLFOX, s redukcí dávky na 60 %. Tento režim prokázal stejnou účinnost s nižší toxicitou. Podobně, stejná studie prokázala benefit pro skupinu pacientů, u nichž byla zvažována pouze symptomatická terapie, OS byl nesignifikantně delší při použití chemoterapie versus BSC.

• U adenokarcinomu je standardem kombinace fluorouracilu a oxaliplatiny, případně cisplatiny. Efektivita a dobrá tolerance irinotekanu byla prokázána ve francouzské studii f. III (French Intergroup Study). FOLFIRI je léčebnou alternativou k platinovému režimu v první linii metastatického onemocnění (2A). U adenokarcinomů gastroezofageální junkce s expresí HER2 prodlužuje přežití kombinace trastuzumabu a chemoterapie cisplatina/fluorouracil. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou expresi HER2 a výsledek IHC2+ potvrzen pozitivním výsledkem SISH nebo FISH. V případě kontraindikace nebo intolerance cisplatiny je možná náhrada oxaliplatinou.

• U HER2 pozitivních adenokarcinomů GEJ a žaludku je po progresi po předchozí léčbě režimem založeném na trastuzumabu indikován *trastuzumab deruxtekan (podrobněji viz adenokarcinom žaludku).

• Chemoterapie dalších linií závisí na celkovém stavu pacienta a předchozí chemoterapii. Studie REGARD a RAINBOW zavedly standardní léčbu 2. linie – důkaz o prodloužení přežití v randomizované studii fáze III oproti placebu – na základě těchto studií je *ramucirumab (CYRAMZA) od 12/2014 registrován EMA v této indikaci samostatně nebo v kombinaci s paklitaxelem. Cytostatika s prokázanou aktivitou jsou taxany, irinotekan.

• Chemoterapie 3. a vyšší linie. *Trifluridine/tipiracil je cytostatická kombinace antimetabolitu trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy tipiracilu, jehož účinnost a bezpečnost byla zhodnocena studií III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stádium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluoropyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií anti HER2. Trifluridine/tipiracil vedl ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS (medián OS 5,7 měsíce vs 3,6 měsíce v rameni s placebem; HR 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; p = 0,0003).

Imunoterapie u lokálně pokročilého a metastatického karcinomu jícnu a GEJ

Imunoterapie je v první linii účinná u obou histologických typů s lehce lepším efektem u skvamózního karcinomu. Studie fáze III CheckMate 648 randomizovala pacienty s lokálně pokročilým inoperabilním či metastatickým skvamozním karcinomem do ramene s nivolumabem, fluorouracilem a cisplatinou nebo nivolumabem plus anti-CTLA-4 protilátkou ipilimumabem nebo chemoterapií samotnou. Pacienti léčeni nivolumabem, fluorouracilem a cisplatinou měli prodloužený OS ve srovnání s chemoterapií samotnou, s maximem účinku ve skupině exprimující PD-L1 (hodnoceno dle TPS≥1%: medián OS 15,4 versus 9,1 měsíce (HR 0,54, 99,5% CI 0,37-0,80; P<0,001)). Nivolumab–ipilimumab také prodlužuje OS ve srovnání s chemoterapií (TPS≥1%: medián OS 13,7 versus 9,1 měsíce; HR 0,64; 98,6% CI, 0,46 – 0,90; P=0,001), avšak nikoliv dobu bez příznaků onemocnění (PFS), navíc bylo v rameni s kombinovanou imunoterapií zaznamenáno více časných úmrtí.

Na základě této studie je kombinace nivolumab s fluorouracilem a cisplatinou či nivolumab/ipilimumab standardem první linie léčby u pacientů s TPS≥1%. S ohledem na časná úmrtí v prvních měsících léčby samostatnou imunoterapií a nesignifikantní PFS je preferovaným režimem kombinace nivolumabu s chemoterapií.

Podobně pembrolizumab a ostatní check point inhibitory (camrelizumab, tislelizumab, sintilimab etc.) mají data o účinnosti ze studií f. III. Tyto checkpoint inhibitory však nejsou v indikaci léčby první linie u skvamozního karcinomu v ČR hrazeny.

Studie fáze III CheckMate 649 hodnotila efekt kombinace nivolumab + režim s fluoropyrimidinem a oxaliplatinou u nepředléčených pacientů s neresekabilním nebo metastatickým HER2 negativním adenokarcinomem žaludku, GEJ a jícnu. Pacienti v rameni s nivolumabem dosáhli lepší léčebné odpovědi, PFS a celkového přežití, což tuto kombinaci etablovalo jako nový léčebný standard první linie pro adenokarcinomy s PD-L1 expresí definovanou jako CPS ≥ 5 (mOS 14,4 versus 11,1 měsíce, HR 0,71 [98,4% CI 0,59–0,86]; p<0,0001).

U skvamozního karcinomu prokázal nivolumab v druhé linii po předléčení fluoropyrimidinem a platinovým derivátem prodloužení celkového přežití (10,9 vs 8,4 měs, HR 0,77) a trvání léčebné odpovědi (6,9 vs 3,9 měs.) ve srovnání s paklitaxelem či docetaxelem.

Pacienti s metastatickým MSI high adenokarcinomem žaludku dosahují vyšší odpovědi, ale i dlouhodobého léčebného efektu při léčbě anti-PD-1 terapií.

Retrospektivní analýza randomizovaných studií fáze III (KEYNOTE-062, CheckMate-649, JAVELIN Gastric 100 and KEYNOTE-061) zahrnující 2545 pacientů se zhodnoceným MSI stavem, z čehož 123 (4,8 %) mělo MSI-high karcinomy, publikovala HR pro celkové přežití (OS) při léčbě založené na anti-PD-1 0,34 (95% CI: 0,21-0,54) pro MSI-nádory versus 0,85 [95% confidence interval (CI): 0,71-1,00] pro mikrosatelitně stabilní nádory.

Prospektivní data ze studie Keynote 158 (pembrolizumab*) a ze studie NO LIMIT (ipilimumab/nivolumab*) potvrdila účinnost a možnost dosažení dlouhodobé remise při použití imunoterapie u metastatického onemocnění a pacienti s tumory MSI high/dMMR jsou kandidáty léčby *imunoterapií.

Podobně pacienti, u nichž byla diagnostikována fúze NTRK genu, jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory *entrektinibem a *larotrektinibem.

Prediktivní vyšetření

Pro skvamozní karcinom je podmínkou léčby první linií chemoterapie a nivolumabu, případně kombinací nivolumab/ipilimumab hodnota TPS≥1%, pro léčbu *pembrolizumabem hodnota PD-L1 exprese vyjádřena CPS≥10.

U všech pacientů s adenokarcinomem GEJ a žaludku je doporučeno vyšetřit HER2 a MSI-H/MMR-D před stanovením strategie léčby, v (neo)adjuvantním záměru před zahájením chemoterapie.

Ve IV. klinickém stadiu je doporučeno před zahájením 1. linie systémové léčby vyšetřit i PD-L1 expresi.

Hodnocení PD-L1 exprese se liší dle histologického typu a použitého checkpoint inhibitoru. U adenokarcinomu je indikací k léčbě nivolumabem CPS≥5.

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stadiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS a vyšetření TMB. Dále je doporučováno vyšetření DPYD k predikci toxicity chemoterapie fluoropyrimidiny.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Obr.č.1. Algoritmus léčby lokálně pokročilého karcinomu jícnu.

Karcinom jícnu – follow up po kurativní léčbě

Všichni pacienti by měli být sledováni systematicky, nicméně konsensus pro standardní follow-up neexistuje. Naše dopo- ručení vychází z evropských(ESMO) a amerických (NCCN) guidelines.

PET/CT a ezogagoduodenoskopie může být součástí follow-up, je-li klinické podezření na recidivu/relaps onemocnění.

U všech pacientů doporučujeme zvážit nutnost nutriční podpory.

Tabulka: Doporučené sledování dle stádia a s přihlédnutím k nejčastějším pozdním NÚL, adaptováno z NCCN 2. 2022, tabulka zahrnuje pouze sledování po komplexní onkologické léčbě (tedy vyjma časná stádia onemocnění)

rok

Vyšetření

Klinické stádium

1

2

3

4–5

6–10

Klinická kontrola
/striktury, plicní a kardiální symptomy/

2–4×

2–4×

2×

1×

1×

Laboratorní kontrola

Je-li klinicky indikováno, CEA není rutinní součástí sledování

Ezofagoduodenoskopie
/riziko striktury/

T1b jakékoliv N po ezofagektomii

Je-li klinicky či radiologicky indikováno

T1b jakékoliv N po ezofagektomii, u pacientů s Barrettovým jícnem po inkompletní resekci

4×

2–4×

1×

1×

Ezofagoduodenoskopie + EUS v případě zvažované záchranné operace

T1b jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT

2–4×

2–4×

1x

1x

T2-T4, jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT, operaci

Je-li klinicky indikováno

T2-T4N0-N+ po definitivní CHT/RT

2–4×

2×

Je-li klinicky indikováno

CT /riziko postradiační pneumonitidy/

T1b jakékoliv N po operaci (pouze, je-li pacient schopen kurativní terapie pro rekurenci)

1×

1×

1×

Je-li klinicky indikováno

T1b jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT

2–4×

2–4×

1×

Je-li klinicky indikováno

T2-T4, jakékoliv N po definitivní konkomitantní CHT/RT a operaci (pouze, je-li pacient schopen kurativní terapie pro rekurenci)

2×

2×

Je-li klinicky indikováno

Literatura:

1. André T, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2022 Aug 15:JCO2200686. doi: 10.1200/ JCO.22.00686. Epub ahead of print. PMID: 35969830.

2. Hall PS, et al. Efficacy of Reduced-Intensity Chemotherapy With Oxaliplatin and Capecitabine on Quality of Life and Cancer Control Among Older and Frail Patients With Advanced Gastroesophageal Cancer: The GO2 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(6):869-877.

3. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10. doi: 10.1200/JCO.19.02105. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31682550; PMCID: PMC8184060.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, version 3.2023 https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/esophageal.pdf

5. Obermannová R et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2022, S0923-7534(22)01850-6.

6. Okines AF,et al. Multimodality treatment for localized gastro-oesophageal cancer. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 7: vii286-93.

7. Reynolds JVet al.Neo-AEGIS (Neoadjuvant trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Preliminary results of phase III RCT of CROSS versus perioperative chemotherapy (Modified MAGIC or FLOT protocol). (NCT01726452). Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 4004-4004

8. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. DESTINY-Gastric01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430. doi: 10.1056/NEJMoa2004413. Epub 2020 May 29. PMID: 32469182.

9. TNM klasifikace zhoubných novotvarů 8. vydání, 2017.

3. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŽALUDKU (C16)

Rozhodnutí o terapeutickém postupu by mělo být provedeno multidisciplinárním týmem. Primární léčba je založena na lokalizaci a rozsahu nádoru, histologickém typu, komorbiditách/PS pacienta. Doporučené léčebné postupy jsou kategorie 1, není-li uvedeno jinak.

Endoskopická léčba a radikální chirurgický výkon by měly probíhat ve specializovaných (high volume) centrech. Doporučení pro endoskopickou léčbu premaligních a časných maligních lézí jícnu jsou zpracovány a dostupné na www.endoskopiste.cz/wp-content/uploads/2021/06/barrett-guidelines.pdf .

Chirurgická léčba

Chirurgická resekční léčba má kurativní potenciál, tento se ale plně uplatňuje pouze ve velmi časných stádiích nemoci, většina pacientů relabuje, proto je chirurgie součástí multimodalitní léčby a chirurgický výkon je vždy konsultován v multidisciplinárním týmu. Chirurgická resekce (gastrektomie) může být parciální (distální, proximální, segmentální, lokální), subtotální či totální. O rozsahu resekce rozhoduje velikost nádoru, jeho lokalizace, stadium onemocnění, nádorová histopatologie, ale také celkový stav pacienta. Standardním typem resekčního výkonu je subtotální gastrektomie v případě distálního typu nádoru a totální gastrektomie u orálněji lokalizovaných karcinomů. U vybraných typů proximálních nádorů, resp. nádorů kardioezofageálního přechodu (Siewert 3 popřípadě 2) je možné zvážit proximální gastrektomii. U lokálně pokročilých nádorů žaludku a distálního jícnu je možná (výjimečně) ezofagogastrektomie. Dle posledních ESMO doporučení (ve shodě s poslední verzí Japonské asociace pro karcinom žaludku) by v případě expanzivního typu nádorového růstu (včetně intestinálních histotypů) měl být proximální okraj resekce lokalizován nejméně 3 cm od okraje nádoru, v případě infiltrativního růstu (špatně kohezivní/diffuzní typ nádoru) nejméně 5 cm. Nelze-li tyto parametry naplnit, je doporučeno vyšetření resekční linie v celé tloušťce „na zmrzlo“ (k potvrzení R0 resekce)

Nedílnou součástí operačního výkonu je lymfadenektomie, standardním výkonem je D2 lymfadenektomie (v případě T1 nádorů je možná D1+), zvláště v lokálně pokročilejších stadiích přináší benefit v délce přežívání a přesnějším stagingu nádorového onemocnění ve srovnání s D1 resekcí. Ve speciálních případech (lokální šíření nádoru) je možné zvážit extenzi lymfadenektomie v některém z D3 kompartmentů, tento postup ale není standardem. U nádorů s lokálním šířením bez známek generalizace je možná přidružená orgánová resekce (slezina, slinivka, játra), morbidita rozšířených resekcí je ovšem vyšší proti standardnímu výkonu.

V určitých (symptomatických) případech může být po indukční léčbě indikována gastrektomie současně s oligometastatickým postižením, dlouhodobý efekt je však nejistý. Rovněž nadějně se jeví efekt gastrektomie, cytoredukční chirurgie a HIPEC u limitované formy peritoneálního metastatického postižení, jednoznačné důkazy pro dlouhodobý efekt uvedených postupů zatím nejsou k dispozici.

Standardem v operativě žaludku zatím zůstává operace z laparotomického přístupu, je však možný i laparoskopický přístup, častěji při distální resekci žaludku, v rukách zkušeného laparoskopického chirurga je možná i totální gastrektomie s D2 lymfadenektomií s dlouhodobými výsledky srovnatelnými s otevřenou operací. Velmi perspektivní se jeví robotická chirurgie gastrektomie, ve východní Asii je již plně etablována, je ale frekventována již i v EU (Německo), v ČR se začíná rozvíjet. Miniinvazivní výkony je možné kombinovat s částečně otevřeným přístupem (hybridní operace).

Tis, T1a

– primární léčba je endoskopická, případně chirurgická.

T1b N0, M0

– primární léčba je chirurgická.

Klinické stádium ≥IB-III (>T1, a/nebo ≥N0 M0), potenciálně resekabilní karcinom žaludku a gastroesofageální junkce

Perioperační chemoterapie

• Prodlužuje celkové přežití pacientů a je standardním léčebným postupem,

• efekt perioperační chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu a cisplatiny/oxaliplatiny prokazují výsledky několika randomizovaných studií fáze III (studie MAGIC, EORTC 40954, ACCORD, FLOT4),

• režim FLOT zlepšil ve studii AIO celkové přežití pacientů s lokálně pokročilým onemocněním a je preferovaným standar- dem perioperační léčby (OS 50 vs 35 měsíců, HR 0,77, 95 % CI: 0,630,94, p = 0,12); pro starší pacienty s komorbiditami je alternativou dvojkombinace 5-fluorouracilu s oxaliplatinou,

• infuzní fluorouracil a kapecitabin jsou v použití rovnocenné stejně jako cisplatina s oxaliplatinou. S ohledem na toxicitu bolusového fluorouracilu se doporučuje jeho náhrada infuzním fluorouracilem či kapecitabinem.

• primární chirurgický výkon by měl být indikován jenom ve zvláštních případech jako je krvácející nádor a obstrukce způsobená tumorem.

Chemoradioterapie po radikální operaci,

• studie f.III CRITICS srovnávala perioperační chemoterapii s předoperační chemoterapií a pooperační chemoradioterapií. Přidání pooperační radioterapie neprodloužilo celkové přežití pacientů po D1 lymfadenektomii,

• podobně po D2 lymfadenektomii nepřináší adjuvantní chemoradioterapie prodloužení celkového přežití a pacienti by měli být léčení perioperační chemoterapií – výsledky studie f. III ARTIST 1,2.

• adjuvantní chemoradioterapie není indikována u pacientů, kteří podstoupili adekvátní chirurgický výkon s R0 resekcí, avšak v případě nedostatečného chirurgického výkonu (nedostatečná lymfadenektomie či R1 resekce) je možné dle studie INT0116 zvážit adjuvantní radioterapii s využitím fluorouracilu a leukovorinu (studie Intergroup update po 10 letech, ASCO 2009 prokázala zlepšení OS (HR=1,32) a DFS (HR=1,51) (2A).

Adjuvantní chemoterapie

• asijská studie f.III CLASSIC , prokázala u klinického stádia II-IIIB – po radikální resekci včetně D2 lymfadenektomie, že adjuvantní chemoterapie (oxaliplatina + kapecitabin XELOX 8 cyklů), signifikantně prodlužuje medián OS a DFS (2A), data u evropské populace jsou limitovaná, dle metaanalýzy z roku 2010 přináší adjuvantní chemoterapie benefit v OS 6 % (HR 0,82, 95 % CI 0,76 – 0,90; P< 0,001).

Adjuvantní imunoterapie u adenokarcinomu GEJ

Ve studii CheckMate 577 prodloužila adjuvantní imunoterapie nivolumabem dobu do relapsu onemocnění pacientů (DFS) s karcinomem jícnu a GEJ, kteří byli léčeni neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapií s následnou operací a nedosáhli kompletní remise.

Pacienti s MSI high nádory léčeni radikální resekcí mají lepší prognózu ve srovnání s non- MSI tumory, a proto se adjuvantní chemoterapie nejeví přínosnou. Tato data byla získána z retrospektivní analýzy prospektivních randomizovaných studií fáze III.

Perioperační léčba u dMMR/MSI-H adenokarcinomů: prospektivní studie fáze II, a to francouzská NEONIPIGA (ipilimumab/nivolumab), italská INFINITY(tremelimumab/durvalumab), dokladovaly u pacientů s lokálně pokročilým primárně operabilním dMMR/MSI-H adenokarcinomem GEJ/žaludku léčených samotnou neoadjuvantní imunoterapií dosažení patologické kompletní remise (pCR) až v 60 % případů (pT0N0). Podobně data ze studie fáze II DANTE ověřila přínos kombinace FLOT a atezolizumab. Léčba checkpoint inhibitory nabízí u této skupiny pacientů možnost orgán záchovného postupu. Všichni pacienti s lokálně pokročilým adenokarcinomem by měli být testováni na dMMR/MSI-H stav a v případě deficitu/instability konzultováni cestou multidisciplinárního týmu. Léčba checkpoint inhibitory v této indikaci však není hrazena a postup by měl být individuální.

Lokálně pokročilé neresekabilní či metastatické onemocnění

Paliativní chemoterapie

zlepšuje kvalitu života a OS ve srovnání s BSC. Single agent chemoterapie nemá vliv na přežívání. Preferovaná je dvojkombinace na bázi fluoropyrimidinu a platinového derivátu. Cisplatina i oxaliplatina stejně jako infuzní fluorouracil a kapecitabin jsou volně zaměnitelné, přičemž oxaliplatina je preferována pro lepší toleranci zvláště u starších pacientů. Z dalších cytostatik je možno použít paklitaxel, docetaxel a irinotekan. Preferuje se účast v klinické studii.

Chemoterapie 1. linie

Základním chemoterapeutickým režimem je kombinace založená na fluoropyrimidinu a platinovém derivátu, režim FOLFOX, případně režim s cisplatinou. Režim DCF je nejtoxičtějším režimem, a proto není standardně doporučován. V praxi se proto používají jeho modifikace, jednou z nich je režim FLOT (2A) Je rezervován pro pacienty ve výborném výkonnostním a nutričním stavu, kde je nutno dosáhnou rychlé kontroly onemocnění/symptomů, případně operability oligometastatického onemocnění (2A). Kapecitabin – efektivita a dobrá tolerance byla prokázána ve studiích fáze III (REAL2 a ML17032). Metaanalýza prokázala superioritu v přežívání ve srovnání s kontinuálním fluorouracilem. Ve studii REAL2 byla prokázána také srovnatelná účinnost režimů ECF, ECX, EOX, EOF. Kombinace s oxaliplatinou EOX vs ECF přináší prodloužení OS (11,2 vs 9,9 měs, HR 0,80, 95 % CI 0,660,97, p = 0,02), substituce oxaliplatinou vede ke snížení počtu trombembolických příhod. Kombinace FLO vs FLP neprokázala prodloužení OS, ale signifikantně nižší toxicitu a ve skupině pacientů nad 65 let vyšší RR, PFS a prodloužení OS. Režim s redukovanou dávkou oxaliplatiny na 60 % byl ve skupině starších a křehkých pacientů léčených pro inoperabilní lokálně pokročilý či metastatický gastroezofageální karcinom lépe tolerován se srovnatelným dosaženým efektem – výsledky studie GO2.

Teysuno (S1) je perorální složený přípravek obsahující tegafur, gimeracil a oteracil. Byl vyvinut a v praxi je již roky rutinně používán v Asii, převážně v Japonsku jak v adjuvanci, tak v paliativním podání. V Evropě jeho účinnost prokázala studie f. III FLAGS, na jejímž základě je i registrován a má úhradu k podání v I. linii paliativní chemoterapie v kombinaci s cisplatinou (2B). Pro příznivý toxický profil je vhodnou alternativou k fluorouracilu či kapecitabinu v případě kardiální, slizniční toxicity či hand and foot syndromu.

Irinotekan – efektivita a dobrá tolerance byla prokázána ve dvou studiích, recentněji ve francouzské studii fáze III (French Intergroup Study)byl režim FOLFIRI (2A) srovnáván s režimem ECF. Medián TTF byl signifikantně delší v rameni s FOLFIRI (5,1 vs 4,2 měs, p=0,008), režim FOLFIRI byl také lépe tolerován, i když medián PFS a OS byl srovnatelný. FOLFIRI je léčebnou alternativou k platinovému režimu v první linii metastatického onemocnění.

Cílená léčba 1. linie

Trastuzumab v kombinaci s kapecitabinem nebo fluorouracilem a cisplatinou (1) je indikován k léčbě pacientů s HER2- pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. V případě kontraindikace je možno použít režim s oxaliplatinou. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoří prokázanou HER2+ a výsledek IHC2+ potvrzen pozitivním výsledkem SISH nebo FISH. Trastuzumab byl u této podskupiny pacientů zaregistrován na základě výsledků klinické studie ToGA. Trastuzumab je indikován v nasycovací dávce 8 mg/kg a pokračující 6 mg/kg v případě třítýdenního podání, a v dávce 6 mg/kg a pokračující 4 mg/kg v případě 2týdenní aplikace. V případě průkazu amplifikace a nepředléčenosti trastuzumabem v 1. linii je možné trastuzumab aplikovat i v 2. linii*.

Léčba HER2 pozitivního a PD-L1 pozitivního (CPS≥1) neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Ve studii fáze III KEYNOTE-811 vedlo přidání *pembrolizumabu k trastuzumabu a chemoterapii k zlepšení celkové odpovědi na léčbu (ORR) na 74,4 % oproti 51,9 %; P = 0,00006 ve srovnání se samotným trastuzumabem-CHT. Kombinace pembrolizumab-trastuzumab-CHT prodloužila i mPFS na 10,8 měsíce oproti 7,2 měsíce (P = 0,0001) a OS 20,5 měsíce oproti 15,6 měsíce (P = 0,0143) u pacientů s HER2 pozitivními nádory a PD-L1 CPS ≥1. Tato kombinace je schválena FDA a EMA.

U HER2 pozitivních adenokarcinomů GEJ a žaludku je po progresi po předchozí léčbě režimem založeném na trastuzumabu indikován *trastuzumab deruxtekan (T-DXd). Ve studii Destiny-Gastric01 u asijské populace bylo celkové přežití delší s trastuzumab deruxtekanem než s chemoterapií (medián 12,5 vs. 8,4 měsíce; poměr rizik pro úmrtí, 0,59; 95% CI, 0,39 až 0,88; P = 0,01). Podobně i u západní populace prokázal T-DXd klinickou účinnost a zvládnutelný bezpečnostní profil u HER2+ neresekovatelného/metastatického onemocnění po selhání na předchozí léčbě trastuzumabem a byl v této indikaci recentně schválen EMA.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Chemoimunoterapie 1. linie

Studie CheckMate 649 hodnotila efekt kombinace nivolumab + režim s fluoropyrimidinem a oxaliplatinou u nepředléčených pacientů s neresekabilním nebo metastatickým HER 2 negativním adenokarcinomem žaludku, GEJ a jícnu. Ve studii CheckMate 649 dosáhli pacienti s PD-L1 expresí CPS ≥ 5 lepší léčebné odpovědi, PFS a celkového přežití v rameni s nivolumabem.

Kombinace fluoropyrimidinu a oxaliplatiny s nivolumabem je léčebným standardem pro pacienty s PD-L1 expresi CPS≥5 s dosaženým mediánem OS 14,4 versus 11,1 měsíce, HR 0,71 [98,4% CI 0,59–0,86]; p<0,0001. Podobně, recentně publikovaná studie fáze 3 KEYNOTE-859 prokázala statisticky významné zlepšení přežití u pacientů léčených režimem pembrolizumab* plus chemoterapie fluoropyrimidinem a platinou oproti režimu chemoterapie/placebo v první linii léčby u HER2 negativního, lokálně pokročilého, neresekovatelného nebo metastazujícího adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení. V populaci PD-L1 CPS ≥1 byl medián OS 13,0 měsíce (95% CI 11,6-14,2) pro pembrolizumab-CHT oproti 11,4 měsíce (95% CI 10,5-12,0) pro placebo-CHT (HR 0,74, 95% CI 0,65-0,84; P <0,0001). V populaci PD-L1 CPS≥10 byl medián OS 15,7 měsíce (95% CI 13,8-19,3) u pembrolizumabu-ChT oproti 11,8 měsíce (95% CI 10,3-12,7) u placebo-ChT (HR 0,65, 95% CI 0,53-0,79; P <0,0001).

Pacienti s MSI-high adenokarcinomem žaludku dosáhli vyšší odpovědi, ale i dlouhodobého léčebného efektu při léčbě anti-PD-1 monoterapií.

Retrospektivní analýza randomizovaných studií fáze III (KEYNOTE-062, CheckMate-649, JAVELIN Gastric 100 and KEYNO- TE-061) zahrnující 2545 pacientů se zhodnoceným MSI stavem, z čehož 123 (4,8 %) mělo MSI-high karcinomy, publikovala HR pro celkové přežití (OS) při léčbě založené na anti-PD-1 0,34 (95% CI: 0,21-0,54) pro MSI-nádory versus 0,85 [95% con- fidence interval (CI): 0,71-1,00] pro mikrosatelitně stabilní nádory.

Prospektivní data ze studie Keynote 158 (pembrolizumab*) a ze studie NO LIMIT (ipilimumab/nivolumab*) potvrdila účinnost a možnost dosažení dlouhodobé remise při použití imunoterapie u metastatického onemocnění a pacienti s tumory MSI high/dMMR jsou kandidáty léčby *imunoterapií.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Chemoterapie 2. linie

Standardem je terapie irinotekanem, paklitaxelem či docetaxelem (1). Režim FOLFIRI je možno použít u pacientů v dobrém stavu – data jsou extrapolována z první linie.

Cílená léčba 2. linie

Ramucirumab* je lidská monoklonální protilátka proti VEGFR2 receptoru vedoucí k blokádě vazby ligandů VEGF A, VEGF B a aktivací molekulární cesty k inhibici angiogeneze. Ramucirumab* je indikován v kombinaci s paklitaxelem k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroesofageální junkce s progresí choroby po předchozí chemoterapii platinou a fluoropyrimidinem. Ramucirumab* v monoterapii je indikován ve stejné indikaci u pacientů, u kterých není vhodná léčba v kombinaci s paklitaxelem. Studie fáze III REGARD prokázala hraniční efekt monoterapie versus placebo v léčbě druhé linie metastatického karcinomu žaludku a GEJ. Medián OS byl 5,2 v 3,8 (p = 0,047). Kombinace paklitaxelu s ramucirumabem prodloužila medián OS 9,6 versus 7,4M (p< 0,0001) při mediánu follow up 7,9M. (1) Na základě těchto studií je ramucirumab (CYRAMZA) od 12/2014 registrován EMA v této indikaci.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Chemoterapie 3. a vyšší linie

Trifluridine/tipiracil* je cytostatická kombinace antimetabolitu trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy tipiracilu, jehož účinnost a bezpečnost byla zhodnocena studií III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stádium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluoropyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií anti HER2. Trifluridine/tipiracil vedl ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS (medián OS 5,7 měsíce vs 3,6 měsíce v rameni s placebem; HR 0,69 (95 % CI: 0,56, 0,85; p = 0,0003)).

Pacienti, u nichž byla diagnostikována fúze NTRK genu jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory entrektinibem* a larotrektinibem*.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Prediktivní vyšetření

U všech pacientů s adenokarcinomem GEJ a žaludku je doporučeno vyšetřit HER 2 a MSI-H/MMR-D před stanovením strategie léčby, v (neo)adjuvantním záměru před zahájením chemoterapie.

Ve IV. klinickém stadiu je doporučeno před zahájením 1. linie systémové léčby vyšetřit i PD-L expresi.

Hodnocení PD-L exprese se liší dle histologického typu a použitého checkpoint inhibitoru. U adenokarcinomu je indikací k léčbě nivolumabem CPS≥5.

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stadiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS a vyšetření TMB. Dále je doporučováno vyšetření DPYD k predikci toxicity chemoterapie fluoropyrimidiny.

Karcinom žaludku – follow up po kurativní léčbě

Všichni pacienti by měli být sledováni systematicky, nicméně konsensus pro standardní follow- up neexistuje. Naše doporučení vychází z evropských(ESMO) a amerických(NCCN) guidelines.

PET/CT a gastroskopie po totální gastrektomii může být součástí follow-up, je-li klinické podezření na recidivu/relaps onemocnění

• u všech pacientů zvážit nutnost nutriční podpory

• po totální gastrektomii, případně i po subtotálním výkonu je indikována monitorace hladiny B12 a železa a případná substituce, je-li diagnostikována nedostatečná hladina

Vyšetření

Klin. st.

Rok

1

2

3

4–5

6–10

Klinická kontrola

4×

4×

1–2×

1–2×

1×

Laboratorní kontrola

Je-li klinicky indikováno

Gastroskopie
po endoskopické resekci

Tis

2×
první rok

dále 1×
ročně

dále 1×
ročně

Je-li klinicky indikováno

Je-li klinicky indikováno

T1a

2× první rok

dále 1× ročně

dále 1× ročně

1× ročně

Gastroskopie
po chirurgické resekci

I

Je-li klinicky indikováno či je-li suspekce z radiologické metody

II, III
po subtotální
gastrektomii

Je-li klinicky indikována či je-li suspekce z radiologické metody

II, III
po totální
gastrektomii

Je-li klinicky indikována či je-li suspekce z radiologické metody

CT hrudníku, břicha

I

Je-li klinicky indikováno

II, III

2× ročně

2×

1×

1×

Je-li klinicky indikováno

Zdroj: NCCN2.2023, ESMO 2022

Obr. č. 1. Algoritmus léčby časného karcinomu žaludku

Obr. č. 2. Algoritmus první linie léčby lokálně pokročilého neresekabilního či metastatického karcinomu žaludku

Obr. č. 3. Algoritmus druhé linie léčby lokálně pokročilého neresekabilního či metastatického karcinomu žaludku

Obr. č. 4. Algoritmus třetí linie léčby lokálně pokročilého neresekabilního či metastatického karcinomu žaludku

Literatura:

1. Hall PS, et al. Optimazing therapy for frail and elderly patients(pts) with advanced gastroesophageal cancer(GOAC):The GO2 phase III trial, J Clin Oncol 2019; 37:4006

2. Janjigian YY, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesopha- geal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40

3. Janjigian, Yelena Y., et al. “The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.” Nature 600.7890 (2021): 727-730

4. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition). Gastric Cancer. 2021 Jan;24(1):1-21. doi: 10.1007/ s10120-020-01042-y. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32060757; PMCID: PMC7790804.

5. Lordick F, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1005-1020. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.004. Epub 2022 Jul 29. PMID: 35914639.

6. NCCN Guidelines-v.2.2023. Gastric Cancer.

4. ZHOUBNÝ NOVOTVAR KOLOREKTA (C18-20)

4.1 Kolon stadium 0 (Tis, N0, M0)

• chirurgie: lokální excize nebo polypektomie do zdravé tkáně,

• adjuvantní terapie: není indikována.

4.2 Kolon stadium I (T1-2, N0, M0, Dukes´A)

4.2.1 Přístup k pT1 karcinomu odstraněnému endoskopicky

• V případě nálezu karcinomu má histologický popis obsahovat údaje umožňující posoudit úplnost endoskopické resekce a prognostická kritéria.

• V případě kompletní (R0) resekce pT1 karcinomu, má být použito rozdělení na „low-risk“ a „ high-risk“ karcinom.

Low-risk karcinom je definován:

1. Hloubka submukózní invaze ≤ 1000 µm

2. Dobře nebo středně diferencovaný adenokarcinom (G1, G2)

3. Nepřítomnost lymfatické a vaskulární invaze

4. Nepřítomnost příznaku pučení (budding) 2. nebo 3. stupně

V případě pozitivity kteréhokoli z uvedených kritérií se jedná o „ high-risk“ karcinom. Význam měření vzdálenosti neoplázie od laterálního resekčního okraje není znám.

Resekci malignizovaného polypu považujeme za kurativní v případě R0 resekce adenokarcinomu omezeného na hlavu nebo stopku a při absenci nepříznivých prognostických faktorů. Resekci malignizované nepolypoidní léze považujeme za kurativní v případě R0 resekce adenokarcinomu invadujícího maximálně do sm1 submukózy a při absenci nepříznivých prognostických faktorů. V případě endoskopické R0 resekce polypu obsahujícího „low-risk “ pT1 karcinom není indikována žádná další resekce k zajištění onkologické radikality.

Je-li „low-risk“ karcinom odstraněn nekompletně, má následovat kompletní endoskopická nebo chirurgická resekce. Pokud nelze dosáhnout kompletní resekce nebo jsou pochybnosti o stádiu pT1, má následovat chirurgická léčba. V případě „high-risk“ je vždy indikována radikální chirurgické léčba (bez ohledu na R0 resekci).

Po kompletní resekci (R0) „ low-risk“ karcinomu má být endoskopické vyšetření místa resekce (včetně biopsie) provedeno za 6 měsíců a poté za 2 roky.

4.2.2 Karcinomy T2

• chirurgie

• adjuvantní terapie není indikována

4.3 Kolon stadium II A, B, C (T3 N0 M0, T4 a-b N0 M0)

• chirurgie,

• adjuvantní chemoterapie: (6 měsíců), vyšetření DPD genotypu a MSI/MMR před zahájením

– pT3, N0, M0 bez rizikových faktorů: – adjuvantní chemoterapie není indikována (sledování)

– pT3, N0, M0 intermediate risk podskupina: 5-fluorouracil /LV nebo kapecitabin jsou preferované režimy u vysoce rizikových případů FOLFOX nebo CAPOX (preferován kontinuální režim před bolusovým 5FU).

Hlavní parametry pro zhodnocení intermediate risk podskupiny II. klinického stadia: G3 tumor; vaskulární invaze; lymfatická invaze; perineurální invaze; nádorová obstrukce v době dg; vysoké CEA perioperačně.

– pT4, N0, M0 a pT3, N0, M0 high risk podskupina: FOLFOX (6 měsíců) nebo CAPOX (3 měsíce) jsou preferované režimy před monoterapií fluoropyrimidiny (6 měsíců).

Hlavní parametry pro zhodnocení high risk podskupiny II. Klinického stadia: <12 vyšetřených lymfatických uzlin; pT4 stádium včetně perforace, kumulace rizikových faktorů uvedených pro intermediate risk skupinu.

Pokud je zvažována adjuvantní chemoterapie ve II. klinickém stadiu, je nutné molekulární vyšetření mikrosatelitové instability (MSI), resp. MMR (mismatch repair) v nádorové tkáni. MSI-high (dMMR) je markerem dobré prognózy ve II. klinickém stadiu CRC. Pacienti II. klinického stadia s deficiencí MMR (dMMR, tedy MSI-high) nemají prospěch z adjuvantní chemoterapie.

4.4 Kolon stadium III (jakékoliv T, N1, N2, M0, Dukes´C)

• chirurgie,

• adjuvantní chemoterapie: vyšetření DPD genotypu a MSI/MMR před zahájením:

– kont. 5-fluorouracil/LV nebo kapecitabin nebo FOLFOX nebo CAPOX. Kontinuální režimy preferovány před bolusovými,

– FOLFOX/CAPOX nebo kapecitabin nebo 5-fluorouracil/LV. Kombinované režimy jsou preferovány před monoterapií.

Doporučená délka adjuvantní léčby karcinomu colon (neplatí pro rektum)

1. U pacientů ve stádiu III s nižším rizikem, definovaným jako pT1-3 pN1, byla prokázaná non-inferiorita režimu CAPOX podávaného 3 měsíce ve srovnání se 6měsíčním podáváním této chemoterapie. Chemoterapie CAPOX podávaná 3 měsíce (tj. 4 cykly) je tudíž standardem pro tuto skupinu pacientů.

2. U nemocných s vyšším rizikem (pT4 nebo pN2) nebyla pro režim CAPOX 3 vs 6 měsíců statisticky exaktně prokázaná non-inferiorita, ale vzhledem k minimálnímu rozdílu v přežití bez recidivy a snížené toxicitě lze i v tomto případě zvážit podání 3měsíční léčby CAPOX a po 3 měsících s pacientem probrat možnost prodloužení adjuvance až na 6 měsíců. Prodloužením adjuvance se zdvojnásobuje riziko toxicity, mírně se snižuje riziko relapsu (DFS).

3. U režimu FOLFOX nebyla u pacientů pT1-3 pN1 prokázaná non-inferiorita 3měsíčního podávání. Statistický rozdíl v DFS pacientů léčených 3 a 6 měsíců byl však minimální. V tomto případě lze zvážit 3měsíční léčbu po diskusi s pacientem podobě jako v bodu 2.

4. V případě pacienta s vysokým rizikem (pT4 nebo pN2) se 3měsíční terapie režimem FOLFOX nedoporučuje, standardem pro tento režim tedy zůstává 6měsíční léčba.

Tříměsíční léčebné režimy výrazným způsobem snižují dlouhodobé nežádoucí následky terapie, zejména potenciálně ireverzibilní neuropatii.

4.5 Rektum

4.5.1 Karcinom rekta – diagnostika

Pro přesnou lokální diagnostiku a staging nádorů konečníku je nutné provedení kolonoskopie a nejlépe také rektoskopie, MRI pánve (nutné u všech pokročilejších nádorů), individuálně EUS, vždy CT hrudníku, břicha (eventuálně PETCT k vyloučení diseminace v případě extensivní EMVI, vysokých hodnot CEA, či nejasnému nálezu na CT). Individuálně gynekologické vyšetření a cystoskopie.

Rektum se podle vzdálenosti tumoru od análního okraje dělí na:

dolní rektum <5 cm

střední rektum 5–10 cm

horní rektum >10–15 cm

V rámci stagingu by měla být stanovena TNM klasifikace, přítomnost/nepřítomnost invaze do mesorektální fascie (MRF +nebo -), extramurální vaskulární invaze (EMVI +nebo -) a pro navržení optimálního postupu je užitečné také zhodnocení radiálního cirkumferenčního okraje (CRM= circumferential resection margin) podle MRI. Doporučujeme vyšetření MMR/MSI především u nádorů, kde hrozí amputace rekta.

4.5.2 Karcinom rekta – možnosti léčby

Plán léčby by měl být stanoven v prostředí multidisciplinárního týmu na pracovišti, kde je komplexní léčba nádorů rekta rutinně prováděna. Při rozhodování o léčbě je potřeba brát v úvahu anatomické poměry konkrétního pacienta, komorbidity a celkový stav.

Terapie nádorů rekta je níže zmíněna jen schematicky. Přesná indikace a popis operačních technik a technik radioterapie je mimo rozsah tohoto doporučení. Je nutno brát v úvahu pacientovy preference a předpokládanou compliance.

• U velmi časných stadií T1sm1 N0 M0 (G1-2, bez cévní invaze)s průměrem do 3 cm zvážit provedení transanální endoskopické mikrochirurgie (TEM), cílem je R0 resekce. Pokud není R0 resekce dosaženo nebo jsou přítomny rizikové faktory (G3, L1, V1, hlubší infiltrace do submukosy – sm ≥ 2) je riziko lokální recidivy vysoké a mělo by následovat radikální resekční řešení (TME).

• U časných nádorů T1-T2; T3a/b středního a horního rekta, N0 (N1 u horního rekta) je varianta primárně chirurgického řešení bez neoadjuvance, ale pouze za předpokladu kvalitně provedené totální mezorektální excize (čisté mezorektální fascie) a pokud není přítomná EMVI. V případě neočekávaných rizikových faktorů v definitivním resekátu (CRM+, extranodální/N2) se doporučuje adjuvantní CHRT.

• U pokročilých nádorů rekta (≥T3 a/nebo N+) je doporučována neoadjuvantní onkologická léčba – chemoradioterapie (50,4 Gy s 5-fluorouracilem, či kapecitabinem) či totální neoadjuvantní terapie (TNT). V rámci tohoto přístupu je předoperačně aplikována kompletní protinádorová léčba, jak radioterapie, tak chemoterapie v různých schématech. Adjuvantní chemoterapie je podávána pak jen individuálně. TNT byla předmětem několika randomizovaných studií. Je důležité, že do studií byli zařazováni pacienti spíše mladšího věku (medián kolem 60 let) a v dobrém výkonnostním stavu ECOG PS 0-1.

Do studie III. fáze RAPIDO byli zařazeni pacienti, kteří splnili nejméně jedno z kritérií (rizikových faktorů): tumor cT4a nebo cT4b nebo extramurální vaskulární invaze (EMVI+) nebo N2 nebo invaze do mezorekta (MRF+) nebo zvětšené laterální pánevní uzliny.

Schéma studie RAPIDO: krátký kurz radioterapie (5×5Gy) následovaný chemoterapií FOLFOX4 (9×) nebo CAPOX (6×) před operačním výkonem. Kontrolním ramenem byla chemoradioterapie.

Do studie III. fáze PRODIGE 23 byli zařazováni pacienti cT3/cT4, postižení uzlin nebo jiný rizikový faktor nebyly podmínkou.

Schéma studie PRODIGE 23: mFOLFIRINOX (3 měsíce) následovaný dlouhým kurzem chemoradioterapie před operačním výkonem, pak možnost adjuvantní chemoterapie mFOLFOX6 nebo kapecitabin 3 měsíce. Kontrolním ramenem byla chemoradioterapie.

Do studie II. fáze OPRA byli zařazeni pacienti klinického stadia II a III. Byli randomizováni do ramene s indukční chemoterapií trvající 16 týdnů (CAPOX 5× nebo FOLFOX 8×) s následnou chemoradioterapií oproti chemoradioterapii následované konsolidační chemoterapií (CAPOX 5× nebo FOLFOX 8×). Medián doby restagingu byl 7,8 týdne po skončení TNT. Pacientům, kteří dosáhli kompletní remise nebo „near-complete response“ byla nabídnuta možnost sledování (78 %), ostatním byla doporučena radikální operace (26 %). Skoro u třetiny pacientů ve sledování došlo k lokální progresi (regrowth), což si vynutilo radikální operaci.

Přehled vybraných studií s totální neoadjuvancí u Ca rekta

STUDIE

RAPIDO

PRODIGE 23

OPRA
CHT-indukce

OPRA

CHT-konsolidace

Režim

SCRT → FOLFOX nebo CAPOX
18 týdnů

FOLFIRINOX
12 týdnů → CHRT → adjuv CHT

FOLFOX nebo CAPOX 16 týdnů → CHRT

CHRT → FOLFOX nebo CAPOX 16 týdnů

pCR

28 % vs 14 %

28 % vs 12 %

-

-

5 let OP

-

-

39 %

54 %

5 let LR

12 % vs 8 %

5 % vs 6 %

94 % (LRFS)

90 % (LRFS)

5 let M1

23 % vs 30 %

18 % vs 27 %

82 % (DMFS)

79 % (DMFS)

5 let DFS

72 % vs 66 %

73 % vs 66 %

71 %

69 %

5 let OS

82 % vs 80 %

87 % vs 80 %

88 %

88 %

pCR patologická kompletní remise

5 let OP % pacientů s orgán záchovným postupem po 5 letech

5 let LR % pacientů s lokálním relapsem po 5 letech

5 let LRFS % pacientů bez lokálního relapsu po 5 letech

5 let M1 % pacientů se vzdálenými metastázami po 5 letech

5 let OS celkové přežití po letech

Adaptivní koncept neoadjuvantní léčby karcinomu rekta s možností vynechat chemoradioterapii testovala klinická studie III. fáze PROSPECT. Byli do ní zařazováni pacienti se středně pokročilými nerizikovými karcinomy středního a horního rekta cT2N+, cT3N-, cT3N+, (maximálně 3 zvětšené uzliny). Zařazeni mohli být jen pacienti vhodní pro nízkou přední resekci rekta (LAR). Pacienti byli léčeni 6 cykly chemoterapie mFOLFOX6, pak následovalo přešetření. Pokud došlo k regresi více než 20 %, následovala resekce bez radioterapie. Pokud k takové regresi nedošlo, byla selektivně aplikována chemoradioterapie a pak v obvyklém intervalu operace. Tento postup byl srovnáván s neoadjuvantní chemoradioterapií (50,4 Gy s 5-fluorouracilem, či kapecitabinem) a snahou bylo dokázat noninferioritu FOLFOX chemoterapie se selektivním podáním chemoradioterapie. Primárním cílem bylo přežití bez progrese a tento cíl byl splněn.

Možná schémata léčby pro různě rizikové skupiny pacientů s karcinomem rekta

Nízké riziko: cT1-2, příznivé cT3a/b N0, MRF-, (CRM-)

• samostatná chirurgická léčba.

U pacientů středního a vysokého rizika je nutné zhodnotit komorbidity, věk, symptomy, výkonnostní stav, pohled chirurga, schopnost absolvovat chemoterapii, postoj pacienta a podle toho navrhnout postup:

Střední riziko cT2N+, cT3N-, cT3N+, s maximálně 3 zvětšenými uzlinami, jen střední a horní rektum, předpoklad provedení LAR

• 6 cyklů mFOLFOX6, přešetření a v případě regrese > 20 % operace, v opačném případě chemoradioterapie a operace následně.

Střední riziko T3a/b N1 horní a střední rektum, EMVI-, CRM-

Vysoké riziko: T3c/d, T4, N2, laterální N+, EMVI+, CRM+, těsný vztah nebo infiltrace levátorů

• Totální neoadjuvance podle schématu studie RAPIDO (viz výše) – následuje operace.

• Totální neoadjuvance zahájená systémovou chemoterapií 12-16 týdnů (CAPOX, FOLFOX, případně mFOLFIRINOX) a pak chemoradioterapie – následuje operace.

- Pokud není vhodná totální neoadjuvance, tak chemoradioterapie s kapecitabinem nebo 5-FU.

- U křehkých pacientů (věk, komorbidity), nebo pokud není vhodná ani chemoradioterapie, je vhodný krátký kurz radioterapie následovaný operací.

Adjuvantní radioterapie ± chemoterapie je vhodná jen pro jednotlivé případy, kdy předoperační léčba provedena nebyla.

Pokud nebyla provedena totální neoadjuvance, tak podobně jako u karcinomů kolon může být podána adjuvantní chemoterapie u nádorů rekta III. klinického stadia a rizikových nádorů II. klinického stadia, ale úroveň důkazů o účinnosti je zde výrazně menší než u nádorů kolon. V případě podání adjuvantní chemoterapie je celková doporučovaná doba neoadjuvantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie 6 měsíců.

Pokud je po neoadjuvantní léčbě dosaženo kompletní odpovědi (klinicky, endoskopicky, MR), tak lze u dobře informovaných a motivovaných pacientů volit pečlivé sledování ve specializovaných centrech. Relativní riziko lokální a vzdálené rekurence oproti obvyklé chirurgické léčbě není přesně stanoveno.

U pacientů s karcinomem rekta dMMR/MSI high (především pokud hrozí amputace rekta s trvalou stomií) je vhodné zvážit možnost neoadjuvantní léčby imunoterapií (checkpoint inhibitory). Je velká pravděpodobnost dosažení kompletní remise a možnost watch and wait strategie. Doposud publikované výsledky menších klinických studií jsou zcela přesvědčivé. Tato léčba nemá v současnosti stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Doporučené schéma sledování pacientů s karcinomem rekta po dosažení CR nechirurgickou léčbou

Rok

CEA

p.r.

Endoskopie

MR pánve

CT hrudníku a břicha

1–2

4×

4×

4×

4×

2×

3

3×

3×

3×

2×

1×

4–5

2×

2×

2×

2×

1×

Kolonoskopie během 1. a 4. roku

4.5.1 Léčebné přípravky použité v léčbě kolorektálního karcinomu a jejich doporučená schémata

4.5.2 Prevence infuzní rekce při podání cetuximabu

Není žádné jednotné schéma premedikace před podáním cetuximabu, v souladu s SPC jde o kombinaci antihistaminik a kortikoidů, která je podána nejméně hodinu před aplikací cetuximabu.

Uvádíme možné premedikační schéma, na kterém se shodl panel odborníků (kliničtí onkologové, imunolog, klinický farmaceut).

Večer před aplikací cetuximabu:

• dexamethason 8 mg tbl. p.o.

• pokud zapomene, tak podat ráno dexamethazon 8 mg i.v. nejméně 1 h před podáním infuze (optimálně 3–4 h předem).

Premedikace v den aplikace cetuximabu:

Dexamethason 8 mg, i.v. (lze i p.o.), minimálně 1 hodinu před zahájením infuze.

H1 antihistaminika: např. bisulepin (Dithiaden), nejlépe i.v. nebo i.m. 1 mg, případně 2 mg p.o., nebo jiný antagonista H1 receptoru, například levocetirizin (Analergin, Xyzal) 5 mg tbl

H2 antagonista: např. ranitidin (Ranisan) 75 mg p.o. nebo 50 mg i.v. nebo jiný antagonista H2 receptoru – famotidin (Famosan)

COX 2 inhibitor: např. nimesulid 100 mg p.o. Při kontraindikaci COX 2 inhibitoru je vhodné podat paracetamol v dávce 500 mg p.o. (Cyklooxygenáza 2 je enzym, který se podílí na syntéze prostaglandinů a prostacyklinu, působků, které hrají hlavní roli v patogenezi alergické reakce).

Pokud se infuzní reakce neobjeví, lze dávky kortikoidů v následujících cyklech redukovat.

4.6 Stadium IV (jakékoliv T, jakékoli N, M1) + lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění

Základní rozdělení pacientů s mCRC – adaptováno podle ESMO

4.6.1 Systémová paliativní terapie

Základním nositelem protinádorového účinku v časných liniích léčby je chemoterapie, cílená léčba tento účinek zvyšuje. Je možné použít režimy s bevacizumabem, cetuximabem , panitumumabem afliberceptem , a ramucirumabem . Cetuximab lze kombinovat s režimy FOLFIRI, FOLFOX nebo irinotekanem v monoterapii. Panitumumab je možné kombinovat v 1. linii s FOLFOX a FOLFIRI a v 2. linii s FOLFIRI. Nevhodná je kombinace cetuximabu a panitumumabu s kapecitabinem. Aflibercept lze kombinovat s FOLFIRI ve 2. linii léčby po progresi na režimu s oxaliplatinou. Pro léčbu ramucirumabem v 2. linii je požadována předléčenost bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem. Podle výsledku studie ML18147 lze po progresi na 1. linii chemoterapie s bevacizumabem podat bevacizumab s chemoterapií také v 2. linii.

Pokud z důvodů intolerance dojde v průběhu kombinační léčby k ukončení/přerušení podávání chemoterapie, je léčba bevacizumabem, cetuximabem, panitumumabem nebo afliberceptem možná do progrese.

Při použití režimů s oxaliplatinou a bevacizumabem nebo anti-EGFR je vhodné po 4 měsících léčby zvážit vysazení oxaliplatiny a pokračovat v léčbě udržovací s fluoropyrimidinem a bevacizumabem nebo anti-EGFR. Cílem je redukce neurotoxicity. Režim FOLFIRI s cílenou léčbou používáme obvykle do progrese. Pokud v rámci udržovací terapie dojde k progresi, lze se vrátit k původně účinnému kompletnímu režimu.

Přípravek tegafur/gimeracil/ oteracil (Teysuno) lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotek nem, s bevacizumabem nebo bez něj, k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem kvůli syndromu ruka-noha nebo kardiovaskulární toxicitě, která se objevila při adjuvantní nebo metastatické léčbě.

U pacientů, kteří byli dříve léčeni standardními režimy chemoterapie, anti-VEGF a anti-EGFR léčbou, ev. u pacientů kteří nejsou vhodní pro tyto dostupné terapie, lze použít trifluridin/tipiracil (Lonsurf) nebo regorafenib (Stivarga) v monoterapii. Efektivitu trifluridin/tipiracilu výrazně zvyšuje kombinace s bevacizumabem (prodloužení OS). Regorafenib a trifluridin/tipiracil mohou být použity sekvenčně, pořadí při sekvenčním podání není určeno, je nutno dodržovat úhradová pravidla.

Pro kvalifikované rozhodnutí o typu cílené léčby pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu je nutné znát stav mikrosatelitové instability (MSI), resp. MMR (mismatch repair) v nádorové tkáni. mutační stav onkogenů rodiny RAS (KRAS, NRAS) a BRAF, ke zvážení je testování HER-2 a NTRK. Tato informace umožní plánovat dopředu léčbu ve více liniích. Onkogeny RAS představují negativní prediktivní marker pro použití cílené anti-EGFR léčby, kterou lze podat pouze v případě nemutovaného stavu onkogenů RAS (wild type). Účinnost inhibitorů EGFR cetuximabu a panitumumabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je obdobná. V případě progrese na jednom inhibitoru EGFR není indikováno podání druhého. Pro léčbu bevacizumabem, afliberceptem, ramucirumabem, regorafenibem a trifluridin/tipiracil (Lonsurf) prediktivní parametr v praxi zaveden není. Pokud není dostupná nádorová tkáň k testování RAS, lze využít tekuté biopsie.

Mutaci KRAS je vhodné konkretizovat, je předpoklad, že výhledově budou dostupné inhibitory KRAS G12C.

U křehkých pacientů bez mutace RAS, pro které není vhodná kombinovaná chemoterapie, lze zvážit podání anti-EGFR v monoterapii v 1. linii léčby, tato indikace nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.6.2 Zvláštní podskupiny kolorektálního karcinomu ve IV. klinickém stadiu

4.6.2.1 Nádory dMMR/MSI-high

Pembrolizumab je registrován v monoterapii v první linii k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu s MSI-high, resp. dMMR.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem MSI-high, resp. dMMR po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu. Po 4 cyklech této kombinace následuje monoterapie nivolumabem.

4.6.2.2 Nádory s mutací V600E  BRAF

Prognosticky nepříznivou podskupinou jsou nádory s prokázanou BRAF mutací, kde je u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu upřednostňována jako úvodní léčba triplet FOLFOXIRI plus antiVEGF terapie, případně dublet plus antiVEGF. Pro předléčené pacienty s mutací BRAF V600E je indikována cílená léčba enkorafenib v kombinaci s cetuximabem. Pacientům s mutací BRAF by tedy neměl být podán inhibitor EGFR v první linii a cetuximab by měl být ponechán právě pro kombinaci s enkorafenibem. V případě mutace BRAF V600E nemá lokalizace primárního tumoru prediktivní význam pro léčbu kombinací enkorafenib +cetuximab.

U nádorů s mutací BRAF V600E a zároveň dMMR/MSI-high je preferováno dřívější podání imunoterapie.

4.6.2.3 Nádory s fúzním genem  NTRK 

Pacienti s nádory s fúzním genem NTRK genu jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory *entrektinibem nebo larotrektinibem*.

1. linie

– monoterapie nebo kombinovaná léčba (viz schémata). Volba monoterapie nebo kombinované léčby závisí na komorbi- ditách, prognostických a prediktivních faktorech. Účinnější jsou kombinované kontinuální režimy. Léčba podaná v 1. li- nii se hodnotí po 2–3 měsících léčby. Pokud je onemocnění po 3 měsících léčby v kompletní remisi (CR), parciální remisi (PR) nebo stabilní (SD), pak je možné v ní dále pokračovat. Pro 1. linii lze rovnocenně použít cytostatika v intravenózní i perorální formě: 5-fluorouracil, kapecitabin, oxaliplatinu, irinotekan, (výjimečně raltitrexed) a cílenou léčbu: bevacizumab, cetuximab, panitumumab. Nevhodná je kombinace cetuximabu a panitumumabu s kapecitabinem.

Vliv lokalizace primárního tumoru v pravé nebo levé polovině tračníku na volbu cílené léčby.

Lokalizace primárního nádoru je jedním z parametrů, které je potřeba brát v úvahu při volbě cílené léčby. Retrospektivní analýza několika velkých randomizovaných klinických studií prokazuje, že lokalizace primárního nádoru v pravé nebo levé části tračníku má silný prognostický a prediktivní význam. Nádory v pravé části mají prognózu výrazně horší a vyžadují proto agresivní léčbu. Hranice mezi pravou a levou částí tračníku je v oblasti distální třetiny příčného tračníku. Úsek od lienální flexury po rektum (včetně) tvoří levou část. Podkladem rozdílů je pravděpodobně nerovnoměrné zastoupení různých molekulárních subtypů kolorektálního karcinomu v pravé a levé části tračníku. Účinnost inhibitorů EGFR v první linii terapie je v případě nádorů (wt-RAS) v pravé části tračníku u většiny pacientů malá a nemáme v současnosti parametr, který by identifikoval pacienty, kteří prospěch z léčby inhibitory EGFR mají. Naopak v levé části je účinnost inhibitorů EGFR ve srovnání s pravostrannou lokalizací vyšší. Anti-EGFR léčbu lze použít u pravostranných nádorů, pokud je cílem dosažení regrese, typicky před následnou resekcí nebo ablací metastáz. V případě mutace BRAF V600E nemá lokalizace primárního tumoru prediktivní význam pro léčbu kombinací enckorafenib +cetuximab, kterou lze použít u pacientů předléčených systémovou léčbou.

Vyšší linie

Léčbu ve vyšších liniích je třeba posoudit individuálně s ohledem na PS (≤ 2), rozsah onemocnění, předchozí odpověď na léčbu, výskyt nežádoucích účinků, komorbidity. V léčbě se pokračuje do progrese onemocnění. Přešetření účinnosti léčby je indikováno vždy po 2–3 měsících.

Níže uvedená schémata systémové léčby jsou jen orientační, vycházející ze současných trendů léčby ve světě. Kontinuální režimy s 5-fluorouracilem jsou méně toxické a jsou více účinné proti režimům bolusovým, proto by měly být kontinuální režimy jednoznačně preferovány. Kontinuální 5-fluorouracil lze především v kombinaci s oxaliplatinou nahradit kapecitabinem (CAPOX).

Přesné číselné pořadí dalších linii léčby nelze arbitrárně stanovit a volba léčebné sekvence musí vycházet z konceptu personalizovaného léčebného přístupu kontinuálně podávané léčby (continuum care). Je tak možný např. návrat k původnímu intenzivnímu režimu po progresi na udržovací chemoterapii nebo reindukce již použitého režimu, u kterého byla zaznamenána léčebná odpověď, číselné označování léčebných linií tak ztratilo svůj význam.

U vybraných pacientů, u kterých bylo v předchozích liniích dosaženo léčebné odpovědi lze zvážit možnost rechallenge anti-EGFR na základě testování stavu RAS tekutou biopsií, tato indikace ale nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.6.3 Komplexní léčba metastáz kolorektálního karcinomu

Optimální léčebný postup by měl být stanoven po projednání v multidisciplinárním týmu (MDT) se zápisem závěru v dokumentaci pacienta. U oligometastatického onemocnění a při metastázách pouze v játrech a/nebo v plicích je projednání v MDT nutné. O oligometastatické onemocnění se jedná, pokud jsou metastázy přítomny v jedné nebo dvou lokalizacích (orgánech) a pokud je počet metastáz maximálně 5 (výjimečně více). Cílem komplexní léčby metastáz je radikální resekce a/nebo ablace všech makroskopicky patrných metastatických ložisek se zachováním dobré funkce resekovaných orgánů. Chirurgická resekce má většinou přednost před ablačními metodami, možná je kombinace. Při zvažování chirurgické léčby metastáz je nutné posoudit jak chirurgická (technická) kritéria výkonu, tak „onkologická“ (prognostická). K prognos- tickým kritériím patří: počet metastáz a jejich velikost, rozsah extrahepatického postižení, synchronní metastázy, krátký interval do relapsu po resekci primárního nádoru (<12 měsíců), vysoká hladina CEA (>200ug/l).

Dále uvedená doporučení mají schématický charakter.

Léčba oligometastatického onemocnění:

Použít maximálně intenzivní léčebný režim s cílem dosáhnout léčebné odpovědi. Přešetření po 2 měsících léčby a posouzení resekability s možným využitím ablačních metod (RFA, MWA, embolizační techniky, SBRT…).

Po radikální resekci/ablaci zvážit pokračování v systémové léčbě do celkové doby 6 měsíců.

Pokud jsou pouze peritoneální metastázy, tak zvažovat cytoredukční operaci v kombinaci s intraperitoneální hypertermickou chemoterapií (HIPEC) na specializovaném pracovišti.

Resekabilní metastázy

Chirurgická léčba s možností následné „adjuvantní“ chemoterapie (FOLFOX/CAPOX) nebo perioperační chemoterapie (3 měsíce FOLFOX/CAPOX před resekcí a 3 měsíce po resekci). Je nutné přešetření po 6–8 týdnech a resekovat dříve, než dojde k vymizení ložisek na zobrazovacích metodách, protože je velké riziko vitálního rezidua metastáz. V případě jednoznačně resekabilních metachronních metastáz je upřednostňován chirurgický výkon. V adjuvantní ani perioperační indikaci není indikována cílená (biologická) léčba.

Hraničně resekabilní metastázy

Maximálně účinný režim chemoterapie s cílenou léčbou (FOLFOX/CAPOX, FOLFIRI + inhibitor EGFR nebo bevacizumab), FOLFOXIRI ± bevacizumab. Přešetření za 2 měsíce a při dosažení resekability indikovat ihned chirurgickou léčbu. Dlouhodobá chemoterapie zvyšuje morbiditu resekcí.

Neresekabilní metastázy

Agresivitu chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou volit podle léčebného záměru, zda je nebo není důležité dosažení cytoredukce.

Synchronní metastázy

Je nutné posoudit rozsah a symptomy primárního nádoru, především riziko obstrukce případně krvácení a rozsah a resekabilitu metastáz. Podle toho bude volena strategie léčby. Resekce primárního nádoru u metastatického onemocnění může být nutná v případě symptomů z obstrukce střeva nebo při krvácení. Pokud je primární tumor asymptomatický a metastázy jsou hodnoceny jako neresekabilní, tak jeho resekce obvykle nutná není.

Možný je také postup „liver first“, resekce jater a následně resekce primárního nádoru.

Karcinom rekta se synchronními metastázami

Individuálně zvažovat postup podle pokročilosti primárního nádoru a rozsahu metastatického postižení, v prostředí MDT se zápisem rozhodnutí MDT v dokumentaci pacienta. V případě resekabilních nebo hraničně resekabilních metastáz lze zahájit 2–3 měsíci systémové chemoterapie (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI) ± cílená léčba s následnou resekcí primárního nádoru a metastáz (synchronně nebo fázově) nebo před resekcí primárního nádoru vložit radioterapii nebo chemoradioterapii na oblast pánve a chirurgickou léčbu odstupu následně. Lze také zahájit chemoradioterapií s následnou resekcí primárního nádoru a metastáz a adjuvantní chemoterapií. Možný je také postup „liver first“ a před resekcí primárního nádoru zvážit možnost radioterapie ± chemoterapie.

Poznámka:

Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php.

Ramucirumab nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.7. Doporučené zásady sledování pacientů v CR po radikální léčbě

4.7.1. Sledování pacientů v časných stadiích

Cílem follow up je včasný záchyt relapsu s cílem prodloužení přežití. Volit méně intenzivní sledování u pacientů věku > 75 let a při závažnějších komorbiditách, které vylučují intenzivní léčbu relapsu.

Klinické vyšetření: zaměřit se na možné symptomy relapsu a nežádoucí účinky proběhlé léčby.

V I. klinickém stadiu (T1,T2 N0 M0) indikováno pouze kolonoskopické vyšetření v 1. roce, ve 3. roce a pak každých 5 let. Pokud je zachycen rizikový adenoma, tak opakovat po roce.

Sledování pacientů v II. a III. klinickém stadiu CRC po léčbě

a/Rizikový adenom: vilozní, polyp >1cm, high grade dysplazie.

b/Rizikové faktory: např. lymfatická nebo žilní invaze, špatná diferenciace

UZ (CEUS) může nahradit CT.

Nebyl prokázán benefit ze sledování jiných laboratorních parametrů. Pokud byl předoperačně vyšší marker Ca 19–9, je vhodné ho sledovat. Další vyšetření volit přísně individuálně se zohledněním symptomů. Po 5 letech není doporučeno sledování žádného laboratorního parametru ani zobrazovacího vyšetření. Vyhovuje klinické vyšetření ročně, kolonoskopie jednou za 5 let, pokud nejsou rizikové polypy.

4.7.2 Sledování pacientů ve IV. klinickém stadiu po radikální metastazektomii

CT hrudníku, břicha a pánve jednou za (3)–6 měsíců 2 roky, pak jednou za 6–12 měsíců do 5 let. Těsné sledování v případě, že by byl pacient schopen další operace.

Sledování CEA jednou za 3–6 měsíců 3 roky, pak jednou za 6 měsíců do 5 let. Kolonoskopie jak u časných stadií. Ošetřující lékař plánuje sledování individuálního pacienta podle potřeby.

4.7.3 Endoskopické sledování pacientů po endoskopickém odstranění adenomů

V případě snesení 1–2 adenomů menších 1 cm bez přítomnosti high-grade intraepiteliální neoplázie je dostačující interval 10 let.

Pacienti, kteří měli 3–10 adenomů nebo nejméně jeden adenom větší 1cm nebo adenom s vilózní histologií mají mít dispensární koloskopii za 3 roky.

Pacienti s adenomem s high grade intraepiteliální neoplázií mají mít dispensární koloskopii za 3 roky.

Pokud není histologicky potvrzená úplná resekce, má být provedena časná endoskopická kontrola za 2–6 měsíců.

V případě více než 10 adenomů má být dispensární interval kratší než 3 roky a má být stanoven individuálně s přihlédnutím k rodinné anamnéze.

Po snesení velkého, plochého nebo sesilního adenomu po částech (piecemeal) je indikována endoskopická kontrola místa resekce (s biopsií) za 2–6 měsíců.

Je-li dispensární koloskopie normální, další kontroly jsou indikovány každých 5 let.

Po kompletní resekci tradičního pilovitého adenomu, smíšeného polypu nebo sesilního pilovitého adenomu má být kontrolní koloskopie za 3 roky.

4.8 Prediktivní vyšetření u kolorektálního karcinomu

Doporučujeme vyšetřit stav MSI/MMR u všech nemocných s pokročilým či metastatickým onemocněním před stanovením strategie léčby, v adjuvantním záměru před nasazením systémové léčby na bázi 5-FU a jeho derivátů.

U všech pacientů ve IV. Klinickém stadiu je doporučeno před zahájením 1. linie systémové léčby vyšetřit aktivační mutace genů rodiny RAS (KRAS, NRAS) a aktivační mutaci V600E genu BRAF. Ke zvážení je testování HER-2.

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stadiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS.

Doporučujeme zavádět do praxe vyšetřování DPYD před nasazením fluoropyrimidinů s cílem minimalizovat riziko toxicity léčby.

Literatura:

1. Argiles G, Tabernero J, Labianca R et al. Localised Colon Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol . 2020 Oct;31(10):1291-1305. doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.022.

2. Cervantes A, Adam R, Roselló S et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol . 2023 Jan;34(1):10-32. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.003.

3. KDP-AZV-01-SGO Časný kolorektální karcinom (klinická stádia I. a II.) – diagnostika a léčba

4. KDP-AZV-07-SGO Pozdní kolorektální karcinom (klinická stádia III. a IV) – diagnostika a léčba

5. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŘITI A ŘITNÍHO KANÁLU (C21)

Diagnostické metody: endoskopie, MR pánve nebo TRUS, CT hrudníku a břicha, gynekologické vyšetření, individuálně PET/CT. Ke zvážení vyšetření HIV, p16/HPV.

Zásady terapie: Léčba se zásadně liší od postupů u adenokarcinomu dolního rekta. Standardem léčby nemetastatického onemocnění je chemoradioterapie, při které dochází ke kompletní odpovědi u 80–90 % případů. Multidisciplinární pří- stup k léčbě je mandatorní. Chirurgická léčba má své místo jako salvage terapie a při léčbě komplikací jako je destrukce svěrače, inkontinence nebo stenóza.

Léčba dle klinického stadia

Nádory análního kanálu:

• Chirurgická léčba jako primární modalita je obecně kontraindikována

• Stadium I, II a III: chemoradioterapie s 5-FU a mitomycinem

• Stadium IV: paliativní chemoterapie CDDP/5-FU, CBDCA/paklitaxel. Není definována léčba pro 2. linii.

Nádory análního okraje:

• Stadium I: dobře diferencované: lokální excize (reexcize nebo chemoradioterapie pokud je pozitivní nebo těsná resekční linie), špatně diferencované: chemoradioterapie

• Stadium II, III: chemoradioterapie s 5-FU a mitomycinem

• Stadium IV: paliativní chemoterapie CDDP/5-FU, CBDCA/paklitaxel. Není definována léčba pro 2. linii.

Postupná regrese nádoru po skončení chemoradioterapie může trvat několik měsíců, hodnocení odpovědi na chemora- dioterapii za 8–12 týdnů, definitivní výsledek léčby lze hodnotit po 6 měsících. Pacienti v kompletní remisi jsou sledováni první 2 roky v intervalu 3–6 měsíců, pak jednou za 6–12 měsíců do 5 let. Jde především o kontrolu lokálního nálezu digitálním vyšetřením a palpací inguinálních uzlin, endoskopické vyšetření análního kanálu. Zobrazovací vyšetření volit individuálně, regionální relaps je častější než vzdálené meta.

Sledování pacientů v kompletní remisi:

První 2 roky každých 3–6 měsíců klinické vyšetření včetně vyšetření per rectum a palpace tříselných uzlin, pozdějí kaž- dých 6–12 měsíců do 5 let. Pacienti s původně lokálně pokročilými nádory mohou profitovat z častějšího MR vyšetření během prvních 12 měsíců. Relapsy po více než 3 letech jsou vzácné (<1%), přínos zobrazovacích metod po této době je minimální.

Literatura:

1. Rao S, Guren MG, Khan K et al. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol . 2021 Sep;32(9):1087-1100

6. Primární nádory jater, žlučníku a žlučových cest (C22-24)

Primární karcinomy jater vznikají z hepatocytů (hepatocelulární karcinom – HCC) nebo z nitrojaterních žlučovodů (intrahepatální cholangiokarcinom – ICC).

6.1 Hepatocelulární karcinom (HCC)

Hepatocelulární karcinom je nejčastějším primárním zhoubným nádorem jater. Téměř ve všech případech onemocnění vzniká v terénu jaterní cirhózy. V případě chronické HBV infekce a méně často nealkoholové steatohepatitidy může dojít ke vzniku HCC i v precirhotických stadiích. Pacienti s cirhózou a chronickou HBV i v precirhotických stadiích jsou proto indikováni k provádění surveillance HCC – ultrasonografickému vyšetření jater v pravidelném intervalu 6 měsíců. Za provádění surveillance rizikových pacientů odpovídá dispenzarizující specialista (nejčastěji hepatogastroenterolog). Při nálezu suspektního ložiska většinou následuje doplnění kontrastního CT břicha a/nebo MR jater s kontrastní látkou. V případě typického vzorce sycení a vymývání kontrastní látky v ložisku lze pouze u pacientů s cirhózou považovat diagnózu HCC za jistou. U nemocných bez cirhózy nelze tato neinvazivní radiologická kritéria uplatnit a ložisko by mělo být histologicky ověřeno cílenou biopsií. Alfa-fetoprotein (AFP) má spíše význam pro odhad biologického chování nádoru a sledování efektu léčby u pacientů, u kterých byl vstupně zvýšený. Pro surveillance není vhodný a nemá být rutinně používán.

Diagnostické metody:

Zobrazovací metody:

Ultrazvuk jater: Surveillance HCC u rizikových skupin pacientů.

Kontrastní CT břicha a hrudníku: Stanovení počtu, velikosti ložisek a jejich vztahu k cévním strukturám, vyloučení extrahepatálního postižení (metastáz) – staging.

MR jater s kontrastní látkou: Stanovení počtu, velikosti ložisek a jejich vztahu k cévním strukturám, zpřesnění charakteru ložisek a jejich diferenciální diagnostika.

PET-CT: indikace v individuálních případech k diagnostice vzdálených metastáz.

Nádorový marker AFP: V rámci primární diagnostiky je význam malý, vhodný k monitoraci vývoje onemocnění v některých případech.

Biopsie: V případě typického vzorce sycení a vymývání kontrastní látky v ložisku lze u pacientů s vysokým rizikem vzniku HCC považovat diagnózu HCC za jistou. Jde typicky o pacienty s jaterní cirhózou, chronickou hepatitidou B nebo o pacienty u kterých byl HCC v minulosti již diagnostikován (po resekci). U nemocných s chronickým jaterním onemocněním bez cirhózy (s výjimkou hepatitidy B) nelze tato neinvazivní radiologická kritéria uplatnit a ložisko by mělo být histologicky ověřeno cílenou biopsií.

Staging:

Při rozhodování o léčbě HCC je nutno zvažovat hledisko onkologické (rozsah a lokalizace postižení nádorem), funkční stav jaterního parenchymu (vyjádřeného třídou Child-Turcotte-Pugh klasifikace) a celkový stav pacienta (performance status). Všechny tyto parametry v sobě zahrnuje tzv. barcelonská klasifikace (BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer).

6.1.1 Léčebné schéma dle rozsahu onemocnění, adaptováno podle BCLC
– Barcelona Clinic Liver Cancer

Možnosti radiologických onko-intervenčních metod jsou rozebrány v samostatné kapitole č. 37.

Ramucirumab a cabozantinib ve druhé linii léčby nemají stanovenou úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Metaanalýza tří velkých randomizovaných kontrolovaných studií fáze 3 imunoterapie u pacientů s pokročilým HCC: CheckMate-459: nivolumab versus sorafenib v první linii léčby, IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib v první linii léčby a KEYNOTE-240: pembrolizumab versus placebo ve druhé linii léčby prokázala, že imunoterapie zlepšila přežití v celkové populaci (HR 0,77; 95% CI 0,63–0,94). Přežití bylo lepší než v kontrolním rameni u pacientů s HCC souvisejícím s HBV (n=574; p=0,0008) a HCC souvisejícím s HCV (n=345; p=0,04). Přežití nebylo lepší než v kontrolním rameni u pacientů s nevirovým HCC (n=737; p=0,39).

Imunoterapie v indikaci léčby HCC nemá úhradu ani registraci.

Léčba

Chirurgická léčba

Jedinou potenciálně kurativní léčbou je chirurgická léčba – transplantace a resekce jater.

Resekce jater:

Resekce jater je metodou první volby pro léčbu HCC v necirhotických játrech. Resekci lze výběrově zvažovat u dobře kompenzovaných pacientů s cirhózou při vyloučení klinicky významné portální hypertenze (anamnéza vaskulární dekompenzace, přítomnost jícnových varixů, zlatým standardem je měření gradientu mezi jaterní a portální žílou – HVPG). Recidiva HCC po resekci bývá u cirhotiků častá.

Transplantace jater:

Výhodou transplantace je zajištění maximální onkologické radikality a současného vyřešení chronického jaterního onemocnění. Nevýhodou je doživotní nutnost imunosuprese. Pro transplantaci jater při HCC v necirhotických játrech neplatí BCLC staging. Tradičním nástrojem pro indikaci HCC k transplantační léčbě jsou při vyloučení známých kontraindikací transplantace Milánská kritéria: jedno ložisko nádoru o průměru do 5 cm nebo maximálně tři ložiska o průměru do 3 cm, bez přítomnosti radiologických známek angioinvaze a/nebo extrahepatálního postižení. Aplikace těchto kritérii vede u transplantovaných pacientů k nízkému riziku rekurence HCC, nicméně jsou velice restriktivní. Bylo prokázáno, že rozumné uvolnění těchto kritérií vede k možnosti léčit transplantací výrazně více nemocných bez podstatného zhoršení jejich celkového přežívání. V současné době patří mezi zavedená rozšířená kritéria transplantační léčby u HCC: UCSF kritéria (University od California at San Francisco) nebo Up To Seven kritéria.

Lokoregionální destrukční metody: Transarteriální chemoembolizace a radiofrekvenční ablace jsou rozebrány v kapitole č. 37.

Doporučení pro systémovou léčbu HCC pro pacienty v dobrém stavu PS 0-2, Child Pugh A-B

V první linii systémové léčby HCC lze podat sorafenib nebo lenvatinib nebo atezolizumab s bevacizumabem. Nejsou data podporující podávání kombinované léčby tj. pooperační podání sorafenibu či kombinaci nebo sekvenční podání TACE a sorafenibu. Při progresi na lokálně ablativních metodách lze zahájit léčbu systémovou i ve stadiu B. Při progresi na sorafenibu lze dobře vybraným pacientům v dobrém výkonnostním stavu (PS≤1) podat regorafenib nebo cabozantinib* nebo ramucirumab* při AFP ≥400 ng/ml. Podmínkou je předpoklad dobré spolupráce. Systémová chemoterapie v adjuvantní indikaci a v indikaci paliativní nezlepšuje výsledky přežití.

Sledování:

Pacienti po radikální léčbě by měli být sledování pro jaterní funkce a zobrazovacími metodami CT nebo MR jater v inter- valu 3 měsíce první 2 roky, následně v intervalu a 6 měsíců. Pacienti v průběhu paliativní léčby v intervalu 2 měsíce.

6.2 Zhoubný novotvar žlučníku a žlučových cest

Chirurgická resekce je jedinou, potenciálně kurativní metodou léčby nádorů žlučníku a žlučových cest. Onemocnění má nepříznivou prognózu s uváděným přežitím 5 let v 5–15 % případů. Důvodem je častý vznik lokální recidivy či generalizace onemocnění. Vzhledem k nízké incidenci tohoto typu nádoru a odlišné charakteristice jednotlivých podtypů (žlučník, intrahepatální karcinom, perihilární karcinom a distální karcinom žlučových cest) jsou jen velmi limitovaná data o efektivitě adjuvantní léčby. Většina studií je retrospektivních.

6.2.1. Diagnostika a staging

Nádory žlučníku jsou diagnostikovány často náhodně v resekátu po cholecystektomii, tj. po skončení operačního výkonu. U pacientů tohoto typu s nálezem pT1b a větším je indikována časná reoperace s doplněním lymfadenektomie, resekce jaterního lůžka se snahou o dosažení negativních resekčních okrajů. Před plánovaným resekčním výkonem u pacientů se známou diagnózou karcinomu žlučníku je doporučováno vyšetření jaterních funkcí, CT vyšetření břicha, CT vyšetření plic ke stanovení rozsahu onemocnění. Pro pacienty s ikterem či jako předoperační vyšetření u pacientů s operabilním nádorem žlučových cest je indikováno vyšetření MRCP k potvrzení operability. ERCP je metoda k získání vzorku tkáně k vyšetření či došetření stenoz nejasné etiologie, včetně řešení obstrukčního ikteru zavedením stentu. Diagnostické a terapeutické metody u nádorů žlučových cest byly v posledních letech rozšířeny o transpapilární cholangioskopii. Přímou endoskopickou vizualizací žlučových cest lze posoudit charakter stenozy, provést i cílenou biopsii suspektního nálezu apod. Předoperační stanovení markerů CEA a CA 19-9. U nádorů v rámci chirurgické léčby stagingová laparoskopie.

6.3. Léčba nádorů žlučníku a žlučových cest.

Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby je léčba chirurgická. Benefit adjuvantní léčby byl prokázán hlavně u pacientů s R1 resekčním výkonem či pozitivními uzlinami (N+). Relativně novým přístupem je indikace nemocných s hilovým cholangiocelulárním karcinomem (též Klatskinův nádor) k transplantační léčbě. U vysoce selektovaných pacientů s tímto onemocnění bylo dosaženo při aplikaci tzv. Mayo protokolu k signifikantnímu zlepšení celkového přežívání.

Brachyterapie: Indikací k léčbě pomocí brachyterapie jsou maligní striktury žlučovodů, které mohou být kanylovány a zároveň nejsou vhodné k resekci. Další indikací je brachyterapie na oblast zavedeného stentu žlučových cest jako prevence obstrukce (prorůstání) stentu tumorem. Existují dvě možné techniky dle přístupu do žlučových cest – perkutánní drenáží či transduodenálním endoskopickým přístupem.

6.3.1 Schéma léčby CCC

6.3.2 Stadium I

Po radikálním odstranění karcinomu žlučníku nebo žlučových cest u stadia I (T1N0M0) bez další léčby.

6.3.3 Stadium II

Po radikální resekci (R0) karcinomu žlučníku u stadia II (T2N0M0) je indikovaná adjuvantní chemoradioterapie s podáním 5-fluorouracil, alternativou je systémová chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů či gemcitabinu.

V případě intrahepatálního či extrahepatálního karcinomu žlučových cest je po R0 resekci standardem dispenzarizace. Chemoradioterapie není indikovaná.

6.3.4 Stadium III

Po zajištění derivace žluči je indikovaná paliativní chemoterapie založena na 5-fluorouracilu či gemcitabinu nebo paliativní chemoradioterapie s podáním 5-fluorouracil. Z multivariační analýzy vyplynul největší benefit z adjuvantní léčby u pacientů s positivními lymfatickými uzlinami nebo zachyceným karcinomem v resekčním okraji (R1).

6.3.5 Stadium IV

U stadia IV je u pacientů v dobrém celkovém stavu indikovaná paliativní chemoterapie založena na kombinaci platiny a gemcitabinu. Kombinace gemcitabinu s cisplatinou prokázala vyšší efektivitu jako monoterapie a pro pacienty ve velmi dobrém celkovém stavu je doporučována tato kombinace jako léčebný standard. Nově durvalumab v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou je nejefektivnější léčbou v první linii u dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest se zlepšením celkového přežití o 24 %. Jako alternativu lze v této indikaci použit pemrolizumab. V obou případech je nutné žádat o úhradu. Vzhledem k vysoké variabilitě molekulárních prediktorů a vzácnosti onemocnění je indikováno testování NGS. Výsledek testování může v případě prokázání „targetovatelných“ mutací zásadně ovlivnit výběr léčbě do druhé linii. Nejčastěji se jedná o FGFR2 fúzi (10–16 %), IDH1/ IDH2 mutaci (19 %), NTRK fúzi (4 %), HER-2 overexpresi (4–16 %) a BRAF V600E mutaci (1–5 %), MSI-H (2–5 %). V případě průkazu fúze FGFR2 je efektivní léčba pemigatinibem, který je registrován již i v EU i ČR, nicméně o úhradu léčby z prostředků zdravotního pojištění je nutno žádat. V případě IDH1/IDH2 mutace je efektivní léčba ivosidenibem, ten má registraci v EU i ČR, ale o úhradu se musí žádat. V ostatních případech„targetovatelných“ mutací jsou všechna léčiva v podmínkách ČR standardně používána u jiných indikací a proto je potřeba o úhradu v indikaci léčby nádorů žlučových cest a žlučníku žádat. Další možností do druhé linie léčby je kombinace FOLFOX.

6.3.6. Podpůrná léčba

Obstrukce žlučových cest – pokud není řešitelné endoskopickým zavedením stentu, pak je možné řešení cestou PTC. Případná léčba cholangoitidy či léčba bolesti probíhá dle standardních postupů.

6.3.7. Sledování

Pacienti po kurativním výkonu jsou sledováni včetně markerů a CT v intervalu 3 měsíce po dobu 2 let, následně v intervalu 6 měsíců, po 5 letech lze prodloužit interval sledování na jedenkrát ročně.

V průběhu paliativní léčby je doporučeno sledování v intervalu 2–3 měsíce.

Literatura:

1. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews 2021.

2. Vogel A, Cervantes A, Chau I et al. ESMO Guidliness Committee. Updated treatment recommendation fo hepatocelular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidlines.

3. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021 Apr;592(7854):450-456.

4. Reig, M, Forner A., Rimola L, et al. (2022). “BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update.” J Hepatol 76(3): 681-693.

5. Javle M, Bekaii-Saab T, Jain A, Wang Y, et al. Biliary cancer: Utility of next-generation sequencing for clinical management. Cancer. 2016 Dec 15;122(24):3838- 3847.

6. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, sin- gle-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1234-1243.

7. Marin JJG, Prete MG, Lamarca A, et al. working group 6 of the COST-action 18122 (Euro-Cholangio-NET) as part of the European Network for the study of Cholangiocarcinoma (ENSCCA). Current and novel therapeutic opportunities for systemic therapy in biliary cancer. Br J Cancer. 2020 Sep;123(7):1047-1059.

8. Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Nov 10:S0923-7534(22)04699-3.

9. Oh D.Y., He A.R., Qin S., et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. J. Clin. Oncol. 2022, 40, 378.

10. Kelley RK., et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 1853–65

7. Zhoubný novotvar slinivky břišní (C25)

Uvedená doporučení se týkají především systémové léčby adenokarcinomu pankreatu (PDAC), okrajově jsou zmíněny i možnosti radioterapie a léčby chirurgické. Jedinou potenciálně kurativní léčebnou metodou je radikální chirurgická resekce tumoru, která by měla být prováděna pouze ve vybraných centrech specializovaných na operativu nádorů pankreatu. Zejména u nemetastatických pacientů je nutné posouzení resekability a strategie léčby v prostředí multidisciplinární komise.

Primární resekce je indikována u pacientů s iniciálně resekabilním onemocněním, přičemž definice resekability vychází především ze vztahu nádoru k vena portae, vena mesenterica superior, truncus coeliacus, arteria mesenterica superior a arteria hepatica communis, zohledněna by měla být i hodnota CA 19-9 a celkový stav pacienta. Mezi základní typy radikálních operačních výkonů patří u nádorů hlavy pankreatu hemipankreatoduodenektomie (HPDE nebo PDE), u nádorů těla a kaudy pankreatu levostranná/distální pankreatosplenektomie (RAMPS) a u pokročilejších nádorů pak totální pankreatektomie s lymfadenektomií a splenektomií (po které dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtížně zvladatelného diabetu mellitu). Po splenektomii je vhodná následná vakcinace proti obvyklým patogenům.

U všech pacientů je doporučena vstupní genetická konzultace a vyšetření známých hereditárních syndromů včetně mutace BRCA1 a 2. Testování somatického genového profilu by mělo být zváženo v případech, kde by jejich identifikace mohla ovlivnit systémovou léčbu, zejména u pokročilého onemocnění a v případě KRAS wild type tumorů (NTRK fúze, somatické mutace BRCA1/2, MSI-H, případně další). U všech pacientů je rovněž nutné věnovat zvýšenou pozornost podpůrné léčbě, zejména zajištění drenáže žlučových cest, terapie bolesti, kompenzaci diabetu a nutriční podpoře.

7.1 Resekabilní a hraničně resekabilní karcinom pankreatu

Stadium 0, IA, IB, IIA, IIB

• Po radikální operaci je doporučena adjuvantní chemoterapie (CHT) po dobu 6 měsíců. U pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) je režimem první volby mFOLFIRINOX (dle výsledků studie PRODIGE 24/CCTG PA.6), který oproti gemcitabinu prokázal výrazné prodloužení mediánu celkového přežití (medián OS 54,4 vs 34,8 měsíců) a přežití bez známek onemocnění (medián DFS 21,6 vs 12,8 měsíců). U pacientů v horším celkovém stavu nebo ve věku nad 75 let zůstává standardem gemcitabin v monoterapii, případně režim gemcitabin + kapecitabin.

• Podle metaanalýzy adjuvantní chemoradioterapie (CHRT) nezlepšovala dobu do relapsu ani celkové přežití ve srovnání se samotným operačním zákrokem a její místo v adjuvantní léčbě není v současnosti jasné. Pooperační CHRT je možné indikovat u R1 resekcí.

• U hraničně resekabilních pacientů je doporučeno podání indukční CHT případně CHRT jako alternativy primární operace. Používají se režimy mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel jako u metastatického onemocnění.

Pozn.: nab-paklitaxel má úhradu pouze u metastatického PDAC

7.2 Lokálně pokročilý (neresekabilní) karcinom pankreatu

Stadium III

• Doporučována je paliativní CHT režimy mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel jako u metastatického onemocnění (2A).

• Studie porovnávající CHRT se samotnou CHT přináší rozporuplné výsledky.

• Ke zvážení je podání CHRT případně stereotaktické radioterapie u vybraných pacientů bez progrese po minimálně 3měsíční léčbě iniciální CHT.

Pozn.: nab-paklitaxel má úhradu pouze u metastatického PDAC

7.3 Metastatický karcinom pankreatu

Stadium IV

Paliativní systémová léčba je doporučena u pacientů s výkonnostním stavem PS 0-2 (viz algoritmus).

• U nemocných PS 0-2 je vhodné zahájení paliativní CHT bezprostředně po potvrzení diagnózy, CHT není možné zahájit bez histologické, ev. cytologické verifikace. Nicméně v případě, kdy se bioptická verifikace karcinomu 2× po sobě nezdaří, ale klinický nález, nález na CT a hladina nádorového markeru CA 19-9 odpovídají diagnóze PDAC, není dle recentních ESMO guidelines další biopsie indikována a je možné začít s onkologickou léčbou.

• Je doloženo prodloužení mediánu OS a QOL u nemocných PS 0-2.

• FOLFIRINOX je terapií volby u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1), mladších 75 let, s normální hodnotou bilirubinu a bez limitujících komorbidit (1). V klinické studii režim FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje přežití pacientů oproti gemcitabinu v monoterapii. Medián OS: 11,1 vs 6,8 měs. HR: 0,57 (95% CI: 0,45-0,73; P <0,001.

• Gemcitabin + nab-paklitaxel (paklitaxel vázaný na albumin) je terapií volby u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0–2). Kombinace signifikantně prodlužuje přežití oproti gemcitabinu v monoterapii (1). Medián OS: 8,5 vs 6,7 měs. HR: 0,72 (95% CI: 0,62-0,78; P < 0,001. Do klinické studie byli zařazováni pacienti bez věkového omezení.

• Gemcitabin v monoterapii se doporučuje u pacientů v horším celkovém stavu a/nebo s limitujícími komorbiditami (1).

• Gemcitabin + cisplatina je terapeutickou alternativou pro vybrané pacienty s patogenními mutacemi v genech homologní rekombinace – především BRCA 1 a 2 (2B).

• Maintenance terapie Olaparibem je indikována u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) s prokázanou germinální mutací BRCA1/2 při absenci progrese po minimálně 16 týdnech iniciální chemoterapie s platinovým derivátem (např. FOLFIRINOX). Olaparib oproti placebu signifikantně prodloužil medián PFS (7,4 vs 3,8 měs., HR 0,53, p = 0,004).

• Nali-IRI (pegylovaný lipozomální irinotekan) v kombinaci s 5-FU a leukovorinem prokázal benefit v přežití oproti chemoterapii 5-FU/leukovorin samotné a je indikován ve druhé linii léčby při progresi po terapii založené na gemcitabinu. Medián OS: 6,1 vs 4,2 měs., HR 0,67 (95% CI: 0,49-0,92; p=0,012).

• Ve druhé linii léčby lze použít režim s kontinuálním 5-fluorouracilem (případně v kombinaci s oxaliplatinou) u pacientů, kteří byli v první linii léčeni režimem s gemcitabinem a gemcitabin v monoterapii či v kombinaci u nemocných léčených v první linii režimem s 5-fluorouracilem.

Poznámky:

Vzhledem k stále omezeným terapeutickým možnostem léčby metastazujícího onemocnění je doporučeno:

• při detekci MSI-H zvážit léčbu inhibitory PD-1,

• při detekci mutací BRCA1/2 (případně dalších DDR genů – např. PALB2) zahájit léčbu chemoterapií na bázi platiny a následně zvážit udržovací terapii PARP inhibitory (olaparibem),

• při detekci NTRK fůze zvážit léčbu NTRK inhibitory (entrectinib / larotrectinib).

• při detekci BRAF mutace zvážit léčbu BRAF/MEK inhibitory

• při detekci KRAS G12C mutace zvážit léčbu KRAS G12C inhibitory (sotorasib)

Vyšetřovací algoritmus při aktivní léčbě metastazujícího onemocnění (mimo klinické studie):

• Hodnocení efektu léčby za 2–3 měsíce od inicializace systémové léčby.

• Kontrastní multifázová MDCT je preferovanou zobrazovací modalitou.

• CA 19-9 je jediný sérový marker pro hodnocení léčebné odpovědi.

Doporučení pro dispenzarizaci u pacientů po radikální resekci :

• klinické vyšetření + CA 19–9 první 2–3 roky à 3–6 měsíců, následně minimálně 1× ročně

• CT vyšetření na zvážení při symptomech a elevaci CA 19-9

Literatura:

1. Conrory T, Pfeiffer P, Vilgrain V et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Nov;34(11):987-1002

2. Tempero MA et al. NCCN Guidelines Version 1.2024 Pancreatic Adenocarcinoma, dostupné z: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf

8. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu (C34, C33, C37)

8.1 Nemalobuněčný karcinom

Rozhodnutí o indikaci cílené léčby nebo imuno(chemo)terapie je bezpodmínečně závislé na histologické typizaci nádoru a následném stanovení prediktivních markerů na molekulární úrovni. Prediktivní testování v současné době zahrnuje reflexní testování dle platných algoritmů pro hodnocení mutačního stavu genu EGFR, chromozomálních translokací zasahujících gen ALK, ROS1 a imunohistochemické vyšetření exprese PD-L1. Testování probíhá již v době stanovení diagnózy, bez ohledu na typ bioptického materiálu (u resekátu i malého bioptického vzorku probíhá automatické vyšetření prediktorů EGFR, ALK, ROS1, PD-L1 indikované patologem dle stejného algoritmu). Další metodou je komplexní molekulární testování pomocí NGS. Jedná se o komplexní vyšetření somatických aberací na úrovni DNA a RNA, které je prováděno výhradně na základě indikce multidisciplinárního indikačního semináře KOC. Testování metodou NGS je prováděno na žádost onkologa buď v průběhu onemocnění, nebo hned v rámci primodiagnózy. (Podrobněji viz www.patologie.info/soubory/all/NGS.pdf)

8.1.1 Stadium I (IA1 = T1a, IA2 = T1b, IA3 = T1c nebo IB = T2a, vše N0 M0)

U operabilních pacientů je indikována chirurgická léčba. Standardem je lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií, preferenčně videoasistovaná torakotomie (VATS) nebo roboticky asistovaná torakotomie (RATS). U malých periferních tumorů lze akceptovat systematický sampling nejméně 3 uzlinových stanic dle ESTS (European Society of Thoracic Surgery). Torakotomický přístup je možný v případě nepříznivé anatomické lokalizace tumoru, při adhesích apod. U malých periferních nádorů ≤ 2 cm je doporučována segmentární resekce ev. multisegmentární resekce (dle lokalizace a charakteru tumoru) s lymfadenektomií. U vysoce rizikových pacientů lze provést klínovitou (neanatomickou) resekci, radikalita uvedeného výkonu je však zřejmě obdobná, jako je tomu v případě stereotaktické radioterapie.

V případě R1 nebo R2 resekce je preferována reresekce. Pokud není reresekce indikována, pak je indikována radioterapie.

U inoperabilních pacientů (ve stadiu I a z indikace interních komorbidit, případně při odmítnutí chirurgické léčby) je indikována radioterapie, přednostně stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy, SBRT). Adjuvantní chemoterapie není ve stadiu IA indikována.

Ve stadiu IB je možné zvážit podání adjuvantní chemoterapie v případě rizikových faktorů jako je angioinvaze, grade 3, invaze pleury, klínovitá resekce a pNX. Po úplné resekci nádoru ve stadiu IB s průkazem delece exonu 19 nebo substituční mutaci exonu 21 (L858R) receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) je indikován adjuvantní osimertinib.

8.1.2 Stadium II (IIA = T2bN0, nebo IIB = T1a-c, T2a,b N1, T3N0, vše M0)

Operabilní: Ve stadiu IIA je podobně jako ve stadiu I indikována anatomické resekce, nejčastěji lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií nebo mediastinální lymfadenektomií. V případě nutnosti resekce většího rozsahu je preferován parenchym šetřící výkon (sleeve lobektomie) před pneumonektomií. I v tomto případě je možné preferovat miniinvazivní přístupy. Stadium IIB T3N0M0 může zahrnovat resekci hrudní stěny s její náhradou (včetně Pancoastova tumoru v plicním hrotu), perikardu, ale může zahrnovat i VATS či RATS lobektomii v případě malého satelitního tumoru ve stejném laloku, jako je primární nádor.

V případě R1 nebo R2 resekce je indikována reresekce, pokud je kontraindikace reresekce, pak je indikována v případě IIA radioterapie, v případě IIB chemoradioterapie podle standardu inoperabilního stadia III.

Standardem ve stádiu II je systémová léčba v podobě neoadjuvantní imunochemoterapie nebo adjuvantní léčba chemoterapií, imunoterapií nebo cílená léčba osimertinibem. Ve výjimečných případech může být indikována neoadjuvantní chemoterapie samotná.

EGFR mutovaný NSCLC:

Osimertinib je indikován po úplné resekci nádoru s průkazem delece exonu 19 nebo substituční mutace exonu 21 (L858R) (studie ADAURA), po ukončení adjuvantní chemoterapie nebo bez ní.

Imunoterapie v neoadjuvantní léčbě:

Nivolumab* v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny je indikován k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientů s resekovatelným NSCLC, který má expresi PD-L1 ≥ 1% (CheckMate 816). Neoadjuvantní nivolumab s chemoterapií vedl k významně delšímu přežití bez progrese nádoru a vyššímu procentu pacientů s patologickou kompletní odpovědí než samotná chemoterapie. Přidání nivolumabu k neoadjuvantní chemoterapii nezvýšilo incidenci nežádoucích účinků ani neztížilo proveditelnost operace.

Imunoterapie v adjuvantní léčbě:

Atezolizumab je na podkladě výsledků studie IMpower010 indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po úplné resekci a chemoterapii na bázi platiny, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk (TC) a kteří nemají NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

Pembrolizumab* je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s NSCLC, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny na základě studie PEARLS/Keynote-091.

Inoperabilní: konkomitantní chemoradioterapie nebo sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie samostatná při kontraindikaci chemoterapie. Zásady chemoradioterapie jsou stejné jako u inoperabilního stadia III.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě stanovena úhrada.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro pembrolizumab v adjuvantní léčbě stanovena úhrada.

8.1.3 Stadium III (IIIA = T1-2N2, T3N1, T4N0-1 nebo IIIB = T3-4N2, T1-2N3 nebo IIIC = T3-4N3, vše M0)

8.1.3.1 Stadium III operabilní dle multidisciplinárního týmu

Ve stadiu T1-3 N2, eventuálně ve stadiu T3N1, není-li multietážové postižení mediastinálních uzlin, je opět dle individuálního posouzení multidisciplinárním týmem možná chirurgická léčba v podobě anatomické resekce, nejčastěji lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií. V případě nutnosti většího rozsahu resekce je preferován parenchym šetřící výkon (sleeve lobektomie, případně „double sleeve“, tj. resekce bronchu i plicní tepny) před pneumonektomií, která je ovšem u lokálně pokročilého nádoru někdy nezbytná. Ve většině případů je přístup torakotomický, v expertních rukách lze ale i velmi komplexní výkony provést miniinvazivně (VATS či RATS). Operabilní stadium T4N0-1 patří do rukou velmi zkušeného týmu hrudních chirurgů s kompletním zázemím (ECMO, trysková ventilace, špičková intenzivní péče). Jedná se v takovém případě o plicní resekce kombinované s resekcemi velkých cév s jejich náhradou, srdeční síně, resekce průdušnice, kariny (sleeve pneumonektomie), obratlových těl atd.

Ve stadiu III je vždy indikována kromě lokální léčby léčba systémová, a to:

Adjuvantní chemoterapie 4 cykly kombinace založené na cisplatině nebo karboplatině (podle klinického stavu), adjuvantní imunoterapie podle PD-L1 exprese, adjuvantní osimertinib u nemocných s EGFR mutací, nebo:

Předoperační (neoadjuvantní) imunochemoterapie v kombinaci check-point inhibitoru a chemoterapie na bázi platiny nebo:

Předoperační (neoadjuvantní) chemoterapie 3–4 cykly kombinace založené na cisplatině nebo karboplatině nebo:

Předoperační konkomitantní chemoradioterapie – zejména u nádorů horního sulku (Pancoast). Aplikuje se dávka 40–50 Gy/ 20–25 frakcí.

Pooperační radioterapie je indikována v případě R1(R2) resekce. Dle radikality operace se aplikují dávky 50–66 Gy/ 25–33 frakcí. Při postižení mediastinálních uzlin (N2+) není pooperační radioterapie mediastina paušálně indikována na podkladě negativního výsledku studie LungART, kde nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití ani doby do progrese. Adjuvantní radioterapie může být individuálně zvažována při rizikových faktorech u N2+ jako jsou extrakapsulární extenze, víceetážové postižení, neadekvátní mediastinální lymfadenektomie, kontraindikace nebo intolerance adjuvantní systémové terapie.

EGFR mutovaný NSCLC:

Osimertinib je indikován po úplné resekci nádoru s průkazem delece exonu 19 nebo substituční mutace exonu 21 (L858R).

Imunoterapie v neoadjuvantní léčbě:

Nivolumab* v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny je indikován k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientů s resekovatelným NSCLC, který má expresi PD-L1 ≥ 1% (CheckMate 816). Neoadjuvantní nivolumab s chemoterapií vedl k významně delšímu přežití bez progrese nádoru a vyššímu procentu pacientů s patologickou kompletní odpovědí než samotná chemoterapie. Přidání nivolumabu k neoadjuvantní chemoterapii nezvýšilo incidenci nežádoucích účinků ani neztížilo proveditelnost operace.

Imunoterapie v adjuvantní léčbě:

Atezolizumab je na podkladě výsledků studie IMpower010 indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po úplné resekci a chemoterapii na bázi platiny, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk (TC) a kteří nemají NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

Pembrolizumab* je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s NSCLC, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny na základě studie PEARLS/Keynote-091.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě stanovena úhrada.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro pembrolizumab v adjuvantní léčbě stanovena úhrada.

8.1.3.2 Stadium III inoperabilní dle multidisciplinárního týmu

Konkomitantní chemoradioterapie (přednostně u nemocných s PS 0-1) nebo sekvenční chemoradioterapie (komorbidity) nebo paliativní radioterapie (pravděpodobnost radikality samostatné radioterapie u inoperabilního stadia III je minimální, ale taktika léčby je věcí radioterapeuta) nebo paliativní chemoterapie.

V případě konkomitantní radioterapie se standardně aplikuje dávka 60 66 Gy/30–33 frakcí. Ozařování by mělo být zahájeno ideálně s 1. až 2. cyklem CHT.

V případě indikace sekvenční radiochemoterapie se doporučují před ozářením 2 cykly chemoterapie s bezprostřední časovou návazností radioterapie, při podávání 3 a více cyklů hrozí u chemorezistentních případů progrese bez možnosti následné radikální RT (Curran, Fournel, Zatloukal) (IIA). Konkomitantní chemoradioterapie by měla být podávána ve spolupráci radioterapeutického centra a pneumoonkologického pracoviště.

V případě samostatné (paliativní) nebo sekvenční radioterapie lze zvážit akcelerované režimy (např. 18–20× 2,75 Gy, 20–22× 2,5 Gy).

Konsolidační (adjuvantní) imunoterapie:

Durvalumab v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s expresí PD-L1 ≥1 % nádorových buněk, a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po chemo-radiační léčbě na bázi platiny. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo maximálně 12 měsíců.

8.1.4 Stadium IV (IVA =T jakékoli, N jakékoli, M1a,b, IVB = M1c) a stadium IIIB nebo IIIC (pokud není možná souběžná chemoradioterapie nebo je radioterapie kontraindikována)

8.1.4.1 Léčba pacientů s průkazem řídících mutací

8.1.4.1.1 Léčba pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR

První linie léčby u pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR

U nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR jsou v 1. linii léčby indikovány inhibitory tyrozinkinázy EGFR.

• Osimertinib je indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a/nebo k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR T790M.

• Afatinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFR TKI.

• Erlotinib je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR, anebo k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní chemoterapii první linie*.

• Erlotinib v kombinaci s bevacizumabem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).

• Gefitinib v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

• Dacomitinib* je v monoterapii indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným maligním karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).

* K 1. 3. 2024 nebylo v České republice rozhodnuto o úhradě erlotinibu v udržovací léčbě, kombinace erlotinibu + bevacizumabu a dacomitinibu.

Druhá a další linie léčby u EGFR mutovaných NSCLC

• T790M pozitivita:

Osimertinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě EGFR TKI a byla u nich prokázána mutace T790M.

• T790M negativita:

V případě T790M negativity zjištěnou rebiopsií nebo tekutou biopsií je indikována chemoterapie na báze platiny nebo imuno(chemo)terapie.

Ve třetí linii léčby je možno použít inhibitor tyrozinkinázy EGFR (elrotinib nebo afatinib), pokud nebyl použit v 1. nebo 2. linii. (Pozn: pro přesné znění úhradového indikačního omezení u afatinibu viz www.sukl.cz)

• Inzerce exon 20:

Amivantamab* je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s aktivační mutací inzercí v exonu 20 genu po selhání léčby na bázi platiny.

• Po selhání cílené léčby:

Atezolizumab* (bez ohledu na míru exprese PD-L1) v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, může být u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC indikován po selhání vhodných možností cílené léčby.

Pembrolizumab* v monoterapii je indikován u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % a pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK, kteří musí být předtím léčení cílenou terapii.

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro amivantamab po selhání systémové léčby stanovena úhrada.

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou ani pro atezolizumab nebo pembrolizumab v monoterapii po selhání cílené léčby stanovena úhrada.

**Kombinace atezolizumab + bevacizumab + karboplatina + paklitaxel představuje efektivní léčbu alterací EGFR nebo ALK po selhání cílené léčby u pacientů s PS 0–1 a bez kontraindikací k imunoterapii.

Zdroj: ESMO GL (www.esmo.org/content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPG-mNSCLC-15SEPT2020.pdf)

8.1.4.1.2 Léčba pacientů s prokázanou translokaci genu ALK

První linie léčby u pacientů s prokázanou translokaci genu ALK

• Alektinib je indikován v monoterapii jako léčba první linie dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivním nálezem anaplastické lymfomové kinázy (ALK).

• Brigatinib v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem ALK.

• Ceritinib* v monoterapii je indikován v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

• Krizotinib je v monoterapii indikován jako léčba první linie dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK)

• Lorlatinib* je v monoterapii indikován jako léčba první linie dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem ALK.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro ceritinib a lorlatinib v první linii léčby ALK pozitivních nádorů stanovena úhrada.

Druhá a další linie léčby u ALK pozitivních NSCLC

• Po progresi na chemoterapii:

Krizotinib je registrován pro léčbu nemocných již dříve (chemoterapií) léčených s pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK.

• Po progresi na krizotinibu:

Alektinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pozitivním nálezem anaplastické lymfomové kinázy (ALK), pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) po předchozí léčbě krizotinibem.

Brigatinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), kteří byli dříve léčeni krizotinibem.

Ceritinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK.) dříve léčených krizotinibem.

Lorlatinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK), u nichž došlo k progresi onemocnění po léčbě krizotinibem a nejméně jedním dalším ALK TKI.

• Po progresi na alektinibu nebo ceritinibu:

Lorlatinib je v monoterapii indikován a v současné době hrazen v režimu VILP k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK), u nichž došlo k progresi onemocnění po léčbě alektinibem nebo ceritinibem jako první léčbě inhibitorem tyrozinkináz (TKI) ALK.

1. linie ALK + NSCLC

2. linie ALK + NSCLC

3. linie ALK + NSCLC

Alektinib
Brigatinib
Ceritinib*
Krizotinib
Krizotinib
Krizotinib
Lorlatinib*

Lorlatinib

Lorlatinib
Alektinib
Ceritinib
Brigatinib

Lorlatinib
Lorlatinib
Lorlatinib

• Po selhání cílené léčby:

Atezolizumab* (bez ohledu na míru exprese PD-L1) v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, může být u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC indikován po selhání vhodných možností cílené léčby.

Pembrolizumab* v monoterapii je indikován u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % a pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK, kteří musí být předtím léčení cílenou terapii.

Volba preparátu ve 2. a vyšší linii dle předchozí léčby

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro ceritinib a lorlatinib v první linii léčby ALK pozitivních nádorů stanovena úhrada.
* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou ani pro atezolizumab nebo pembrolizumab v monoterapii po selhání cílené léčby stanovena úhrada.

**Kombinace atezolizumab + bevacizumab + karboplatina + paklitaxel představuje efektivní léčbu alterací ALK po selhání cílené léčby u pacientů s PS 0-1 a bez kontraindikací k imunoterapii.

Zdroj: ESMO GL (www.esmo.org/content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPG-mNSCLC-15SEPT2020.pdf)

8.1.4.1.3 Léčba pacientů s prokázanou translokaci genu ROS1

• Entrektinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1.

• Krizotinib* v monoterapii je indikován jako léčba dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro krizotinib v léčbě ROS1 pozitivních nádorů stanovena úhrada.

8.1.4.1.4 Léčba pacientů s prokázanou alterací genu BRAF

• Dabrafenib* v kombinaci s trametinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro dabrafenib v kombinaci s trametinibem v první linii léčby BRAFV600E pozitivních nádorů stanovena úhrada

8.1.4.1.5 Léčba pacientů s prokázaným fúzním genem NTRK1,2,3

• Entrektinib* je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 12 let se solidními nádory s fúzí genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK), kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, nebo kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK, a nebo kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby.

• Larotrektinib* je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy (NTRK), kteří mají lokálně pokročilé, metastatické onemocnění nebo u něhož by chirurgická resekce pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby.

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro larotrektinib a entrektinib u pacientů s prokázaným NTRK fúzním genem stanovena úhrada.

8.1.4.1.6 Léčba pacientů s prokázanou fúzí genu RET

• Pralsetinib* je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s prokázanou fúzí genu RET (rearranged during transfection) bez předchozí léčby inhibitorem RET.

• Selperkatinib* je indikován v monoterapii k léčbě dospělých s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s pozitivitou RET fúze, kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě imunoterapií a/ nebo chemoterapií založenou na platině.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro pralsetinib a selperkatinib u pacientů s prokázanou RET fúzí stanovena úhrada.

8.1.4.1.7 Léčba u pacientů s prokázanou mutací genu KRAS p.G12C

• Sotorasib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací KRAS p.G12C po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

8.1.4.1.8 Léčba u pacientů s prokázanou skipping mutací exonu 14 v genu MET

• Tepotinib* je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací METex14 po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

• Kapmatinib* je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací METex14 po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro léčbu tepotinibem a kapmatinibem stanovena uhrada.

8.1.4.1.9 Léčba pacientů s prokázanou aktivační mutací HER2

Trastuzumab deruxtecan* je indikován v monoterapii k léčbě pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou aktivační mutací HER2 po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

*K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro léčbu trastuzumabem deruxtecanem stanovena úhrada.

8.1.4.2 Léčba pacientů bez průkazu řídících mutací

Vzhledem k registraci a úhradě imunoterapeutických přípravků typu inhibitorů kontrolních bodů buňky (tzv. check-point inhibitorů), kdy některé indikace vyžadují potvrzení přítomnosti nebo určité výše exprese ligandu PD-L1, je doporučeno provádět reflexní testování této exprese u skvamózních i neskvamózních NSCLC.

8.1.4.2.1 První linie léčby u pacientů s neskvamózním NSCLC

¥ Bez hemoptýzy stupně ≥2, bez terapeutické antikoagulace

Imunomonoterapie u PD-L1 exprese ≥ 50 %:

• Pembrolizumab je v monoterapii indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥ 50 %, a u nichž byly vyloučeny aberace EGFR a ALK.

• Atezolizumb v monoterapii je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buňkách (TC) nebo ≥ 10 % na tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a kteří nemají NSCLC s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

• Cemiplimab* v monoterapii je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD-L1 (na ≥ 50 % nádorových buňkách), bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo metastazující NSCLC.

Imunochemoterapie bez ohledu na expresi PD-L1:

• Atezolizumab* v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC. U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC je v této kombinaci indikován až po selhání vhodných možností cílené léčby.

• Atezolizumab* v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez aktivačních mutací EGFR nebo bez přestavby ALK.

• Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou je indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK.

• Nivolumab** je indikován v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi platiny k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

• Durvalumab v kombinaci s tremelimumabem*** a chemoterapií na bázi platiny je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC bez senzitizujících mutací EGFR nebo přítomnosti mutací ALK.

* K 1. 3. 2024 v České republice nebylo o úhradě cemiplimabu v monoterapií nebo atezolizumabu v kombinaci s chemoterapií +/- bevacizumab v první linii rozhodnuto.

** Kombinace ipilimumab, nivolumab a 2 cykly chemoterapie jsou hrazeny u pacientů s expresi PD-L1 0–49 %.

*** K 1. 3. 2024 v České republice nebylo o úhradě léčby durvalumabem s tremelimumabem rozhodnuto.

Chemoterapie při kontraindikaci imunoterapie

U nemocných s neskvamózním NSCLC bez aktivační mutace je pak dalším rozhodovacím kritériem nepřítomnost kontraindikace podávání bevacizumabu, který je možno podat s chemoterapeutickým režimem založeným na platinovém derivátu (pro kombinaci s bevacizumabem nejsou vhodné režimy s vysokým rizikem trombocytopenie).

Základem chemoterapie u nemocných s neskvamózním NSCLC bez aktivační mutace je obvykle platinový derivát (cisplatina, karboplatina) + lék s prokázanou účinností u NSCLC (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel, pemetrexed). Doporučuje se podat 4–6 cyklů, po 2. cyklu je nutné přešetření k posouzení efektu léčby.

Pro nemocné nevhodné pro léčbu chemoterapií na bázi platiny (kreatininová clearance <60 ml/min., srdeční selhávání NYHA class II-III, ztráta sluchu >G2, obecně zhoršený zdravotní stav pacienta vylučující podání platinové chemoterapie na základě zhodnocení lékařem) je vhodnou léčbou perorální vinorelbin 50 mg 3× týdně (pondělí, středa, pátek). Jeden cyklus léčby jsou 3 týdny. Léčba se podává do progrese onemocnění, nebo do neakceptovatelné toxicity.

8.1.4.2.2 První linie léčby u pacientů se skvamózním NSCLC

¥ Kromě pemetrexedu, který je registrován pro léčbu 1L NSCLC jiného histologického typu

Imunomonoterapie u PD-L1 exprese ≥50%:

• Pembrolizumab je v monoterapii indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥ 50 %, a u nichž nebyly prokázány aberace EGFR a ALK.

• Atezolizumb v monoterapii je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buňkách (TC) nebo ≥ 10 % na tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a kteří nemají NSCLC s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

• Cemiplimab* v monoterapii je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD-L1 (u ≥ 50 % nádorových buněk), bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo metastazující NSCLC.

Imunochemoterapie bez ohledu na expresi PD-L1:

• Pembrolizumab** je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých.

• Nivolumab** je indikován v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi platiny k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

• Durvalumab v kombinaci s tremelimumabem*** a chemoterapií na bázi platiny je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC bez senzibilizujících mutací EGFR nebo přítomnosti mutací ALK.

* K 1. 3. 2024 v České republice nebylo o úhradě cemiplimabu v monoterapií v první linii rozhodnuto.

** Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií a nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie jsou hrazeny u pacientů s expresí PD-L1 TPS 0–49 %.

*** K 1. 3. 2024 v České republice nebylo o úhradě léčby durvalumabem s tremelimumabem rozhodnuto.

Chemoterapie při kontraindikaci imunoterapie

U nemocných se skvamózním typem NSCLC, u kterých není indikována biologická léčba ani imunoterapie je základem chemoterapie. Obvykle platinový derivát (cisplatina, karboplatina) + lék s prokázanou účinností u NSCLC (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel). Doporučuje se podat 4–6 cyklů, po 2. cyklu je nutné přešetření k posouzení efektu léčby. Pro nemocné nevhodné pro léčbu platinovou chemoterapií (kreatininová clearance < 60 ml/min., srdeční selhávání NYHA class II-III, ztráta sluchu > G2, obecně zhoršený zdravotní stav pacienta vylučující podání platinové chemoterapie na základě zhodnocení lékařem) je vhodnou léčbou perorální vinorelbin 50 mg 3× týdně (pondělí, středa, pátek). Jeden cyklus léčby jsou 3 týdny. Léčba se podává do progrese onemocnění, nebo do neakceptovatelné toxicity.

8.1.4.2.3 Udržovací léčba

V České republice mají stanovenou úhradu v této indikaci pemetrexed a bevacizumab. Pemetrexed je hrazen v monoterapii v rámci udržovací fáze léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic histologického typu adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu do progrese onemocnění u pacientů o výkonnostním stavu ECOG 0-1, kteří po 4 cyklech léčby 1. linie kombinací pemetrexedu a cisplatiny dosáhli objektivní odpovědi nebo stabilizace onemocnění. Léčba je hrazena do progrese onemocnění. Po skončení chemoterapie s bevacizumabem se pokračuje v monoterapii bevacizumabem do progrese nemoci, pokud při ukončení chemoterapie byla prokázána parciální remise nebo stabilizace onemocnění. Tato udržovací léčba je indikována i při kombinaci s imunoterapií.

8.1.4.2.4 Druhá a další linie léčby u pacientů bez řídících mutací

Standardem léčby pacientů (mužů a žen) starších 18 let se skvamózním i neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic progredujícím po předchozí systémové terapii na bázi platiny je terapie checkpoint inhibitory, pokud nebyly podány v první linii. U pacientů bez ohledu na výši exprese PD-L1 je indikován nivolumab nebo atezolizumab v monoterapii. U pacientů s expresi PD-L1 ≥1% pembrolizumab* v monoterapii.
U vhodně indikovaných nemocných je prokázáno prodloužení celkového přežití další linií systémové terapie. Doporučena je monoterapie. Srovnatelnou účinnost prokázal v této indikaci docetaxel (u všech histologických typů) a pemetrexed (pouze u pacientů s nedlaždicobuněčnou histologii), pokud nebyly podány v první linii. Další léčebnou alternativou ve druhé nebo třetí linii je erlotinib, a to především u pacientů nevhodných na imunoterapii nebo s EGFR neznámým/wild typem statusem. Docetaxel a erlotinib jsou vhodné u všech histologických podskupin nemocných. Pokud je zvažován docetaxel u adenokarcinomu, je indikováno podání společně s nintedanibem*, což je perorální inhibitor angiogeneze, působící na receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1-3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1-3). Dále je v kombinaci s docetaxelem indikován ramucirumab* k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých po chemoterapii založené na platině došlo k progresi onemocnění.

* K 1. 3. 2024 nebyla v ČR pro pembrolizumab ve 2.a 3. linii stanovena úhrada. Dále není hrazena terapie nintedanibem a ramucirumabem.

8.2 Malobuněčný karcinom

8.2.1 Limitované i extenzivní onemocnění

Ve stadiu limitovaném prodlužuje přežití přidání radioterapie, nejlépe co nejdříve po zahájení chemoterapie. Pro konkomitantní chemoradioterapii nelze použít režimy s antracykliny. U nemocných neprogredujících na I. linii terapie je indikováno preventivní ozáření neurokrania – ve stadiu limitovaném i extensivním. Ve stadiu extensivním je možné zvážit ozáření nitrohrudního residua v případě kompletní remise nebo velmi dobré parciální remise mimohrudních metastáz.

Chirurgie: Za předpokladu vyloučení vzdálených metastáz (MR mozku, PET/CT) a vyloučení N+ uzlin extenzivním stagingovým bioptickým vyšetřením (EBUS, EUS ev. videomediastinoskopie) jsou k chirurgické resekci tj. lobektomii se systematickou lymfadenektomií indikováni vybraní pacienti ve stadiu I–IIA (T1–2,N0,M0). Následuje adjuvantní chemoterapie, při patologickém N1, N2 nálezu v kombinaci s radioterapií.

8.2.2 Použitá cytostatika a délka léčby

Léky s prokázanou účinností u malobuněčného karcinomu plic. Počet cyklů je zpravidla 4–6. Příklady doporučených kombinací viz tabulka 8.6.6.

* Kombinace durvalumab s etopozidem a platinou je hrazen v režimu VILP.

8.2.3 Volba léčby v II. linii SCLC:

U nemocných s objektivní léčebnou odpovědí trvající alespoň 3 měsíce a s následným relapsem zjištěným nejméně po 3 měsících od ukončení chemoterapie I. linie, je možno použít stejné léky jako v I. linii.

U nemocných, u kterých nebylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi I. linií léčby nebo s relapsem v období kratším než 3 měsíce od skončení léčby I. linií je v II. linii nutno podat jiný chemoterapeutický režim.

8.3 Maligní mezoteliom pleury

Pečlivě selektovaní pacienti s maligním mesoteliomem pleury mohou být léčeni chirurgickou terapíí se snahou o kompletní odstranění nádorové tkáně (jen jako součást multimodalitní terapie ve špičkových centrech). Operace není doporučována v případě TNM stadia IV, N2 nemoci, u nádorů se sarkomatoidní histologií (či predominantně sarkomatoidní). Operace spočívá buď v extrapleurální pneumonektomii (EPP) nebo pleurektomii/dekortikaci (P/D). EPP spočívá v pneumonektomii současně s kompletní resekcí pleury, perikardu a příslušnou polovinou bránice doplněnou systematickou mediastinální lymfadenektomií. P/D znamená kompletní resekci viscerální i parietální pleury, v případě extenzivnějšího výkonu (EP/D) ještě i s resekcí perikardu a poloviny bránice. Je preferována spíše P/D či EP/D, ale efektivita chirurgických metod je nejasná, slibně se jeví kombinace P/D s hypertermickou intraoperační chemoterapií (HITHOC).

Standardní kombinace pro 1. linii je cisplatina + pemetrexed.

Nivolumab* je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě neresekovatelného maligního mezoteliomu pleury u nepředléčených dospělých pacientů.

*Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je hrazen v režimu VILP.

8.4 Thymom, thymický karcinom

U časných stadií thyomomu s nebo bez myastenie je na prvním místě vždy zvažován resekční výkon, doporučována je totální thymektomie (s preferencí miniinvazivních technik – VATS či RATS). V případě pokročilých resekabilních stadií je nezbytný sternotomický přístup. V případě primárně inoperabilního resp. potenciálně hraničně operabilního thymomu či thymického karcinomu (Masaoka-Koga III-IV) je indikována neoadjuvantní chemoterapie s následnou snahou o kompletní resekci, v indikovaných případech včetně resekce velkých cév. Adjuvantní radioterapie je zvažována od II. stádia (transkapsulární invaze).

V případě R1 resekce je indikována pooperační radioterapie, ev. v kombinaci s chemoterapií u thymického karcinomu.

V případě R2 resekce je indikována definitivní chemo-radioterapie.

V případě lokálně pokročilých stádií, která nejsou indikována k operaci, je indikována konkomitantní chemo-radioterapie.

V případě metastatického postižení je indikována chemoterapie.

Doporučené režimy chemoterapie – viz tabulka 8.6.7.

Sledování po léčbě: CT hrudníku každých 6 měsíců po dobu 2 let, následně 1× ročně po dobu 5 let u thymického karcinomu a 10 let u thymomu.

8.5 Léčba kostní nádorové choroby

Součástí paliativní léčby kostní nádorové choroby (osteolytických, osteoblastických nebo smíšených kostních metastáz) ve všech liniích léčby jsou léky ovlivňující metabolismus kostí (BMA – bone modifying agents): Indikace, způsob podání, dávka, viz kapitola 27 – Farmakoterapie kostní nádorové nemoci.

8. 6 Léčebné přípravky použité v léčbě nádorů plic, maligního mezoteliomu pleury a maligního thymomu a jejich doporučená schémata

Tab. 8.6.1a – neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie, imunoterapie a cílená léčba

Tab. 8.6.1b Režimy chemoterapie pro konkomitantní chemoradioterapii

Tab. 8.6.2 – NSCLC – mono-imunoterapie

Tab. 8.6.3. NSCLC – kombinovaná imuno-chemoterapie

Komentář k léčebným schématům: Uvedená doporučení jsou založená na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly úhrady léku od plátce péče. Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL. www.sukl.cz/modules/medication/search.php

Tab. 8.6.4 NSCLC paliativní chemoterapie

Tab. 8.6.5 NSCLC molekulárně cílená léčba

Tab. 8. 6. 6 Malobuněčný karcinom

Tab. 8. 6. 7 Maligní mezoteliom pleury a thymom/thymický karcinom

8.7 Sledování nemocných po onkologické léčbě

I po diagnóze rakoviny plic je velmi důležité doporučit abstinenci od kouření včetně pasivní expozice tabákovému kouři. Ovlivní se tak významně doba přežití, účinnost onkologické léčby i kvalita života. Pokud lékař nemá kapacitu, měl by doporučit nejbližší možnost intenzivní léčby závislosti na tabáku. Kontakty jsou např. na webu Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku www.slzt.cz: přes 40 center pro závislé na tabáku, cca 200 lékáren poskytujících poradenství, telefonní linka pro odvykání, adiktologické ambulance či mobilní aplikace zdarma. Další weby jsou např. www.koureni-zabiji.cz , www.bezcigaret.cz.

Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20 %. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 18–24 měsíců jde-li o místně pokročilý nádor, à 12–18 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný. I přes výše uvedené údaje je vhodné sledování nemocných s karcinomem plic po ukončení léčby.

Sledování nemocných s karcinomem plic po ukončení onkologické léčby (dispenzarizace) se týká všech nemocných s karcinomem plic. Patří do rukou pneumologa, který se onkologické problematice věnuje dlouhodobě nebo do rukou klinického onkologa, který má nastavenou spolupráci s pneumologem. V průběhu sledování je potřebná spolupráce s praktickým lékařem, a pokud nebyl nemocný léčen v komplexním onkologickém centru i s klinickým onkologem a pneumologem.
Sledování nemocných po ukončené léčbě má za cíl časně odhalit progresi v období, kdy je rozsah nádoru a stav výkonnosti takový, že je možná další léčba. Z publikovaných studií vyplývá, že k zachycení recidivy dochází většinou při klinickém vyšetření. Prodloužení života nebylo při pravidelném sledování prokázáno, ale včasné zahájení léčby při progresi vede k zamezení nebo zpomalení příznaků, které karcinom plic vyvolává. Včasné zachycení progrese umožňuje nejen léčbu chirurgickou, chemoterapii, biologickou léčbu, radioterapii, ale i včasné zahájení léčby paliativní.

Dalším cílem sledování je zachycení jiného, duplicitního nádoru (karcinomu plic nebo nádoru v jiné lokalizaci). Nemocní s karcinomem plic jsou totiž ohroženi vznikem duplicity ve 2–15 %.

V průběhu sledování nemocných s karcinomem plic lze identifikovat i neonkologické problémy, jako jsou komplikace dříve podané nebo provedené léčby, a také souběžná onemocnění, která jsou někdy mylně interpretována jako progrese základního onemocnění.

Na frekvenci kontrol po ukončení léčby není jednoznačný názor, ale většina publikací se shoduje na následujícím postupu. Po radikální léčbě karcinomu plic je v prvním roce od jejího ukončení doporučeno provádět kontroly po 3 měsících. Během kontroly se odebírá anamnéza, provádí fyzikální vyšetření, radiologické vyšetření včetně CT, hematologické a biochemické vyšetření včetně nádorových markerů a bronchoskopické vyšetření. V průběhu 2. a 3. roku jsou doporučeny kontroly po 4 měsících, 4. a 5. rok po 6 měsících a v následujících letech jedenkrát ročně. Při každé kontrole je nutné zaměřit se při odběru anamnézy především na obtíže, zejména na novou nebo recidivující bolest na hrudníku, nově vzniklý kašel nebo změnu charakteru kašle, hemoptýzu, chrapot, škytavku, hubnutí, nechutenství, neurologické obtíže, kostní bolest.

Literatura:

1. NCCN Gudelines version 1.2024 - Non-Small Cell Lung Cancer: www.nccn.org

2. NCCN Gudelines version 2.2024 - Small Cell Lung Cancer: www.nccn.org

3. NCCN Gudelines version 1.2024 - Malignant Pleural Mesothelioma: www.nccn.org

4. NCCN Guidelines version 1.2024 - Thymomas and Thymic Carcinomas: www.nccn.org

5. Hendriks L E, Kerr K, Menis J, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):358-376.

6. Hendriks L E, Kerr K, Menis J, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357.

7. S. Popat, P. Bass, C. Faivre-Finn, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. (2021) 

8. A-M.C. Dingemans, M. Früh, A. Ardizzoni et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Published in 2021 - Ann Oncol (2021)

9. Zhoubný novotvar měkkých tkání (C38, 47-49)

Diagnostika a léčba sarkomů měkkých tkání by měla být prováděna pouze na pracovištích, pro která tato dg. není raritní, a to na základě rozhodnutí zkušeného multioborového týmu (MDT). Vhodné je zařazení pacientů k léčbě v rámci probíhajících mezinárodních klinických studií či jiných mezinárodních projektů.

Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, operabilitě, histologickém subtypu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. Chirurgická léčba (R0) je jedinou metodou s kurativním potenciálem. Může být doplněná neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapií dle platných standardů pro radiační onkologii. Radioterapie je rovněž součástí léčby paliativní. Systémová léčba nenahradí R0 resekci.

Systémová léčba lokalizovaného onemocnění

– neoadjuvantní chemoterapie není standardním léčebným postupem, v indikovaných případech na základě rozhodnutí MDT možná/vhodná (+- RT)

a) se záměrem provedení končetinu šetřícího výkonu či dosažení „pohodlné“ R0 resekce,

b) a/nebo u HG sarkomů končetin/trupu nad 5 cm s předpokládanou chemosenzitivou a s predikovaným desetiletým OS pod 60 % dle prognostických nomogramů dostupných on line, např. SARCULATOR.

– adjuvantní chemoterapie není standardním léčebným postupem, pro HG sarkomy končetinové/trupu větší než 5 cm s předpokládanou chemosenzitivitou a s predikovaným desetiletým OS pod 60 % dle prognostických nomogramů vhodná, doporučována je v tom případě kombinace nejúčinnějších cytostatik.

Léčba rekurentní/metastatické nemoci:

– paliativní systémová léčba možná, lze použít i sekvenční monoterapii

– lékem první volby je stále antracyklin, v dalších liniích se má léčba řídit histologií.

Některé zvl. podjednotky:

– izolovaná hypertermická končetinová perfuze kombinací TNF-α + melfalanu (ILP): lze zvažovat u lokálně pokročilého končetinového sarkomu inoperabilního a/nebo operabilního za cenu mutilujícího výkonu (či lokální recidiva po předchozí multimodální léčbě operabilní za cenu mutilujícího výkonu ev. inoperabilní) na základě rozhodnutí MDT samostatně nebo v kombinaci s předoperační chemoterapií, event. radioterapií,

– relabující/metastatický dermatofibrosarkom protuberans s translokací t (17, 22), imatinib 400 mg/den kontinuálně do progrese onemocnění,

– agresivní fibromatóza (desmoid) – iniciálně vyčkávací taktika, systémová léčba možná při progresi a/nebo LR: tamoxifen, vinblastin/methotrexát, TKI (imatinib, pazopanib, sorafenib), antracyklin, dakarbazin, NSA,

– možná tumor agnostická léčba např. u lokálně pokročilých nebo metastatických sarkomů s průkazem NTRK, ROS, ALK či RET translokace (ke dni vydání MK není v ČR úhrada léků pro tuto dg.),

– rhabdomyosarkom alveolární/embryonální – viz protokoly pro léčbu dětí a adolescentů (FaR-RMS, v.12/2021). Pleiomorfní RMS u dospělých se léčí jako ostatní HG STS,

– kulatobuněčné sarkomy (Ewing/Ewing like sarkomy) viz kapitola č. 10,

– léčba extrémně raritních subtypů (jako ASPT, SFT, IMT, PEComů, TGCT…) je nad rámec této kapitoly.

ILP: mimotělní oběh, izolovaný kompartment postižené končetiny, po dosažení cílové teploty tkání
TNF-α (Beromun), 2 mg při perfuzi dolní končetiny, 1 mg při perfuzi horní končetiny, poté 60 min. perfuze melfalanem. v dávce 10 mg/litr objemu dolní končetiny, resp. 13 mg/litr objemu horní končetiny (monitoring scintilační kamerou).

Červeně jsou označeny léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění pro léčbu sarkomů. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz), (pouze pojištěncům ZP 111 je gemcitabin/docetaxel/paklitaxel hrazen dle Dohody s ČOS).

Sledování po léčbě: je doporučeno individualizovat v závislosti na míře rizika relapsu v korelaci s histologickým sub- typem a charakterem proběhlé léčby (klinické vyšetření, zobrazovací metoda primárního tumoru a plic u LG sarkomů a 4–6 měsíců do 5 let, u HG sarkomů a 3–4 měsíce do 3 let, poté 2× ročně, po 6 letech ročně, další vyšetření při klinické indikaci). Lze využít nomogramů, např. PERSARC.

Literatura:

1. NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, STS, V 3/2023, www.nccn.org.

2. Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jul 21;S0923-7534(21)02184-0. doi: 10.1016/j.annonc.2021.07.006.

3. Pasquali S, Colombo Ch, Bottelli S et al. The sarculator stratified prognosis of patients with high-risk soft tissue sarcomas (STS) of extremities and trunk wall treated with perioperative chemotherapy in a randomised controlled trial (RCT). J Clin Oncol. 2017 35:15_suppl, 11016-11016.

4. Pasquali S, Pizzamiglio S, Touati N, ef at. The impact of chemotherapy on survival of patients with extremity and trunk wall soft tissue sarcoma: revisiting results of the EORTC-STBSG 62931 randomised trial. Eur J Cancer 2019, 109, 51-60.

5. Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S et al. Doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin alone as first-line therapy for metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS-04): a randomised, multicentre, open-lable phase 3 trial. Lancet 2022, 23, 8, 1044-1054….update ESMO Madrid 2023 (1930)

6. Kasper B et al: Desmoid Tumor Working Group. The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients. Eur J Cancer. 2020;127:96-107.

7. Kasper B, Ratan R, Alcindor T et al. LBA2 DeFi: A phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumors (DT). Sarcoma 2022; 33, 7: 1435-1436.

8. Demetri GD, Antonescu C, Bjerkehagen B, et al. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommenda- tions from the World Sarcoma Network. Ann Oncol 2020;31:1506- 1517

9. Bonvalot S, Gronchi A, Le Péchoux C, et al. Preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with primary retroperitoneal sarcoma (EORTC-62092: STRASS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:1366-1377.

10. Swallow C, Straus DC, Bonvalot S et al.: Management of Primary Retroperitoneal Sarcoma (RPS) in the Adult: An Update Consensus Aproach from the Trans-atlantic Australasian RPS Working Group. Ann Surg Oncol 2021, nov 28 (12): 7873-7888.

11. S. Bonvalot, C. Roland, C. Raut, et al. Histology-tailored multidisciplinary management of primary retroperitoneal sarcomas, Eur J Surg Oncol,2023,6, 1061-1067.

12. Stacchiotti S, Dürr HR, Schaefer IM et al. Best clinical management of tenosynovial giant cell tumour (TGCT): A consensus paper from the community of experts. Cancer Treat Rev. 2023 Jan;112:102491. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102491.

13. Rothermundt C, Andreou D, Blay JY etl al.Controversies in the management of patients with soft tissue sarcoma: Recommendations of the Conference on State of Science in Sarcoma 2022. Eur J Cancer. 2023 Feb;180:158-179.

9.2 Gastrointestinální stromální tumor (GIST)

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) představují vzácné mezenchymální nádory. Morfologické vyšetření nádorové tkáně se současným imunohistochemickým stanovením exprese receptoru CD117 je základem diagnostiky GIST, neboť téměř 95 % GIST tento receptor exprimuje. Pomocí molekulárně-genetického vyšetření lze stanovit přítomnost typických mutací v genech pro tyrozinkinázové receptory KIT a PDGFRA, které jsou přítomny až u 90 % GIST. Ve vzácných případech GIST bez nálezu typických mutací lze nalézt BRAF mutaci nebo rearrangement NTRK genu, s potenciálně terapeutickým cílem. V případě nepřítomnosti mutací KIT/PDGFRA lze doplnit imunochemické vyšetření SDH komplexu podjednotky B (SDHB) s cílem identifikace SDH-deficientního GIST. V případě KIT/PDGFR/BRAF/SDH negativního GIST je vhodné vyloučit syndrom neurofibromatózy typu 1 (NF1).

Léčba lokalizovaného GIST

Základem je radikální chirurgické odstranění nádoru. Výběr pacientů k adjuvantní léčbě by se měl řídit reálným rizikem recidivy u konkrétního pacienta. Riziko recidivy GIST závisí na lokalizaci, velikosti tumoru a mitotickém indexu. Ruptura nádoru představuje vysoké riziko recidivy. GIST žaludku velikosti < 2 cm se vyznačuje indolentním chováním. Predikci rizika maligního potenciálu GIST žaludku uvádí tabulka č.1. GIST tenkého střeva se vyznačuje obecně agresivnější biologií ve srovnání s GIST žaludku. Kolorektální GIST je obecně biologicky agresivnější, nádory recidivují a metastazují i při velikosti primárního nádoru < 2 cm. Predikce rizika recidívy u „non-gastric“ GIST uvádí tabulka č. 2. Predikce rizika je nejvhodnější pro KIT nebo PDGRFA pozitivní GIST, SDH-deficientní GIST je špatně předvídatelný.

Tab.2 „Non-gastric“ GIST (tenké střevo, kolorektální). Pro další anatomické lokality (jícen, mesenterium, peritoneum, a jiné) lze aplikovat stanovení kritérií rizika pro jejunum/ileum

Velikost nádoru (cm)

Mitotický index (mitózy/50HPF)

Riziko metastazování (%)

Riziko dle CAP

≤2

≤5

0

Žádné

>5

50–54

Vysoké 54 %

>2 až ≤5

≤5

1,9–8,5

Nízké 4,3–8,5 %

>5

50–73

Vysoké 50–73 %

>5 až ≤10

≤5

24

Střední 24 %

>5

85

Vysoké 85 %

>10

≤5

34–57

Vysoké 34–57 %

>5

71–90

Vysoké 71–90 %

Adjuvantní léčba GIST

Pacienti s nízkým a velmi nízkým rizikem recidivy by neměli podstoupit adjuvantní léčbu imatinibem. Mutační analýza je nutná k predikci sensitivity na cílenou léčbu a prognózy.

Imatinib je indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po R0 či R1 resekci KIT (CD117) pozitivního GIST nádoru, kteří vykazuji ECOG performance status 0–2. Terapie je indikována po dobu 36 měsíců. Pacienti s PDGFRA D842V-mutovaným GIST by neměli podstoupit adjuvantní léčbu. V případě mutace PDGFRA D842V lze zvážit neoadjuvantní léčbu avapritinibem.

Pacienti s GIST v rámci NF1 a negativní expresí SDH by neměli podstoupit adjuvantní léčbu. Pacienti s BRAF mutací a NTRK pozitivním nádorem by neměli podstoupit adjuvantní léčbu.

Léčba pokročilého/metastatického onemocnění

K léčbě inoperabilního nebo metastatického onemocnění se používá cílená léčba (imatinib, sunitinib, regorafenib, ripretinib, avapritinib). Testování alternativních mutací je vhodné u nádorů s wt KIT a wt PDGRFA. Zahrnuje stanovení SDHB

deficience u GIST žaludku a vyšetření SDH mutace u SDHB-deficientních nádorů. NGS testování (BRAF, NF1, NTRK, FGFR fúze) umožní stanovení potenciální cílené terapie po selhání standardní léčby.

SDH-deficientní nádory mají nízkou senzitivitu na léčbu imatinibem, profitují spíš z léčby sunitinibem nebo regorafenibem. Genetické testování je nutné u všech pacientů s SDH-deficientním GIST a GIST s mutací NF1. GIST s pozitivitou NTRK je citlivý na léčbu NTRK inhibitory (larotrectinib, entrectinib). V léčbě GIST s BRAF mutací lze zvážit BRAF inhibitory (včetně kombinace BRAF-MEK inhibitorů).

I. Imatinib je indikován:

– k léčbě pacientů s lokálně pokročilým, inoperabilním/metastatickým GIST s pozitivním Kit (CD 117) a mutací KIT/PDGFRA. Není indikován u GIST s mutací PDGFRA exonu 18 D842. Standardní dávka imatinibu je 400 mg denně. V případě mutace KIT exonu 9 lze zvážit dávku imatinibu 800 mg denně.

– po nekompletní resekci GIST u pacientů bez předchozí terapie imatinibem,

– po nekompletní resekci GIST po předchozí neoadjuvantní léčbě imatinibem,

– u pacientů s lokalizovaným GIST, kde je pro komorbidity vysoké riziko pooperační morbidity a mortality,

– v případě progrese na dávce imatinib 400 mg lze eskalovat dávku na 800 mg denně (s výjimkou přítomnosti mutací necitlivých na imatinib)

– rechallenge s imatinibem (u předléčených indikovaných pacientů).

II. Sunitinib je indikován:

– k léčbě pacientů s GIST po selhání léčby imatinibem pro neúčinnost nebo intoleranci.

III. Regorafenib je indikován:

– k léčbě pacientů s GIST po selhání léčby imatinibem a sunitinibem pro neúčinnost nebo intoleranci.

IV. Ripretinib (Qinlock)

Přípravek ripretinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým GIST, kteří byli dříve léčeni třemi nebo více inhibitory tyrozinkináz, včetně imatinibu. Účinná látka ripretinib je novým inhibitorem tyrosinkinázy receptoru protoonkogenu KIT a kinázy PDGFRA a jiných kináz jako jsou PDGFRB, TIE2, VEGFR2 a BRAF. Účinnost byla prokázaná ve studii fáze III INVICTUS o 129 pacientech, kteří byli již dříve léčeni alespoň 3 dalšími protinádorovými přípravky nebo je netolerovali. Pacienti léčení tímto přípravkem dosahovali výrazně delší doby přežití bez progrese onemocnění i celkového přežití oproti pacientům v placebovém rameni.

V. Avapritinib (Ayvakyt)

Přípravek avapritinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s přítomností mutace v genech receptoru pro destičkový růstový faktor alfa (PDGFRA) D842V.

Follow-up

Optimání follow-up není známý. High-risk pacienti relabují často do 1–3 roků po ukončení adjuvantní léčby. Low-risk pacienti mají někdy relaps později. Pro high-risk pacienty lze zvážit CT nebo MRI každých 3–6 měsíců po dobu 3 let po dobu adjuvantní léčby, po ukončení adjuvantní léčby každé 3 měsíce po dobu 2 let. Poté každých 6 měsíců po dobu 5 let po ukončení adjuvantní terapie a dalších 5 let ročně. Pro low-risk pacienty lze zvážit CT nebo MRI každých 6–12 měsíců po dobu 5 let u selektovaných pacientů. Pacienti s velmi nízkým rizikem recidivy pravděpodobně nevyžadují rutinní follow.up, riziko recidivy ovšem není nulové.

Literatura:

1. Miettinen M, Lakota J. Semin. Dian Pathol 2006, 23 (2): 70-83

2. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626–632.

3. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1640 patients. J Clin Oncol 2010; 28: 1247–1253.

4. Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an openlabel multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 942–949.

5. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338.

6. George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45: 1959–1968.

7. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al. on behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stro- mal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 295–302.

8. Kang YK, Ryu MH, Yoo C et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14.

9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, GISTs v 1.2023, www.nccn.org.

10. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, place- bo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923-934.

11. P G Casali1, J Y Blay2, N Abecassis et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Sep 14;S0923-7534(21)04480-X.

12. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):935- 946.

10. Zhoubný novotvar kosti (C40-41)

Léčba primárních kostních nádorů je vedena vždy na základě rozhodnutí multioborového týmu (MDT, ortoped, hrudní chirurg, příp. cévní, plastický chirurg, radiodiagnostik, intervenční radiolog, klinický/dětský onkolog, radiační onkolog, patolog, psycholog) s dostatečnými zkušenostmi s léčbou těchto nádorů. Vhodné je zařazení těchto pacientů k léčbě v rámci probíhajících mezinárodních klinických studií. Protokoly pro léčbu konvenčního osteosarkomu a Ewingova sarkomu nelze na tomto místě zjednodušit, nutno vycházet z originálních textů protokolů klinických studií (zmíněny pouze základní režimy). Léčba chordomu, obrovskobuněčného kostního nádoru či adamantinomu je nad rámec kapitoly.

Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, operabilitě, histologickém subtypu, přítomnosti vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. Základní modalitou je léčba chirurgická, doplněná léčbou systémovou dle histologie. Radioterapie má postavení metody doplňkové. V případě relapsu je prioritou dosažení chirurgické remise.

10.1 Konvenční osteosarkom

• neoadjuvantní chemoterapie – HD methotrexát, cisplatina, doxorubicin (MAP,„EURAMOS1“), při riziku podání MTX (věk, interkurence) pouze kombinace AP, AP-I, restaging, chirurgický výkon a

• adjuvantní chemoterapie – MAP ± mifamurtid*,

• pacienti vyššího věku mohou profitovat z primárně chirurgického výkonu s následnou adjuvantní chemoterapií.

2. linie – není jasně definována, individuální přístup dle předléčení, EFS, PS, lokalizace a počtu metastáz (ifosfamid/etoposid, cyklofosfamid/etoposid, cyklofosfamid/topotekan, gemcitabin, gemcitabin/docetaxel, sorafenib, regorafenib, cabozantinib, HD ifosfamid, ifosfamid/karboplatina/± etoposid, bisfosfonáty, samarium).

10.2 High grade vřetenobuněčné/nediferencované pleiomorfní kostní sarkomy)

• neoadjuvantní chemoterapie – dle MDT – doxorubicin/cisplatina,

• adjuvantní chemoterapie možná – doxorubicin/cisplatina,

• paliativní chemoterapie – obecně režimy pro osteogenní sarkom.

10.3 Chondrosarkom

• adjuvantní chemoterapii kombinovanou na bázi antracyklinu lze zvážit (není standard) u dediferencovaného typu chondrosarkomu, neoadjuvantní/adjuvantní u mesenchymálního typu chondrosarkomu, v ostatních případech není indikována,

• paliativní chemoterapie při klinickém stadiu IV je možná (doxorubicin, cisplatina, ifosfamid, gemcitabin/docetaxel, pazopanib, inhibitor IDH1 dle NGS).

10.4 Nádory skupiny Ewingova sarkomu (i mimokostní)

• indukční chemoterapie – režim VDC-IE a 2 týdny (protokol Euro Ewing 2012), restaging, lokální léčba a

• konzolidační chemoterapie – režim IE/VC a 2 týdny, RT pouze v indikovaných případech, HD chemoterapie busulfan/melfalan nebo treosulfan/melfalan s auto PBSC pouze v indikovaných případech a to jako konzolidace CR u high risk, M0, poor responderů.

2. linie – individuální přístup: topotekan/cyklofosfamid, HD ifosfamid, karboplatina/etoposid (případně: docetaxel/gemcitabin, irinotekan/temozolomid, cabozantinib), bisfosfonáty.

10.4.1 Kulatobuněčné (Ewing like) sarkomy

U raritní podskupiny kulatobuněčných sarkomů (s EWSR1-non ETS fuzí, CIC-DUX, BCOR rearanž…) v současné době neexistuje jednoznačné doporučení, zda tyto nádory léčit jako Ewingův sarkom či jako HG sarkomy měkkých tkání jako takové.

10.5 Vybrané informace k preparátu mifamurtide* (liposomální muramyl tripeptid):

Tomuto přípravku byl přiznán statut „orphan drug“. MEPACT je indikován dle SPC u pacientů ve věku od 2 do 30 let pro léčbu resekovatelného osteosarkomu vysokého stupně bez metastáz po makroskopicky kompletní chirurgické resekci v kombinaci s pooperační chemoterapií.

Doporučená dávka mifamurtidu pro všechny pacienty je 2 mg/m2 tělesného povrchu. Tato dávka by měla být podávána jako adjuvantní léčba následující po resekci: dvakrát týdně s pauzou nejméně 3 dny po dobu 12 týdnů a dále jedenkrát týdně po dalších 24 týdnů, takže celkové podané množství je 48 infuzí za 36 týdnů.

Červeně jsou označeny léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění pro léčbu kostních sarkomů. (vyjma úhrady některých z nich na základě Dohody mezi ČOS a pouze ZP 111). Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Sledování po léčbě: je doporučeno individualizovat v závislosti na míře rizika relapsu v korelaci s histologickým subtypem, charakterem a efektem proběhlé léčby (klinické vyšetření, zobrazovací metoda primárního tumoru a plic u LG sarkomů a 4–6 měsíců do 5 let, u HG sarkomů a 3–4 měsíce do 3 let, poté 2× ročně, po 6 letech ročně, další vyšetření při klinické indikaci).

Literatura:

1. NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, Bone Cancer, V 1/2024, www.nccn.org.

2. Strauss S J, Frezza A M, Abecassis N et al.: Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERNPaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Sep 1;S0923-7534(21)04280-0. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995.

3. Ferrari S, Bielack SS, Smeland S et al. EURO-B.O.S.S.: a European study on chemotherapy in bone-sarcoma patients aged over 40: outcome in primary high- grade osteosarcoma. Tumori 2018; 104: 30–36.

4. Piperno-Neumann S, Ray-Coquard I, Occean BV et al. Results of API-AI based regimen in osteosarcoma adult patients included in the French OS2006/Sar- come-09 study. Int J Cancer. 2020; 146 (2): 413-423.

5. Longhi A, Bielack SS, Grimer R et al. Extraskeletal osteosarcoma: A European Musculoskeletal Oncology Society study on 266 patients. Eur J Cancer. 2017; 74: 9-16.

6. Chow W, Frankel P, Ruel C, et al. Results of a prospective phase 2 study of pazopanib in patients with surgically unresectable or metastatic chondrosarcoma. Cancer. 2020 Jan 1;126(1):105-111

7. Tap WD, Villalobos VM, Cote GM, et al. Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: safety and clinical activity in patients with advanced chondro- sarcoma. J Clin Oncol 2020;38:1693-1701.

8. Brennan B, Kirton L, Marec-Bérard P et al.: Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022 Oct 29;400(10362):1513-1521.

9. McCabe MG, Kirton L, Khan M, et al. Results of the second interim assessment of rEECur, an international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). J Clin Oncol. 2020, 38, 15_suppl, 11502-11502.

10. Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S, et al. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):446-455.

11. Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pem- brolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365

12. Atta S, Bolejack V, Ganjoo K et al. A Phase II trial of regorafenib in patients with advanced Ewing sarcoma and related tumors of soft tissue and bone: SARC024 trial results. Cancer Med 2023, 12, 1532-1539.

13. Locquet, MA., Brahmi, M., Blay, JY. et al. Radiotherapy in bone sarcoma: the quest for better treatment option. BMC Cancer 23, 742 (2023). https://doi.org/10.1186/s12885-023-11232-3.

11. Zhoubné novotvary kůže (C43-44)

11.1 Zhoubný melanom kůže (C43)

11.1.1 Chirurgická léčba primárního melanomu

Základní léčebnou metodou je chirurgická excize podezřelé léze, která probíhá ve dvou dobách. První excize se provede s tenkým lemem 1–3 mm zdravé kůže. Rozsah druhé, již radikální excize, je při potvrzení maligního melanomu určen hloubkou invaze dle Breslowa. U melanomu in situ je doporučován celkový rozsah chirurgického bezpečnostního lemu 0,5 cm, při melanomu s Breslow do 2 mm má být provedena excize s lemem 1 cm zdravé kůže (pT1 a pT2), při melanomu s Breslow nad 2 mm se doporučuje excize s lemem 2 cm (pT3 a pT4). U akrolentiginózního melanomu prstu se po histologické verifikaci provádí amputace v sousední falanze. Samozřejmě se setkáváme s případy, kdy není rozsah výkonu kvůli lokalizaci melanomu proveditelný a vyžaduje individuální přístup.

U melanomů s Breslow < 0,8 mm s ulcerací nebo s Breslow 0,8–1,0 mm s/bez ulcerace (pT1b) by se měla zvážit v rámci druhé radikalizující operace i biopsie sentinelové lymfatické uzliny (SLNB) k vyloučení mikroskopické regionální diseminace. U melanomu s Breslow nad 1,0 mm by měla být SLNB prováděna automaticky. Výjimkou může být vyšší věk (nad 80 let), četné komorbidity, ECOG PS 2. Disekce regionální uzlinové oblasti se při mikroskopickém postižení sentinelové uzliny dnes téměř neprovádí, zvyšuje morbiditu a nemá vliv na délku celkového přežití (studie 3. fáze MSLT II a DeCOG-SLT). Individuálně ji lze zvážit u vysoce rizikových pacientů s cílem zvýšit lokální kontrolu onemocnění (např. extrakapsulární šíření, postižení více uzlin). Naopak v případě makroskopického postižení regionálních uzlin (hmatné nebo patologické uzliny na zobrazovací metodě) je uzlinová disekce stále standardním léčebným postupem. Chirurgická léčba má být dále zvážena při řešení lokoregionálních relapsů a individuálně posouzena u vzdáleného oligometastatického onemocnění. U pacientů, u nichž je radikální chirurgický výkon kontraindikován nebo není pro lokalizaci možný (např. větší plochá ložiska melanomu v obličeji), lze zvážit kurativní radioterapii. Radioterapii lze podat také adjuvantně u pacientů s vyšším rizikem regionálního relapsu po disekci postižených uzlin (např. při extrakapsulární invazi). Tato indikace je ale vysoce individuální, zvláště v době účinné systémové léčby.

11.1.2 Adjuvantní systémová léčba

V adjuvantní léčbě maligního melanomu je standardem cílená léčba s kombinací BRAF a MEK inhibitoru a imunoterapie s checkpoint inhibitory. Z cílené léčby má aktuálně u pacientů s mutací onkogenu BRAF V600 registraci kombinace dabrafenib + trametinib (1). U moderní imunoterapie mají registraci v adjuvantní léčbě anti-PD-1 protilátky nivolumab (1) a pembrolizumab (1). Kombinace dabrafenib + trametinib je indikována k adjuvantní léčbě u pacientů po kompletní resekci u III. stadia, pembrolizumab po kompletní resekci u stadia IIB, IIC a III, nivolumab po kompletní resekci u stadia IIB, IIC, III a IV. Délka trvání adjuvantní léčby je maximálně 12 měsíců. U pacientů stadia IIIA dle AJCC-8 s velikostí mikrometastázy v sentinelové uzlině do 1 mm lze doporučit pouze dispenzarizaci. Riziko relapsu onemocnění je u této skupiny menší než u stadia IIB a IIC. Optimální léčba relapsu v případě selhání adjuvantní léčby je předmětem studií. Významnou roli při rozhodování hraje časová souvislost mezi vznikem relapsu a adjuvantní léčbou, viz algoritmus níže. V situaci, kdy není stanovena úhrada léčby z pojištění nebo pacient nebude indikován k léčbě z jiných důvodů (pravidla úhrady, medicínské důvody) je dnes nejvhodnějším postupem u nemocných po radikální operaci zařazení do klinické studie s novými léky.

11.1.3 Neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní cílená léčba nebo imunoterapie u melanomu není zatím indikována.

11.1.4 Systémová terapie u pokročilého maligního melanomu (inoperabilní stadium III a IV)

Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je cílená léčba (u nemocných s mutací onkogenu BRAF V600) a moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory. Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích u těchto léků prokázáno prodloužení celkového přežití. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib, vemurafenib + cobimetinib) je účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory. Účinnost moderní imunoterapie je nezávislá na stavu mutace onkogenu BRAF. Protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší efektivitu a nižší toxicitu ve srovnání s ipilimumabem. Kombinace nivolumab + ipilimumab je účinnější než ipilimumab v monoterapii a podle deskriptivní analýzy má lepší výsledky než samotný nivolumab, je však zatížena vyšší toxicitou. Kombinace nivolumab + relatlimab (anti-LAG-3 protilátka) je účinnější než samotný nivolumab, s jen mírným navýšením toxicity.

Extrakutánní melanomy patří mezi vzácné diagnózy. Nicméně dostupná data a to především u slizničních melanomů ukazují lepší účinnost moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory ve srovnání s chemoterapií. Proto by imunoterapie měla být zvažována i u těchto nádorů, podobně jako v případě metastatického kožního melanomu.

Pro dospělé pacienty s neresekovatelným melanomem s regionálními nebo vzdálenými metastázami (stadium IIIB, IIIC a IVM1a) bez postižení kostí, mozku, plic nebo jiného viscerálního postižení je v EU k intralezionální aplikaci (kožní, podkožní, uzlinové léze) registrován přípravek Imlygic (T-VEC); v ČR však zatím nemá stanovenu úhradu a není toho času dostupný.

ČOS: Stupně evidence a doporučení

Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 v dané indikaci stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Chemoterapie je indikována jen v případech, kdy není vhodná cílená léčba nebo moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory (medicínské důvody, indikační omezení úhrady dle SÚKL) nebo jsou jejich možnosti vyčerpány. Neexistují důkazy o účinnosti chemoterapie po selhání cílené léčby a moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory.

11.1.5 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí onkolog, dermatolog, případně praktický lékař.

stádium

Klinické kontroly*

Zobrazovací metody**

0 (melanom in situ)

1× za rok

při symptomech

IA - IIA

à 6–12 měsíců prvních 5 roků,
dále 1× za rok do 10. roku, poté individuálně

při symptomech

IIB - IV

à 3–6 měsíců první 2–3 roky,
dále à 3–12 měsíců do 5. roku,
pak 1× za rok do 10. roku, poté individuálně

à 3–12 měsíců první 2 roky,
dále à 6–12 měsíců do 5. roku,
poté při symptomech a individuálně dle rizika

*Klinické kontroly: Intervaly mezi klinickými kontrolami nejsou pevně stanoveny. Vyšší frekvence jsou vhodné během prvních 2–3 let po operaci, kdy se vyskytuje nejvíce relapsů, zvláště u pokročilejších stádií. Kontroly provádět s ohledem na riziko relapsu (přítomnost ulcerace, mitóz, metastáz v sentinelové uzlině, satelitů, Clark IV-V u tenkých nádorů, výskyt spontánní regrese), historie melanomu v osobní anamnéze, pozitivní rodinná anamnéza, přítomnost dysplastických névů. V rámci kontrol klást hlavní důraz na vyšetření jizvy, palpace uzlin, pátrání po intransitních metastázách, vyšetření kůže. Kožní kontroly ideálně provádět ve spolupráci s dermatologem (zvýšené riziko duplicitních melanomů i nemelanomových nádorů kůže).

**Zobrazovací metody u asymptomatických pacientů: UZ vyšetření, RTG plic, CT, PET/CT, MR mozku – není shoda, vliv na celkové přežití dosud nebyl jednoznačně potvrzen. Provádět UZ kontroly spádové uzlinové oblasti u rizikových pacientů bez provedené SLNB (biopsie sentinelové uzliny), nebo u pacientů s pozitivní SLNB, kteří nepodstoupili disekci spádových uzlin (minimálně první 3 roky od operace).

Laboratorní vyšetření: nutnost pravidelného laboratorního vyšetření u asymptomatického pacienta je diskutabilní, není obecně doporučováno. Při podezření na relaps má sérový protein S100b větší míru specificity než LDH.

Doporučení: aktuálně není shoda na follow-up schématu (intervaly, zobrazovací metody), vliv na přežití není jasný. Zobrazovací vyšetření a laboratorní vyšetření jsou indikovány dle úvahy lékaře na základě klinického vyšetření. Klást důraz na pravidelné samovyšetřování – vyšetření kůže, jizvy a uzlin. U nemocných ve stádiu IV musí být přístup zcela individuální, podle konkrétního stavu pacienta.

Hlavní zdroj: NCCN Guidelines Version 1.2023 a ESMO Clinical Practice Guidelines z roku 2019

Literatura:

1. Michielin O, van Akkooi ACJ, Ascierto PA, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1884-1901. doi: 10.1093/annonc/ mdz411. PMID: 31566661.

2. Michielin O, van Akkooi A, Lorigan P, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of locoregional melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1449-1461. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.005. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763452.

3. Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1435-1448. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.004. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763453.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma: Cutaneous, Version 3.2023

5. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics: Update 2022. Eur J Cancer. 2022 Jul;170:236-255.

6. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment – Update 2022. Eur J Cancer. 2022 Jul;170:256-284.

11.2. Bazocelulární karcinom kůže (C44)

Nízce rizikové a malé nádory

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 2–3 mm.

Dále jsou možné lokální terapie: kryalizace, fotodynamická terapie, aplikace imiquimodu.

Rozsáhlé, ale ještě operabilní bazaliomy

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 5–10 mm, případně Mohsova mikrochirurgie.

Rozsáhlé inoperabilní bazaliomy

Radioterapie, brachyterapie.

Rozsáhlé inoperabilní a pro radioterapii nevhodné bazaliomy

U pacientů s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii, nebo pokud je chirurgická léčba nebo radioterapie kontraindikována a u pacientů se symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem můžeme zvážit cílenou léčbu s přípravkem Erivedge (vismodegib). Doporučená dávka je jedna 150 mg tobolka jednou denně, léčba probíhá do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím bazocelulárním karcinomem (laBCC nebo mBCC), u kterých došlo k progresi nebo k intoleranci inhibitoru signální dráhy Hedgehog (HHI) je indikována imunoterapie s anti-PD-1 protilátkou – přípravek Libtayo (cemiplimab). Doporučená dávka přípravku LIBTAYO je 350 mg, podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly à 6–12 měsíců prvních 5 let, dále 1× ročně. Zobrazovací metody při nejasném nálezu a symptomech.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Peris K, Fargnoli MC, Kaufmann R, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis and treatment of basal cell carcinoma-update 2023. Eur J Cancer. 2023 Oct;192:113254. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113254.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Basal Cell Skin Cancer, Version 2.2024.

11.3 Karcinom z Merkelových buněk (C44)

Primární nádor

Chirurgické odstranění s lemem 10–20 mm, možné zvážit vyšetření sentinelové uzliny, v případě její pozitivity je indikována exenterace příslušné lymfatické oblasti.

Ke zvážení adjuvantní radioterapie oblasti primárního nádoru, případně i regionální lymfatické oblasti při uzlinovém postižení.

Metastazující karcinom z Merkelových buněk

Pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým karcinomem z Merkelových buněk je indikován v monoterapii přípravek Bavencio (avelumab). Doporučená dávka přípravku Bavencio v monoterapii je 800 mg podávaných intravenózně v průběhu 60 minut každé 2 týdny. Léčba je hrazena do progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4–8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie a/nebo neakceptovatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly á 3–6 měsíců první 3 roky, poté à 6–12 měsíců po 2 roky, dále 1× ročně. Zobrazovací metody jako u melanomu.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Gauci ML, Aristei C, Becker JC, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2022. Eur J Cancer. 2022 Aug;171:203-231. doi: 10.1016/j.ejca.2022.03.043.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Merkel Cell Carcinoma, Version 1.2024.

11.4 Spinocelulární karcinom kůže (C44)

Nízce rizikové a malé squamózní ca (menší než 20 mm s hloubkou menší než 6 mm)

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 4–6 mm.

Lokální terapie pouze u prekanceróz typu aktinické keratozy či Morbus Bowen: kryalizace, fotodynamická terapie, aplikace imiquimodu, aplikace 5-fluorouracilu.

Prognosticky nepříznivé nebo rozsáhlé, ale ještě operabilní squamózní ca (nádory větší než 20 mm, hloubka větší než 6 mm, perineurální šíření, dediferenciace, recidivující nádory, lokalizace na uších, spáncích a rtech)

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 6–10 mm, případně Mohsova mikrochirurgie.

Vyšetření sentinelové uzliny – jednoznačný přínos ale dosud nebyl prokázán.

Rozsáhlé inoperabilní squamózní ca

Radioterapie, brachyterapie.

Lokálně pokročilé inoperabilní a pro radioterapii nevhodné nebo metastazující squamózní karcinomy

U dospělých pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem kůže, kteří nejsou vhodní ke kurativní operaci či kurativnímu ozařování je indikován v monoterapii přípravek LIBTAYO (cemiplimab). Doporučená dávka přípravku LIBTAYO je 350 mg, podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly á 3–6 měsíců první 2 roky, poté à 6–12 měsíců po 3 roky, dále 1× ročně. Zobrazovací metody při nejasném nálezu a symptomech.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C,et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for invasive cutaneous squamous cell carcinoma. Part 1: Diagnostics and prevention-Update 2023. Eur J Cancer. 2023 Nov;193:113251. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113251.

2. Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C,et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for invasive cutaneous squamous cell carcinoma: Part 2. Treatment-Update 2023. Eur J Cancer. 2023 Nov;193:113252. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113252.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Squamous Cell Skin Cancer, Version 1.2024.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 v dané indikaci stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

12. Zhoubný novotvar prsu (C50)

12.1. Obecná doporučení před zahájením systémové terapie

Neoadjuvantní a adjuvantní terapie

Před zahájením terapie by měl být další postup diskutován v rámci multidisciplinárního týmu. Rozhodnutí o konkrétním léčebném postupu je založeno na podtypu karcinomu prsu, rozsahu onemocnění, předpokládané citlivosti k léčbě, benefitu terapie, možných rizicích s léčbou spojených, celkovém stavu pacienta, komorbiditách a preferencích pacienta. Obecná léčebná doporučení jsou uvedena v Tab. 1.

Adjuvantní léčba by měla být zahájena do 3–6 týdnů od provedení operačního výkonu, u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) do 4 týdnů. Hormonální léčba (HT) by měla být použita u všech pacientek s expresí hormonálních receptorů (HR).

Indikace podání chemoterapie (CHT) u luminálních B HER2 negativních karcinomů je individuální, vychází z rozsahu onemocnění, jeho biologického chování a rizika relapsu. V indikovaných případech lze použít genomické testy k upřesnění prognózy onemocnění a predikci benefitu systémové terapie. Adjuvantní HT je součástí léčby všech pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem, pokud není jednoznačný důvod k jejímu vynechání. U vysoce rizikových pacientek je podávána kombinace HT a abemaciklibu, u pacientek s germinální BRCA1/2 mutací lze v indikovaných případech zařadit léčbu olaparibem. Premenopauzální pacientky, u kterých jsou podávána LHRH analoga lze léčit jako postmenopauzální.

Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem by měly být léčeny kombinací CHT a anti-HER2 terapie.

Pacientky s TNBC by měly být ve většině případů léčeny CHT. V indikovaných případech lze použít kombinaci CHT a imunoterapie. Pacientky s pozitivitou estrogenového (ER) a/nebo progesteronového receptoru (PR) do 10 % by měly být léčeny jako pacientky s TNBC. V případě nádorů ER-/PR+/HER2- by mělo být vyžádáno druhé čtení ke zhodnocení stavu HR. U pacientek s germinální mutací BRCA1/2 lze v indikovaných případech zařadit léčbu olaparibem.

Na přítomnost germinální mutace BRCA1/2 jakožto prediktivního markeru by měly být testovány všechny pacientky s HER2 negativním karcinomem prsu splňující kritéria pro adjuvantní léčbu olaparibem.

Doporučení léčebných postupů v rámci (neo)adjuvantní terapie u jednotlivých podtypů je shrnuto v Tab. 7, na Obr. 1 a Obr. 2.

Gravidní pacientky

Léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci je značně specifická, náleží do onkologických center se zkušeností s touto problematikou. Na základě výsledků klinické studie POSITIVE lze u pacientek s časným HR pozitivním karcinomem prsu akceptovat přerušení adjuvantní HT (optimálně po 2 letech užívání) s cílem těhotenství a po porodu pokračovat v plánované adjuvantní HT.

Prezervace ovariální funkce

Onkologická léčba může mít negativní dopad na fertilitu, s pacientkou by před léčbou měla být tato problematika diskutována. Pacientkám zvažujícím těhotenství po dokončení onkologické léčby lze nabídnout prezervaci ovariální funkce pomocí kryoprezervace embryí nebo oocytů ve spolupráci s IVF centrem, popř. je další možností podání LH-RH analog v průběhu systémové CHT nebo imunoterapie (podle studie POEMS – goserelin 3,6 mg s. c. týden před zahájením CHT, po celou dobu podávání CHT a 2 týdny po ukončení CHT).

Geriatrické pacientky

Léčba této skupiny pacientek se řídí stejnými pravidly jako terapie pacientek mladších. Vhodné je zvažovat i v adjuvanci úvodní redukci dávek CHT s ohledem na sníženou hepatální a renální clerance a dle tolerance v následujících cyklech dávky CHT při dobré toleranci navýšit. Preferovány jsou v adjuvanci kombinační režimy. Při indikaci rozsahu adjuvantní terapie je vhodné zvážit očekávanou délku života s ohledem na interkurence pacientů. Lze využít např. Charlson comorbidity index (CCI). https://www.mdcalc.com/calc/3917/charlson-comorbidity-index-cci

Muži

Muži, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu, by měli být léčeni dle léčebných doporučení pro karcinom prsu u žen.

Obr. 1: Terapie triple negativního karcinomu prsu

Zkratky: TNBC – triple negativní karcinom prsu, TC – docetaxel+cyklofosfamid, DD – dávkově denzní, pCR – patologická kompletní remise, CHT – chemoterapie, NAT – neoadjuvantní terapie, IT – imunoterapie

Obr. 2: Terapie HER2 pozitivního karcinomu prsu

Zkratky: T – trastuzumab, IA – inhibitor aromatázy, PTX – paklitaxel, CBDCA – karboplatina, SR - steroidní receptory, P – pertuzumab, N+ - uzlinové postižení, HT – hormonální terapie, pCR – patologická kompletní remise, NAT – neoadjuvantní terapie, postmen. – postmenopauzální stav

12.2 Neoadjuvantní a adjuvantní systémová terapie

12.2.1 Neoadjuvantní systémová terapie

Neoadjuvantní terapie je vhodná u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na CHT/cílenou terapii/imunoterapii (nádory s nízkými nebo negativními HR, s vysokým gradem, karcinomy s vysokým Ki- 67, HER2+, TNBC). Dále je neoadjuvantní terapie volena u pacientek s lokálně pokročilým inoperabilním onemocněním, u pacientek s inflamatorním karcinomem prsu a u pacientek, u kterých lze v případě regrese postižení provést prs záchovný výkon a/nebo menší operační výkon v axile (cílená axilární disekce).

Podání neoadjuvantní terapie umožní:

• provedení parciálního operačního výkonu,

• dosažení operability původně inoperabilního nálezu,

• zisk důležitých prognostických informací dle efektivity neoadjuvantní léčby,

• poskytnutí času pro genetické testování,

• možné naplánování rekonstrukční operace,

• redukce rozsahu operačního výkonu v axile (při původní N+ při regresi nálezu provedení pouze cílené axilární disekce místo disekce axily),

• v případě TNBC a HER2 pozitivního karcinomu je dosažení patologické kompletní remise (pCR) po neoadjuvantní terapii signifikantně spojeno s lepší prognózou onemocnění (nižší četnost relapsů onemocnění a lepší celkové přežívání pacientek).

Před zahájením neoadjuvantní terapie je, v případě plánovaného prs záchovného výkonu nebo cílené axilární disekce, nutné zavedení klipu do nádoru v prsu a do bioptované axilární uzliny. Preferováno je podání dose-dense režimů. U většiny pacientek je volena sekvence antracyklinového režimu a následně taxánu. U pacientek s kontraindikací antracyklinu lze volit kombinaci taxánu a cyklofosfamidu, u pacientek s TNBC je možná i kombinace paklitaxelu s karboplatinou. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů CHT v rozmezí 4 až 6 měsíců. Veškerá plánovaná CHT by měla být podána před operací. U high-risk pacientek s TNBC ( cT2-4 a/nebo N+) je v rámci neoadjuvantní terapie indikováno podaní kombinace CHT a imunoterapie dle výsledků studie KEYNOTE-522. Tato léčba zvyšuje pravděpodobnost dosažení pCR a zlepšuje dlouhodobé parametry léčebné odpovědi (EFS). U pacientek s HER2 pozitivním karcinomem je standardem kombinace CHT a duální anti-HER2 terapie. Neoadjuvantní HT lze zvažovat u pacientek, u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní CHT, a u kterých lze očekávat odpověď na HT (nádory s pozitivními HR, s nízkým gradem, s nízkým proliferačním indexem Ki67). U premenopauzálních pacientek je preferována kombinace ovariální suprese (OFS)+IA, u postmenopauzálních pacientek terapie inhibitorem aromatázy (IA). Doporučená doba podávání je 6–8 měsíců. Neoadjuvantní režimy jsou uvedeny v Tab. 2.

12.2.2 Adjuvantní systémová terapie

12.2.2.1 Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní CHT dle závěrů ze St. Gallen 2023 by měla být zvažována u TNBC, HER2 pozitivních nádorů a u nádorů luminálního typu, které jsou specifikovány níže. Adjuvantní terapie by zpravidla měla být zahájena do 3–6 týdnů po operačním výkonu, u TNBC do 4 týdnů.

A – u luminálního A podtypu karcinomu prsu je CHT doporučována při postižení 4 a více axilárních lymfatických uzlin a u nádorů prsu velikosti T3 a více.

B – u nádorů luminálních B HER2 negativních není podání CHT nezbytné u všech pacientek. Indikace CHT vychází z rozsahu postižení v prsu a ev. axile a biologického chování tumoru (exprese HR, hodnota proliferačního indexu Ki-67, nádorový grade a histologický typ onemocnění). U pacientek s malým rozsahem onemocnění lze podat pouze 4 série CHT. Přidání taxanů by mělo být zvažováno u více extenzivního onemocnění. V případě nejasného benefitu adjuvantní CHT je indikováno došetření pomocí multigenového testu (MammaPrint/BluePrint nebo Oncotype DX), aby nedošlo k nadléčení pacientek. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC. V případě nemožnosti provedení genomického testování lze použít jako surogátní marker hodnotu proliferačního indexu Ki-67. Pacientky s hodnotou Ki-67 ≤ 5 % by neměly být léčeny adjuvantní CHT, pacientky s hodnotou Ki-67 ≥ 30 % by měly být adjuvantní CHT léčeny. Jako pomocný nástroj k určení rizika recidivy nemoci a přínosu jednotlivých adjuvantních léčebných modalit (CHT, hormonoterapie) je možné použít kalkulátor rizika, např. Adjuvant Breast Cancer Tool, https://breast.predict.nhs.uk/tool. Multigenové testy jsou v ČR hrazeny při splnění podmínek uvedených v Tab. 3. Indikace konkrétního postupu v rámci adjuvantní terapie dle výsledku multigenového testování je znázorněna v Tab. 4 a Tab. 5.

Tab. 4: Indikace adjuvantní chemoterapie a hormonální terapie dle výsledku genomického testu Oncotype DX

Tab. 5: Indikace adjuvantní chemoterapie a hormonální terapie dle výsledku genomického testu MammaPrint/BluePrint

C – u triple negativních nádorů by měla být adjuvantní CHT založena na antracyklinech a taxanech. U nádorů nízkého rizika lze zvážit podání pouze antracyklinového režimu (např. AC) nebo TC. U high risk pacientek léčených kombinací CHT + pembrolizumab v rámci neoadjuvantní terapie je indikováno pokračování pembrolizumabem v monoterapii po dobu 27 týdnů (9 cyklů à 3 týdny) bez ohledu na efekt neoadjuvantní terapie. V individuálních případech (toxicita léčby) lze u pacientek s pCR adjuvantní terapii pembrolizumabem nepodat. U pacientek s germinální mutací BRCA1/2 je možné podat v rámci adjuvantní léčby v indikovaných případech olaparib na dobu 1 roku (pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii nebo pacientky s ≥pT2N0 nebo pN+ po primárním operačním výkonu a adjuvantní CHT). Adjuvantní CHT lze vynechat u nízce rizikových tumorů (sekretorický, adenoidně cystický karcinom). Doporučený léčebný postup u pacientek s TNBC je na Obr. 1.

D – v případě HER2 pozitivních tumorů by adjuvantní terapie měla být založena na kombinaci CHT a anti-HER2 terapie. Anti-HER2 terapie je indikována a hrazena pouze u pacientek s HER2 pozitivitou (IHC 3+, IHC 2+ s ověřenou amplifikací dle ISH) na základě vyšetření akreditované laboratoře. Duální anti-HER2 terapie je hrazena u pacientek s uzlinovým postižením po primárním operačním výkonu. Alternativou k i. v. podání duální anti-HER2 terapie je podání této kombinace podkožně. Pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii by měly být léčeny t-DM1. U rizikových HR+ pacientek s uzlinovým postižením lze po primárním operačním výkonu nebo po neoadjuvantní terapii s reziduálním postižením (v prsu a/nebo uzlině) pokračovat po dokončení adjuvantní anti-HER2 terapie prodlouženou sekvenční terapií neratinibem na dobu 1 roku (není stanovena úhrada po adjuvantní duální anti-HER2 terapii). Standardní délka podávání anti-HER2 terapie je 1 rok, u pacientek s nižším rizikem relapsu, komorbiditami nebo s vyšším rizikem kardiotoxicity lze individuálně zkrátit podávání anti-HER2 terapie na 6 měsíců. Součástí anti-HER2 terapie je pravidelná monitorace kardiálních parametrů. U pacientek s expresí HR je indikována adjuvantní HT – TX, u postmenopauzálních pacientek je preferován IA. U pacientek s pozitivními HR, které jsou léčené v adjuvanci t-DM1 by měla být adjuvantní HT podávána konkomitantně. Adjuvantní radioterapii lze indikovat buď konkomitantně s t-DM1, nebo sekvenčně – nejdříve adjuvantní radioterapie, po skončení adjuvantní t-DM1.

Doporučený postup terapie u HER2 pozitivních pacientek je na Obr. 2.

Obecná doporučení pro adjuvantní chemoterapii

Nejčastěji používanými režimy jsou režimy založené na antracyklinech a taxanech, u selektovaných pacientek lze použít i režim CMF. Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako použití 6 cyklů FEC100 u pacientek s N0 postižením (NSABP B36). Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako 6 cyklů CMF. Přidání taxanu zvyšuje efektivitu CHT bez ohledu na N status, věk pacientek, velikost tumoru, grade nebo expresi HR. Režim s taxánem bez antracyklinů (4× TC) lze použít jako alternativu režimu 4× AC. CHT se doporučuje podávat 12–24 týdnů s ohledem na individuální riziko pacientky a dle vybraného režimu. V současné době je preferováno podání režimu AC v dose denzním schématu nejenom u TNBC a HER2 pozitivních nádorů, ale i u nádorů luminálních. V případě podání dose-dense režimu je nutné pacientku zajistit G-CSF.

Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v Tab. 5. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat v následujících kombinacích: AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4×, paklitaxel 4× à 21 dní, preferovaný paklitaxel weekly 12×), v kombinaci AC-D (ADM, CFA 4×, následně docetaxel 4× vše à 21 dní), TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6×), 4–6× TC (docetaxel, cyklofosfamid), v režimu 4× FEC 100 – paklitaxel weekly 100 mg/m2 8× nebo v režimu – 3× FEC 100 a 3× docetaxel (PACS 01). Benefit adjuvantního podání bisfosfonátů je prokázán u postmenopauzálních pacientek s časným karcinomem prsu klinického stádi II a III, nezávisle na expresi hormonálních receptrů a uzlinového postižení. Terapie bisfosfonáty snižuje riziko relapsu onemocnění a vzniku osteoporózy.

12.2.2.2 Adjuvantní hormonální terapie

Pre- nebo perimenopauzální pacientky by měly být léčeny dle současných doporučení ESMO/ASCO/ a St. Gallen 2023:

Všechny pacientky s pozitivitou HR by měly být léčeny adjuvantní HT. U pacientek s nízkým rizikem relapsu je standardem léčby TX v dávce 20 mg/den po dobu 5 let. V případě vyššího rizika relapsu je indikována OFS v kombinaci s TX (ve studii SOFT zlepšení DFS a OS) nebo IA (absolutní rozdíl v 8 letech u nemocných s vysokým rizikem relapsu >15 % při srovnání s léčbou samotným TX). Největší absolutní benefit z přidání OFS mají pacientky mladší 35 let, a nemocné léčené adjuvantní CHT. Klinicky signifikantní benefit z podání IA vs TX pro celkové přežití mají dle dlouhodobých dat kominované analýzy studií SOFT + TEXT (12letý follow-up) pacientky vysokého klinického rizika (ženy mladší 35 let, s nádory > 2 cm a grade 3 tumory). K identifikaci žen, které budou mít z eskalace léčby prospěch, je možné využít výpočet tzv. kompozitního rizika z tradičních prognostických znaků (tj. věk pacientky, velikost nádoru, grade, stav lymfatických uzlin, exprese HR a Ki67) po zadání do kalkulátoru, odečet benefitu OFS resp kombinace OFS + IA proti samotnému TX z grafu je možný zde: https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/.

Premenopauzální pacientky s vyšším rizikem relapsu by měly být léčeny TX až 10 let (benefit v parametru OS u pacientek s uzlinovým postižením). U žen, které se staly během 5 let užívání TX trvale postmenopauzálními, by měl být zvážen switch na IA (benefit v OS). U pacientek léčených CHT, u kterých dojde k obnově menstruace (během prvního roku až 2 let po CHT), by mělo být zváženo přidání OFS k hormonoterapii. U žen mladších 35 let, jejichž onemocnění nevyžaduje podání adjuvantní CHT, je význam OFS nejasný, ale vzhledem k horší prognóze luminálních karcinomů v této věkové skupině je doporučeno podání nejefektivnější HT (HT + OFS). Mladé ženy s karcinomem prsu ve stádiu I nebo II, které nemohou užívat TX (z důvodu kontraindikací nebo závažných nežádoucích účinků), mohou být léčeny samotným LH-RH agonistou, oophorektomií nebo kombinací IA + LH-RH agonista. Podání IA bez OFS je u premenopauzálních žen kontraindikováno. U nemocných léčených OFS mají být monitorovány hladiny estradiolu, v případě nedostatečné suprese by měly být použity alternativní strategie (oophorektomie nebo samotný TX). Optimální délka OFS není známa, ačkoliv v recentních studiích byla standardem doba 5 let, obvyklá doba je 2–5 let. V případě, že je OFS indikována, měl by být použit goserelin 3,6 mg sc. 1× za 28 dní nebo je možno použít triptorelin v dávce 3 mg 1× za 28 dní (v této indikaci není hrazen). Je nutno mít na paměti, že u části pacientek LH-RH analoga nejsou účinná (ve studii SOFT mělo během prvního roku léčby 17 % pacientek trvale vyšší hodnoty estradiolu, než byl definovaný limit). Při terapii LH-RH analogy i při terapii s TX je vhodná pravidelná monitorace kostní denzity a krevního tlaku. Současné podávání inhibitorů CYP2D6 a TX není vhodné. U pacientek s germinální mutací BRCA1/2 lze v indikovaných případech (pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii s CPS + EG score ≥ 3 nebo pacientky s postižením ≥ 4 lymfatických uzlin po primárním operačním výkonu) zařadit adjuvantní léčbu olaparibem na dobu jednoho roku (studie OlympiA). V indikovaných případech lze u vysoce rizikových pacientek (pacientky s postižením ≥ 4 lymfatických uzlin nebo pacientky s postižením 1–3 lymfatických uzlin a G3 tumorem a/ nebo tumorem > 5 cm) podat kombinaci HT a abemaciklibu na dobu 2 let (studie MonarchE). U pacientek s germinální mutaci BRCA1/2, které splňují kritéria pro podání olaparibu i abemaciklibu, lze zvážit podání obou preparátů sekvenčně (adjuvantní podání olaparibu v kombinaci s HT, následně abemaciklib). Pro tento postup není stanovena úhrada. Indikace adjuvantní HT uvádí přehledně Tab. 7, možná schémata HT jsou zobrazena na Obr. 3.

Obr. 3: Adjuvantní hormonální terapie premenopauzálních pacientek

Postmenopauzální pacientky

Definice menopauzy dle NCCN 2022: předchozí bilaterální ovarektomie, věk ≥60 let, věk <60 let a amenorea ≥12 měsíců za předpokladu, že není podávána CHT, TX nebo OFS a hladiny estradiolu a FSH jsou postmenopauzální. U žen mladších 60 let, léčených TX, pokud je estradiol a FSH v postmenopauzálním rozmezí. IA ve srovnání s TX přinášejí pacientkám asi 4% absolutní benefit v parametru DFS (pro upfront podání, switch po 2–3 letech léčby TX a prodlouženou léčbu po 5 letech TX), OS benefit je nesignifikantní (1–2 %). Podání IA déle než 5 let má význam pouze pro selektovanou skupinu nemocných s vyšším rizikem pozdního relapsu (velké tumory, pozitivní uzliny). Optimální trvání a režim HT není dosud znám. Léčbu doporučujeme podle individuálního rizika relapsu, komorbidit, profilu nežádoucích účinků a přání pacientky. Pacientky léčené TX nemají současně užívat inhibitory enzymu CYP2D6. V případě léčby IA má být monitorována kostní denzita (DEXA), zajištěn dostatečný přívod vápníku a vitamínu D. V případě použití IA u pacientek, které byly před CHT premenopauzální, je doporučována pravidelná monitorace hladin estradiolu a FSH, hlavně u pacientek mladších 45 let. Obdobně jako u premenopauzálních pacientek, tak i u postmenopauzálních, vysoce rizikových pacientek, lze v případě splnění indikačních kritérií podat do kombinace s IA abemaciklib, u pacientek s BRCA1/2 mutací lze zvážit podání olaparibu. Indikace a možné režimy adjuvantní HT uvádí v přehledu Tab. 7 a Obr. 4.

Adjuvantní bisfosfonáty: postmenopauzální pacientky středního a vysokého rizika (kyselina zoledronová 4 mg iv. 1× za 6 měsíců po dobu 3–5 let nebo klodronát 1200 mg denně perorálně 2–3 roky).

Obr. 4: Adjuvantní hormonální terapie postmenopauzálních pacientek

12.3 Stadium IV – metastatické onemocnění

Obecná doporučení léčby metastatického onemocnění

V případě prvního relapsu onemocnění zvažovat provedení biopsie z metastatické léze k ověření subtypu karcinomu prsu (stanovení ER, PR, HER2 statusu, Ki67) a vyšetření prediktivních markerů – gBRCA mutace, somatická mutace PI3CA, ESR1 mutace, exprese PD-L1.

Systémová terapie metastatického onemocnění je léčebným standardem, ale v určitých případech (oligometastatické onemocnění, ovlivnění symptomů) může být doplněna lokoregionální terapií (chirurgické metody, RT, RFA…).

V případě smíšené léčebné odpovědi je vhodné vzít v úvahu heterogenitu nádorového onemocnění a zvážit provedení rebiopsie (histologické vyšetření, individuálně provedení NGS).

U metastatického onemocnění je možné použít již dříve účinného léčebný režim (rechallenge).

Provedení NGS zvažovat v případě, že výsledek vyšetření může ovlivnit další léčebný postup. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC (MTB – Molecular tumor board).

Oligometastatické onemocnění

U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) operace prsu nezlepšuje celkové přežití (OS). Oligometastatické onemocnění (1, maximálně 2 MTS léze) má být léčeno multimodálně. V závěru léčby má být použita další, definitivní léčba v místě metastatického onemocnění (operace, radioterapie). Je doporučeno histologické ověření takové léze biopsií. V případě 3 a více metastatických ložisek má být onemocnění léčeno podle standardů pro pokročilé onemocnění, se zařazením lokální léčby dle symptomů.

12.3.1 Léky ovlivňující metabolismus kosti (BMA – bone modifying agents)

• bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát),

• monoklonální protilátka denosumab.

Indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do osového skeletu (dg. dle radiologických metod – RTG, CT, MRI).

Všechny pacientky by měly mít vyšetřenu dutinu ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie BMA.

Z důvodu zvyšující se incidence osteonekrózy čelisti při dlouhodobém podávání některých bisfosfonátů je u těchto nutno zvážit benefit terapie trvající déle než 2 roky. Dle nových dat lze bisfosfonát již iniciálně podávat 1× za 3 měsíce. Deno- sumab je podáván 1× za 4–6 týdnů (data bezpečnosti na dobu 5 let).

12.3.2 Terapie metastatického HR+/HER2 negativního karcinomu prsu:

Definice hormonální rezistence:

Primární hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde v prvních 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 6 měsíců podání první linie HT u metastatického onemocnění.

Sekundární (získaná) hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde po více jak 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 12 měsíců od ukončení adjuvantní HT nebo za více jak 6 měsíců od zahájení úvodní HT pro metastatický karcinom prsu.

Premenopauzální pacientky jsou léčeny stejně jako postmenopauzální pacientky. Je nutné provést OFS nebo ablaci. Možné metody ablace (suprese): chirurgická bilaterální adnexektomie, podání LH-RH analog, radiační kastrace.

Výběr úvodní linie u luminálního MBC je závislý na typu a délce adjuvantní HT, DFI, rozsahu postižení, biologickému věku pacientky, PS, potřebě rychlé kontroly nemoci, preferencím pacientky, na sociálně-ekonomických a psychologických faktorech, na spolupráci pacientky.

První linie léčby:

Kombinace HT a inhibitoru CDK 4/6 je standardní léčebnou modalitou. Použít lze kombinaci IA + inhibitoru CDK 4/6, popř. fulvestrant + inhibitor CDK 4/6 – volba kombinace dle parametrů viz výše. Z inhibitorů CDK 4/6 lze volit abemaciklib, palbociklib nebo ribociklib.

Lze také podat pouze HT samotnou – IA, TX nebo fulvestrant (hrazen pouze u pacientek nepředléčených HT a bez viscerálních MTS) a to u skupiny pacientek se závažnými komorbiditami nebo při špatném PS, při non-compliance pacientky.

U pacientek s viscerální krizí je lékem volby paliativní CHT, v případě hrozící viscerální krize lze však volit kombinaci IA + ribociklibu (studie RIGHT Choice).

Druhá linie léčby:

Po selhání kombinace HT+ inhibitor CDK 4/6 – vhodné stanovit BRCA status, popř. PIK3CA a ESR1 mutační stav.

Optimální sekvence 2. a dalších linií není jednoznačně známá, záleží na výběru předchozí HT v neo/adjuvanci, kombinaci v 1. linii, trvání efektu předchozí HT, rozsahu onemocnění, preferencích pacientky.

Léčebné možnosti jsou:

• fulvestran + CDK4/6i (pokud nebyl podán v rámci I. linie),

• exemestan + everolimus,

• v případě PIK3CA mutace kombinace alpelisib + fulvestrant,

• v případě BRCA1/2 mutace PARP inhibitor – olaparib (úhrada pouze pro pacientky nevhodné k další HT a nepředléčené CHT pro metastatické onemocnění) nebo talazoparib,

• v případě ESR1 mutace elacestrant

• monoterapie – fulvestrant, TX,

• CHT – preferována u pacientek s hrozícím orgánovým selháním.

Třetí a další linie léčby:

U pacientek s hormonálně sensitivním onemocněním je vhodné pokračovat v HT lékem, který doposud nebyl použit.

U nádorů hormonálně rezistentních je preferována CHT – v monoterapii, preference kombinované CHT pouze při výrazných klinických symptomech a hrozícímu orgánového selhání. Z cytostatik lze volit antracyklin, taxan, kapecitabin, eribulin, vinorelbin, gemcitabin – sekvence jednotlivých cytostatik dle NÚL, předléčení, PS, compliance, preference pacientky. U pacientek s již limitovanými léčebnými možnostmi lze provést NGS vyšetření, ideálně z aktuálně provedené biopsie. Cílem je detekovat genovou alteraci, kterou lze léčebně ovlivnit. Terapii lze podat na základě doporučení MTB (molekulárního tumor boardu), úhradu je nutno následně řešit přes paragraf 16.

U pacientek s HR+/HER2 low karcinomem (IHC 1+ nebo 2+ bez amplifikace HER2 genu dle ISH/FISH) je možné podání trastuzumabu deruxtekanu u pacientek předléčených minimálně jedním režimem CHT pro metastatické onemocnění, nebo u kterých došlo k recidivě onemocnění během adjuvantní CHT nebo do 6 měsíců od jejího ukončení. V této indikaci není stanovena úhrada.

U pacientek HR+/HER2 0 dle IHC, které v rámci předchozí léčby podstoupily HT a alespoň dvě další systémové terapie pro pokročilé onemocnění, je možná terapie sacituzumabem govitecanem. Pro tuto indikaci není stanovena úhrada.

Léčebná strategie HR+/HER2 negativního metastatického karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 5.

Obr. 5: Léčebná strategie HR+/HER2-metastatického karcinomu prsu

Zkratky: IA – inhibitor aromatázy, CDK4/6 – cyklin-dependentní kináza 4 a 6, CHT – chemoterapie, ER – estrogenový receptor, HT – hormonální terapie,

HER2 – receptor pro lidský epidermální rustový faktor 2, MBC – metastatický karcinom prsu, PALB2 – partner and localiser of BRCA2,

PARP – poly(ADP-ribóza) polymeráza, PD – progrese onemocnění, PIK3CA – katalytická alfa podjednotka phosphatidylinositol-4,5-biphosphonate 3-kinázy

Upraveno dle ESMO MBC guidelines: Gennari et al, Ann Oncol 2021 + ESMO living guidelines:
https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

12.3.3 Terapie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu

Všechny pacientky s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu by měly být léčeny anti-HER2 léčbou. Výjimkou jsou pouze ty pacientky, u kterých je anti-HER2 léčba kontraindikována. Po selhání první linie anti-HER2 léčby by měla být pacientce nabídnuty další linie anti-HER2 léčby (kontinuální anti-HER2 blokáda je zásadní k dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění). U pacientek s diseminovaným HER2 pozitivním karcinomem prsu, které dosáhly CR, není jednoznačně stanovena optimální délka trvání anti-HER2 léčby po dosažení CR. Léčba je dlouhodobá, s přihlédnutím k benefitu a možným komplikacím.

První linie léčby

Nejefektivnější léčbou v 1. linii je kombinace taxánu a duální anti-HER2 terapie (trastuzumab + pertuzumab). Pokud má pacientka kontraindikaci k taxanům, lze použit vinorelbin nebo kapecitabin (pro kombinaci s kapecitabinem není úhrada). Po ukončení alespoň 6 cyklů konkomitantní léčby s CHT by měly být pacientky léčené udržovací léčbou trastuzumab + pertuzumab až do progrese onemocnění. U pacientek s HR+ přidat HT, u premenopauzálních pacientek v kombinaci s OFS. U pacientek s relapsem onemocnění v průběhu neo-/adjuvantní terapie nebo s relapsem do 6 měsíců od ukončení adjuvantní terapie (trastuzumab, duální anti-HER2 terapie, T-DM1) je nejefektivnějším preparátem 1. linie léčby trastuzumab deruxtekan (T-DXd). U pacientek s kontraindikací k CHT lze použít samotný trastuzumab, u pacientek s pozitivitou HR lze podat kombinaci trastuzumab + HT. Samotná HT není rutinně doporučená, pouze u pacientek s kontraindikací k anti HER2 léčbě.

Druhá linie léčby

Nejefektivnějším preparátem v rámci 2. linie po progresi onemocnění na kombinaci taxán + trastuzumab/pertuzumab je T-DXd (DESTINY-Breast03). Pokud byly pacientky léčeny v rámci I. linie T-DXd, lze jim ve 2. linii nabídnout kombinaci trastuzumab + kapecitabin + tukatinib, hlavně u pacientek s aktivním mozkovým postižením (v této indikaci není stanovena úhrada).

Třetí a další linie léčby

Volba terapie ve třetí a vyšších liniích léčby vždy závisí na léčbě v liniích předchozích, celkovém stavu pacientky i toxicitě předchozí léčby. Lze volit (dle předchozí léčby a přítomnosti aktivních mozkových metastáz) mezi léčbou kombinací tucatinib-kapecitabin-trastuzumab, trastuzumab deruxtekanem, T-DM1 (nemá úhradu po pertuzumabu a lapatinibu), případně pak lapatinib v kombinaci s kapecitabinem, lapatinibem v kombinaci s trastuzumabem (není úhrada) či kombinací trastuzumabu s CHT. Léčebná strategie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 6 a Obr. 7.

Obr. 6: Léčebná strategie HER2+ metastatického karcinomu prsu, první a druhá linie léčby

Obr. 7: Léčebná strategie HER2+ metastatického karcinomu prsu, třetí a vyšší léčebná linie

12.3.4 Terapie metastatického triple negativního karcinomu prsu

Terapie metastatického TNBC je dlouhodobě založena na CHT, nově je však vhodné zvažovat optimální léčebnou strategii na základě výsledku vyšetření prediktivních markerů. U pacientek s pozitivitou PD-L1 je indikováno podání kombinace imunoterapie (atezolizumab nebo pembrolizumab) a CHT, přičemž musí být splněna indikační kritéria pro pozitivitu PD-L1 (pro atezolizumab ≥1 % dle Ventana SP142, nebo CPS ≥10 pro pem- brolizumab). Pacientky se zárodečnou mutací BRCA1 nebo BRCA2 jsou vhodné k léčbě PARP inhibitory za podmínky, že byly léčeny CHT s antracykliny a taxany v rámci neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie, pokud tato terapie není kontraindikována a nebyly léčeny CHT pro metastatické onemocnění. Pokud je u této skupiny volena CHT, je vhodné zvážit podání platinového derivátu. U pacientek PD-L1 negativních s absencí zárodečné mutace BRCA1 nebo BRCA2 je léčba založena na CHT. U pacientek v dobrém klinickém stavu, s rychle progredujícím onemocněním a hrozícím orgánovým selháním lze volit kombinovaný chemoterapeutický režim s cílem dosažení co nejrychlejší léčebné odpovědi. U ostatních pacientek je vhodná léčba monoterapií. Konkrétní chemoterapeutický režim je volen dle klinického stavu pacientky, předchozí léčby a její efektivity. Při progresi onemocnění je preferováno podání sacituzumabu govitecanu v rámci II. linie léčby. Při progresi onemocnění po II. linii léčby lze při dobrém klinickém stavu pacientky a léčebné odpovědi na předcházející linie pokračovat další linií paliativní CHT.

U pacientek s HER2 low karcinomem prsu (HER2 1+ nebo 2+ dle IHC bez amplifikace HER2 genu dle ISH), které podstoupily CHT v režimu pro metastazující karcinom, nebo u nichž došlo k recidivě onemocnění během adjuvantní CHT nebo do 6 měsíců od jejího ukončení, lze zvážit podání trastuzumabu deruxtekanu. Pro tuto indikaci není stanovena úhrada.

Obecné doporučení pro léčbu metastatického triple negativního karcinomu prsu je zobrazeno na Obr. 8. Přehled režimů, které lze použít v rámci léčby metastatického karcinomu prsu, je uveden v Tab. 8.

Obr. 8: Léčebná strategie metastatického triple negativního karcinomu

12.4. Terapie karcinomu prsu u mužů

Terapie je analogií léčby karcinomu prsu u žen. Každý pacient by měl být indikován ke genetickému testování.

Časný karcinom prsu u mužů

U časného karcinomu prsu je terapie stejně jako u žen indikována na základě fenotypu nádoru. Adjuvantní CHT je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. Adjuvantní HER2 blokáda je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. V adjuvantní HT je preferován TX. Délka standardně na 5 let. U pacientů, kteří dobře HT tolerují a mají vysoké riziko relapsu onemocnění lze pokračovat v podávání TX do celkové doby 10 let. Možno je zvolit i IA, ale ten by měl být vždy podáván současně s LH-RH analogy. U mužů by neměly být podávány bisfosfonáty v adjuvantní indikaci redukce relapsu onemocnění.

Metastatický karcinom prsu u mužů

U HR+/HER2 – nádorů je indikována HT +- s podáním inhibitoru CDK4/6. Lze podat palbociklib a ribociklib, pro tyto preparáty jsou k dispozici data, pro ribociklib není stanovena úhrada, plabociklib je hrazen u mužů s mBC v dávce 125 mg a 100 mg. Dále je možno podat TX, fulvestrant a IA s LH-RH analogy v sekvencích stejně jako u ženského karcinomu prsu. Cílená terapie podle HR, HER2 statutu, PDL-1 statutu, mutace v PIK3CA a mutace v BRCA1/2 by měla mít stejné indikace a kombinace stejně jako je tomu u ženského karcinomu prsu: Potřeba je vždy ale kontrola, zda je úhrada i pro muže s nádorem prsu, většinově tomu tak není.

12.5 Doporučení pro follow-up pacientek po léčbě pro karcinom prsu stádia I-III

Klinické vyšetření jedou za 3–4 měsíce během prvních 2 let (každých 6 měsíců u pacientek s nízkým rizikem relapsu nebo DCIS), každých 6–8 měsíců 3.–5. rok (interval dle rizika relapsu). Bilaterální MG jednou za rok, s doplněním UZ nebo MRI dle potřeby. Provedení UZ zvážit hlavně u pacientek s lobulárním karcinomem prsu. U asymptomatických pacientek nejsou další vyšetření (biochemie, nádorové markery, RTG plic, UZ jater, CT, PET/CT) doporučena. Pravidelné vyšetření kostní denzity u pacientek léčených IA nebo OFS. Vhodné pacientky nabádat ke zdravému životnímu stylu (pravidelné cvičení, kontrola váhy). HRT by u pacientek po terapii pro karcinom prsu neměla být indikována. U pacientek po bilat. mastektomii (s/bez rekonstrukce) není pravidlené vyšetřování pomocí zobrazovacích metod indikováno.

Literatura:

1. Gennari, A., André, F., Barrios, C. H., Cortes, J., De Azambuja, E., DeMichele, A., ... & Harbeck, N. (2021). ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of oncology, 32(12), 1475-1495.

2. Balic, M., Thomssen, C., Gnant, M., & Harbeck, N. (2023). St. Gallen/Vienna 2023: Optimization of Treatment for Patients with Primary Breast Cancer–A Brief Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 18(3), 213-222.

3. Gradishar, W. J., Moran, M. S., Abraham, J., Abramson, V., Aft, R., Agnese, D., ... & Kumar, R. (2023). NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023: Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 21(6), 594-608.

4. Allison, K. H., Hammond, M. E. H., Dowsett, M., McKernin, S. E., Carey, L. A., Fitzgibbons, P. L., ... & Wolff, A. C. (2020). Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update.

5. Wolff, A. C., Hammond, M. E. H., Allison, K. H., Harvey, B. E., Mangu, P. B., Bartlett, J. M., ... & Dowsett, M. (2018). Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Archives of pathology & laboratory medicine, 142(11), 1364-1382.

6. NCCN Guidelines Breast Cancer, ver. 1.2024, https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

13. Zhoubný novotvar vulvy (C51)

Nejčastějším histologickým typem je spinocelulární karcinom. Níže uvedená doporučení se týkají pouze spinocelulárního karcinomu vulvy.

Lokalizované onemocnění (stádium I a II)

Základem je adekvátní lokální chirurgický výkon (široká excize / hemivulvektomie / radikální vulvektomie) ± provedení biopsie SLN (nádory v největším rozměru <4 cm, unifokální, s nesuspektními LN dle zobrazovacích vyšetření);

SLN biopsie je provedena ipsilaterálně u laterálních lézí; bilaterálně u lézí přesahujících střední linii;

V indikovaných případech je provedena inguino-femorální systematická lymfadenektomie (nádory v největším rozměru ≥ 4 cm, multifokální, s metastatickým postižením SLN či inguinálních LN dle zobrazovacího vyšetření nebo z biopsie SLN) ipsilaterální nebo bilaterální (v případě mediálně uložených nádorů = méně než 1 cm od střední linie / nebo oboustranného postižení inguinofemorálních LN dle zobrazovacího vyšetření).

Otázka velikosti chirurgického okraje ve zdravé tkáni není jasně dořešena. Chirurgické okraje musí být vždy minimálně bez přítomnosti tumoru, jako bezpečná se jeví vzdálenost volného patologického resekčního okraje větší než 2-3 mm. Přednost je dávána zachování důležitých struktur (uretra, klitoris, anus), které by jinak byly excizí ohroženy. V případě pozitivního chirurgického okraje je metodou volby reexcize.

Adjuvantní léčba viz níže.

Lokálně pokročilé onemocnění (stádium III a IVA)

Zásadní je vyšetření spádových lymfatických uzlin (ultrasonograficky, radiologicky či patologickým vyšetřením uzlin po inguinofemorální lymfadenektomii). Pozitivita lymfatických uzlin je nejdůležitějším prognostickým faktorem pro celkové přežívání. V případě resekabilního onemocnění a dobrého celkového výkonnostního stavu je preferován chirurgický výkon.

Léčebné možnosti:

• primární operační výkon následovaný radioterapií nebo konkomitantní chemoradioterapií,

• neoadjuvantní radioterapie nebo chemoradioterapie nebo chemoterapie následována chirurgickým výkonem,

• exenterační výkon,

• primární radioterapie nebo konkomitantní chemoradioterapie.

Adjuvantní terapie viz níže.

Nejčastěji užívané režimy chemoterapie v rámci konkomitance:

cisplatina/fluorouracil (2A), fluorouracil/mitoC (2A) nebo cisplatina v monoterapii (2A).

Adjuvantní léčba

V adjuvantní léčbě je používána radioterapie a chemoradioterapie.

Indikace radioterapie:

• postižení 1 uzliny metastázou (kromě intra nodální metastázy), >1 lymfatické uzliny (včetně mikrometastázy) a/nebo pokud je přítomno extrakapsulární šíření u polymorbidní ženy, pozitivní resekční okraj v případě nemožnosti chirurgické re-excize.

Indikace chemoterapie v rámci konkomitance:

• postižení 2 a více lymfatických uzlin, extrakapsulární šíření, přítomnost lymfangioinvaze s perineurálním šířením.

Lokalizované onemocnění:

Stádium IA (hloubka invaze menší nebo rovno 1 mm) – excizní výkon bez výkonu na lymfatických uzlinách, dále pouze sledování při negativních resekčních okrajích (v opačném případě re-excize).

Stádium IB a II – excizní výkon + biopsie SLN ev. inguinofemorální lymfadenektomie, pokud jsou negativní lymfatické uzliny a dosažen zdravý okraj resekátu, dále pouze sledování.

Při pozitivitě SLN je indikována inguinofemorální lymfadenektomie s následnou radioterapií či chemoradioterapií. V případě postižení SLN mikrometastázou (≤ 2 mm) nebo ITC je možné jako bezpečnou možnost indikovat adjuvantní radioterapii třísla/třísel bez inguinofemorální lymfadenektomie.

Lokálně pokročilé onemocnění:

Pokud je po primární konkomitantní chemoradioterapii dosaženo kompletní remise (negativní biopsie spodiny tumoru), následuje pouze sledování.

Pokud je přítomno reziduum tumoru, následuje v případě resekability operační výkon, v opačném případě je pokračováno v radioterapii, chemoradioterapii, chemoterapii či pouze BSC.

Metastatické onemocnění (stádium IVB)

Neexistují standardní doporučení pro léčbu diseminovaného SCC vulvy.

Léčebné možnosti:

• paliativní radioterapie (lokální kontrola nemoci),

• paliativní chemoterapie (ev. chemoradioterapie),

• paliativní chirurgické výkony (derivační stomie apod.) jsou indikovány pouze v případě přímého pozitivního vlivu na kvalitu života,

• alternativní možností je BSC.

Režimy paliativní chemoterapie (založené na platinových derivátech):

Kombinovaná léčba: cisplatina/paklitaxel (2A), karboplatina/paklitaxel (2B), cisplatina/vinorelbin (2B), cisplatina/vinorelbin (2B)

Monoterapie: cisplatina (2A), karboplatina (2A), paklitaxel (2B), erlotinib (2B).

Kombinovaná léčba nepřináší zásadní léčebný benefit.

Léčba relapsu

Neexistují standardní doporučení v léčbě relapsu onemocnění, léčba je řízena individuálně v závislosti na absolvovaných léčebných modalitách. Je-li nález resekabilní, je preferována operační léčba. Kromě chirurgické léčby se využívají všechny ostatní modality – radioterapie, chemoterapie, chemoradioterapie i BSC.

Literatura

1. JEWELL, Elizabeth L. Vulvar cancer treatment protocols. [online]. [cit. 2015-01-26].

2. ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie v praxi. 3. aktualiz. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011, 319 s. ISBN 978-808-6793-191.

3. OONK, MHM, et al. The European Society of Gynaecologic Oncology (ESGO) guidelines for The Management of Patients with Vulvar Cancer. Int J Gynecol Cancer 2017;27: 832-837

4. Oonk, Maaike HM, et al. Radiotherapy versus inguinofemoral lymphadenectomy as treatment for vulvar cancer patients with micrometastases in the sentinel node: Results of GROINSS-V II. J Clin Oncol 2021; 39(32): 3623-3632

5. Olawaiye AB, et al. Cancer of the vulva: 2021 update. Int J Gynecol Obstet. 2021;155(Suppl. 1):7–18.

6.Oonk MHM, et al. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer – Update 20023, Int J Gynecol Cancer 2023; 0: 1-21.

14. Zhoubný novotvar pochvy (C52)

Nejčastějším histologickým typem je spinocelulární karcinom, následovaný adenokarcinomem. Ostatní typy nádorů pochvy (melanomy, leiomyosarkomy, rhabdomyosarkomy a jiné) jsou vzácnější. Doporučení se týkají spinocelulárního karcinomu a adenokarcinomu.

14.1 Klinické stadium I

Chemoterapie není standardní součástí léčby.

Základní modalitou je operační výkon nebo primární radioterapie. Principem léčby je snaha vyhnout se kombinování zmíněných léčebných modalit ke snížení morbidity pacientek. Při výběru léčebné modality je důležité zvážit možnost chirurgického dosažení zdravého resekčního okraje, zejména s ohledem na kritické orgány jako uretra, moč. měchýř a rektum. Základem chirurgické léčby je parciální kolpektomie/kolpektomie a spádová lymfadenektomie (dle uložení tumoru – při uložení tumor v kraniálních 2/3 pochvy pánevní lymfadenektomie, při uložení v kaudální třetině pochvy inguinofemorální lymfadenektomie. Resekční okraj musí být bez mikroskopické přítomnosti tumoru.

Při pozitivních resekčních okrajích či pozitivitě lymfatických uzlin je indikována adjuvantní RT či CHRT.

Adekvátní alternativou k chirurgické léčbě při nemožnosti dosáhnout zdravého chirurgického okraje je primární radioterapie (kombinovaná EBRT a BRT), event. konkomitantní chemoradioterapie (cisplatina). Samotná BRT je ke zvážení u inadekvátně operabilních tumorů do 2 cm, s hloubkou invaze do 5 mm.

14.2 Klinické stadium II, III, IVA

Chemoterapie není standardní součástí léčby.

Základem je radioterapie event konkomitantní kombinovaná chemoradioterapie (cisplatina 40 mg/m2 týdně) na oblast pánve a spádových uzlin. U mladých žen může být provedena ovariální transpozice před radioterapií ve snaze vyhnout se radioterapií indukované iatrogenní menopauze. Ve vybraných případech může být provedeno laparoskopické odstranění suspektních pánevních uzlin jako součást stagingu ke stanovení léčebného plánu. Lze zvážit neoadjuvantní chemoterapii (paklitaxel 175 mg/m2 + cDDP 75mg/m2 à 3 týdny, 3 cykly) následovanou radikálním chirurgickým výkonem – není standard, její význam zatím nebyl ověřen. V selektovaných případech lze zvážit exenterační operační výkon.

14.3 Klinické stadium IVB

Není standardní chemoterapeutický režim.

Nejčastěji užívány režimy na bázi cisplatiny (monoterapie i kombinace), z ostatních cytostatik lze použít karboplatinu, paklitaxel, gemcitabin. (viz. kapitola 15 – karcinom děložního čípku, krom režimů s biologickou léčbou).

Literatura:

1. JEWELL, Elizabeth L. Vaginal Cancer Treatment Protocols. [online].

2. ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie v praxi. 3. aktualiz. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011, 319 s. ISBN 978-808-6793-191.

3. Benedetti Panici P, Bellati F, Plotti F, Di Donato V, Antonilli M, Perniola G, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by vaginal carcinoma. Gynecol Oncol. Nov 2008;111(2):307-11.

4. Adams TS et al. Cancer of the vagina: 2021 update. Int J Gynecol Obstet. 2021;155(Suppl. 1):19-27.

5. Nout RA, et.al. ESTRO/ESGO/SIOPe Guideline for management of patients with vaginal cancer. Int J Gynecol Cancer 2023; 33: 1185-1202.

15. Zhoubný novotvar hrdla děložního (C53)

15.1 Léčba časných stadií onemocnění

Standardem je chirurgická léčba do stádia IB2 včetně (u stádií IB3 a IIA2, tedy u bulky tumorů, se postup může lišit dle věku, polymorbidity ženy a jejího přání). Preferovaným přístupem k radikální hysterektomii je laparotomie. Minimálně invazivní přístupy (laparoskopie, robotická chirurgie) jsou akceptovatelným postupem u vybraných karcinomů do stadia IB1 bez rizikových faktorů. V případě indikovaného uzlinového stagingu je standardem detekce sentinelové uzliny a provedení systematické pánevní lymfadenektomie při negativní sentinelové uzlině. Při peroperační pozitivitě sentinelové uzliny je doporučeno upustit od hysterektomie i pánevní lymfadenektomie (s výjimkou extirpace bulky uzlin) a může být provedena nízká (tj. do dostupu a. mesenterica inferior) stagingová paraaortální lymfadenektomie, nebo extirpace bulky uzlin v paraaortální oblasti.

U žen požadujících zachování fertility je volen individualizovaný management s rozsahem chirurgického výkonu na děložním hrdle dle velikosti nádoru a lokalizace nádoru. Standardní indikací jsou nádory do velikosti 2 cm v největším rozměru s negativitou sentinelových uzlin.

Všechny ženy od stadia IA1 s LVSI mají být referovány po diagnostickém výkonu do Onkogynekologického centra k dovyšetření a rozvaze v mezioborovém semináři KOC.

Stádium IA

• Konizace, vaginální prostá trachelektomie nebo prostá hysterektomie

• SLNB v případě LVSI

• EBRT na pánev + BRT (pokud pacientka není schopna operace).

Stadium IB1

• Radikální hysterektomie typ C1, SLNB, pánevní lymfadenektomie

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT) – pokud operace není první volba

Stadium IB2, IIA1

• Radikální hysterektomie typ C1 nebo C2, SLNB, pánevní lymfadenektomie

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT) – pokud operace není první volba

Stadium IB3, IIA2

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT) – pokud operace není první volba

• Radikální hysterektomie typ C2, SLNB, pánevní lymfadenektomie

Konkomitantní chemoterapie k potenciaci kurativní radioterapie

15. 2 Léčba pokročilého a recidivujícího onemocnění

15.2.1 Lokálně pokročilá a metastatická onemocnění

Lokálně pokročilá onemocnění jsou léčena RT nebo konkomitantní CH/RT. U vzdáleného oligometastatického onemocnění je indikována resekce s /nebo bez následné radioterapie. V případě, že kompletní resekce není možná, lze zvážit lokální ablativní metody s/nebo bez radioterapie nebo samotnou RT eventuálně konkomitantní CHT/RT. V případě mnohočetné diseminace onemocnění je indikována paliativní chemoterapie, ev. v kombinaci s bevacizumabem (po zvážení individuálního rizika vzniku píštělí). Kombinace DDP + paklitaxel je preferovaný režim. U pacientek s PDL-1 pozitivními nádory s kombinovaným pozitivním skóre ≥1 je indikována kombinace s pembrolizumabem. U pacientek s progresí po předchozí léčbě s platinovým derivátem, které nebyly předléčeny imunoterapií, je ke zvážení imunoterapie cemiplimabem (po schválení revizním lékařem).

Stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT)

Stadium IVB

• Paliativní CHT +/- bevacizumab* +/- pembrolizumab** +/- pánevní RT***.

* po zvážení individuálního rizika vzniku urogenitálních či intestinálních píštělí

** PD-L1 pozitivní nádor s kombinovaným pozitivním skóre ≥1

*** při dobré odpovědi vzdáleného metastatického onemocnění

15.2.2 Léčba recidivujícího onemocnění

Management léčby lokoregionálních recidiv je závislý od předchozí léčby, kterou pacientka absolvovala s adjuvantním či kurativním záměrem. Pokud pacientka neabsolvovala RT, je možné pacientce nabídnout samotnou RT nebo konkomitantní CHT/RT.

U centrální recidivy v oblasti pánve by vždy měla být zvážena možnost chirurgické léčby (exenterace pánve v případě centrální recidivy nebo laterálně extendovaná resekce v případě laterální recidivy). V případě pacientek po RT, kde chirurgická exstirpace s dosažením kompletní resekce není možná, je indikována paliativní chemoterapie. U léčby recidiv lze chemoterapií ev. v kombinaci s bevacizumabem prodloužit DFI a u části žen dosáhnout SD či PR. U pacientek s PD-L1 pozitivním nádorem s kombinovaným pozitivním skóre >1 je možné přidání pembrolizumabu.

V monoterapii I. linie lze použít: DDP, CBDCA, ifosfamid, topotekan, paklitaxel.

Ve 2. linii léčby lze použít docetaxel, ifosfamid, epirubicin, topotekan, gemcitabin, 5-fluorouracil.

U pacientek s MSI-H/dMMR tumory lze zvážit po schválení na paragraf 16 aplikaci pembrolizumabu

U pacientek s progresí po předchozí léčbě s platinovým derivátem, které nebyly předléčeny imunoterapií, je ke zvážení imunoterapie s Cemiplimabem (po schválení revizním lékařem).

Literatura:

1. Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.

2. Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: a survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109.

3. del Carmen MG, McIntyre JF, Goodman A. The role of intraoperative radiation therapy (IORT) in the treatment of locally advanced gynecologic malignancies. Oncologist 2000;5:18-25.

4. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009 0: JCO.2009.21.8909.

5. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2004;22:3113-3119.

6. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007;105:299-303.

7. Long HJ, 3rd, Bundy BN, Grendys EC, Jr., et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.

8. Tewari KS, Sill M, Long HJ, et al. Incorporation of bevacizumab in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer: A phase III randomized trial of the Gynecologic Oncology Group [abstract]. J Clin Oncol 2013;31: Abstract 3.

9. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA, et al. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 2006;100:385-388.

10. Tewari KS1, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43.

11. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. A randomized, phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (TC) versus paclitaxel plus cisplatin (TP) in stage IVb, persistent or recurrent cervical cancer: Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0505) [abstract]. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15):Abstract 5006.

12. Weiss GR, Green S, Hannigan EV, et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990;39:332-336.

13. Kudelka AP, Winn R, Edwards CL, et al. An update of a phase II study of paclitaxel in advanced or recurrent squamous cell cancer of the cervix. Anticancer Drugs 1997;8:657-66.

14. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, Köhler C, Landoni F, Lax S, Lindegaard JC, Mahantshetty U, Mathevet P,McCluggage WG, McCormack M, Naik R, Nout R, Pignata S,Ponce J, Querleu D,Raspagliesi F, Rodolakis A, Tamussino K, Wimberger P, Raspollini MR. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018 May;28(4):641-655.

15. Blatha N., Berek J.S., Fredes M.C. et al.: Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri. Int J Gynecol Obstet 2019, Apr; 145:129-135

16. Zhoubný novotvar těla děložního (C54)

16.1 Adenokarcinom děložního těla

Základní léčebnou metodou je chirurgická léčba. Standardním chirurgickým výkonem je extrafasciální hysterektomie s bilaterální adnexektomií. Je preferován miniinvazivní (laparoskopický, robotický) přístup.

Radikální hysterektomie je ve stádiu II doporučena jen za účelem dosažení zdravého okraje. Výplachová cytologie není součástí stagingového výkonu.

U endometroidního histotypu G1 stádia IA je možné u pacientek mladších 45 let zvažovat preservaci ovarií po vyloučení přítomnosti nádoru adnex, extrauterinního šíření a genetické predispozice pro vznik maligních gynekologických onemocnění.

U endometroidního histotypu G1 stádia IA bez jakékoliv invaze do myometria je možné zvažovat fertilitu zachovávající léčbu založenou na hormonoterapii. U serózního histotypu, karcinosarkomu a nediferencovaného karcinomu je doporučena stagingová infrakolická omentektomie. Jakákoliv léčba pro adenokarcinom děložního těla včetně fertilitu zachovávajícího přístupu by měla probíhat pouze v onkogynekologických centrech

Biopsie sentinelových uzlin může být provedena u nádorů nízkého a středního rizika metastazování (low-risk a intermediate-risk). Systematická pánevní a paraaortální lymfadenektomie není u této skupiny nádorů nutná.

U nádorů středního – vyššího a vysokého rizika metastazování (high intermediate-risk a high-risk) je možné provést systematickou pánevní a paraaortální lymfadenektomii, biopsie sentinelových uzlin je však akceptovatelnou alternativou.

Samostatná RT je určena pro pacientky kontraindikované k operaci a pro pokročilá inoperabilní stadia. Adjuvantní RT snižuje výskyt lokálních recidiv a vaginálních metastáz. Paliativní RT je indikována u pokročilých nálezů, metastáz a u pacientek ve špatném stavu.

Platinové deriváty, taxany a antracykliny jsou nejúčinnější chemoterapeutická agens u této diagnózy. První volbou chemoterapie je kombinace CBDCA/paklitaxel, alternativní režimy CBDCA/docetaxel, cDDP/doxorubicin, event. monoterapie CBDCA či cDDP.

V roce 2023 byla vydána nová verze stagingového systému FIGO a dostupná molekulární klasifikace karcinomu endometria se uvádí jako jeho součást.

16.1.1 Adjuvantní léčba

Adjuvantní léčbu je doporučeno indikovat podle výsledků testování somatických prediktivních a prognostických markerů zahrnujících imunohistochemické vyšetření p53, MSH-6, PMS-2 a mutační analýzu POLE (ε-polymerázy).

Dle ČOS, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP (2021) je doporučeno:

Testování p53 u všech rizikových skupin. V případě aberantního typu exprese p53/mutace TP53 musí být provedeno kompletní molekulární testování k vyloučení, že mutace TP53 není sekundárním projevem ultramutovaného stavu při POLE mutaci či v rámci mikrosatelitové instability a jedná se tedy o nádory, jejichž prognóza se odvíjí od POLE mutace nebo mikrosatelitové instability.

Kompletní molekulární testování se stanovením molekulárního subtypu je také doporučeno u všech případů ze skupiny vysokého rizika (high-risk, HR), středního – vyššího rizika (high intermediate-risk, HIR) a středního rizika (intermediate-risk, IR), u kterých může vést k deeskalaci adjuvantní léčby.

Molekulární vyšetření má být provedeno z finálního resekátu, v klinicky indikovaných případech je lze provést i z diagnostické biopsie. Součástí histopatologického nálezu vždy musí být i určení přítomnosti nádorové lymfangioinvaze (LVSI, lymphovascular space invasion) s rozdělením do následujících stupňů:

1) nepřítomna (absent)

2) fokální (focal)

3) podstatná (substantial)

Zároveň je doporučeno sjednocené reportování tak, aby pokrývalo všechny alternativy a zachovalo srozumitelnost mezi jednotlivými pracovišti do 4 molekulárních subtypů následovně:

1) POLE-ultramutovaný (POLEmut)

2) mismatch repair (MMR) deficientní (mikrosatelitově instabilní) (MMRd)

3) s nespecifickým molekulárním profilem (NSMP)

4) p53 mutovaný/abnormální (p53abn)

V následujících schématech je pro klasifikaci rizika využívána původní verze stagingového systému FIGO z roku 2009.

Pro pacientky s low-risk nádory není doporučena žádná adjuvantní léčba. Karcinomy stadia I a II s hypermutovanou ε-polymerázou (POLE-ultramutované) lze klasifikovat jako low-risk a jakákoliv adjuvantní terapie může být tedy opuštěna.

U p53 abn karcinomů omezených na polyp bez myometriální invaze (stadium IA bez myometriální invaze) není obecně adjuvantní terapie doporučována (za podmínky kompletního stagingu).

Karcinomy s mutovaným/abnormálním p53 již ve stadiu I při přítomnosti jakékoliv myometriální invaze představují high-risk nádory. Karcinosarkomy (smíšené Mullerianské maligní tumory, MMMT) se považují za high-risk endometriální karcinomy (nikoliv sarkomy).

Brachyterapie pro zvýšení lokální kontroly může být zvážena v rámci adjuvantní léčby high-risk nádorů při podstatné LVSI, při stromální invazi do děložního hrdla nebo ve stadiu IIIB-IIIC.

Pro pacientky s endometriálním karcinomem stadia III-IVA a s patogenní POLE mutací nejsou aktuálně k dispozici data, která by bezpečně podporovala vynechání adjuvantní terapie.

Benefit přidání chemoterapie k zevní radioterapii není jasný u stadií I-II clear cell karcinomu na rozdíl od serózních karcinomů.

* Ve studii PORTEC3 byly užity dva cykly konkomitantní chemoterapie (cDDP) v průběhu EBRT následované 4 cykly kombinace CBDCA/paklitaxel. Bylo prokázáno 5% prodloužení 5letého přežití ve srovnání s ramenem se samotnou radioterapií. Ve studii GOG-258 bylo užito stejné schéma konkomitantní chemoradioterapie, ale bylo aplikováno 6 cyklů následné chemoterapie CDBCA/paklitaxel se stejnými výsledky jako ve studii PORTEC3.

# Řada retrospektivních studií uvádí benefit léčby kombinující radio – a chemoterapii ve srovnání se samostatně použitou modalitou. Souhrnná analýza studií NSGO-EORTC a MANGO-ILIADE, v nichž bylo užito sekvenční radioterapie a chemoterapie (v obou možných uspořádáních), uvádí signifikantní prodloužení času do recidivy onemocnění ve srovnání se samotnou radioterapií.

Standardem adjuvantní chemoterapie je 6 cyklů CBDCA/paklitaxel v třítýdenním intervalu. Výsledky této dvojkombinace v rámci klinických studií jsou srovnatelné s trojkombinací TAP (paklitaxel/cDDP/doxorubicin). Dvojkombinace nebyla v rámci těchto studií inferiorní (neprokázala horší RR, PFS ani OS) a měla lepší profil toxicity.

16.1.2 Pokročilé onemocnění (stadia III a IV)

Operace je doporučená v případě možnosti dosáhnout optimální cytoredukce (nulové pooperační reziduum, R0) při akceptovatelné morbiditě a kvalitě života. Ve vybraných případech může být vhodné provedení paliativních operací ke zmírnění specifických symptomů.

V případě reziduálního postižení po primárním chirurgickém debulkingu je první volbou kombinace radioterapie a chemoterapie, event. jedna z modalit léčby samostatně.

Pokud není chirurgický výkon možný, lze podat systémovou léčbu primárně. Při dobré odpovědi na systémovou léčbu lze zvážit odložený chirurgický debulking.

V rámci chirurgického výkonu mají být odstraněny pouze zvětšené lymfatické uzliny, systematická lymfadenektomie není doporučena.

Režimy systémové léčby – chemoterapie – jsou shodné s režimy používanými v adjuvanci. Režimem první volby je kombinace CBDCA/paklitaxel.

U serózního karcinomu je doporučeno stanovení HER-2 a v případě overexprese zvolit terapii kombinací CBDCA/paklitaxel/trastuzumab à 3 týdny s udržovací terapií trastuzumabem do progrese onemocnění. Tato léčba nemá úhradu z veřejného zdravotního pojištění a je tedy nutné schválení zdravotní pojišťovnou.

16.1.2.1 Hormonoterapie jako součást léčby pokročilého onemocnění

Zatímco chemoterapie je indikována u hůře diferencovaného, rychle progredujícího, symptomatického nebo velkoobjemového onemocnění, pokud se jedná o dobře diferencovaný nádor s delším bezpříznakovým obdobím a pozitivními steroidními receptory (> 1 %), je metodou volby s lepší tolerancí a stejným účinkem hormonoterapie. V rámci hormonoterapie lze použít gestageny (megestrol acetát v dávce 160 mg/denně nebo medroxyprogesteron acetát v dávce 200 mg/ denně) nebo tamoxifen či inhibitory aromatáz (letrozol, anastrozol, exemestan).

16.1.3 Recidivující onemocnění

Pánevní exenterace může být zvážena u pacientek s lokálně pokročilými nádory a při izolovaných centrálních recidivách po RT, u kterých lze očekávat dosažení zdravých resekčních okrajů. Kompletní resekce vzdálených oligometastáz nebo exstirpace uzlin v případě relapsu v pelvických či paraaortálních lymfatických uzlinách může být zvažována v případě, že je technicky možné dosažení nulového nádorového rezidua a s ohledem na pooperační morbiditu. V případě generalizovaných recidiv či v případech, kdy není indikována kompletní resekce je možná paliativní CHT, hormonoterapie, imunoterapie checkpoint inhibitory, cílená léčba i BSC.

Tabulka č. 1

Neexistuje standard II. linie léčby. V těchto případech je vhodné pacientky zařadit do klinických studií nebo zahájit cílenou léčbu. Na rozhodování o další terapii mají vliv PS, historie předchozí RT na oblast pánve a rozsah diseminace onemocnění. Určitá skupina pacientek, které dosáhly kompletní odpověď na chemoterapii a relabují až po několika měsících od ukončení léčby, by mohla mít benefit z opakovaného léčení platinovým derivátem, preferenčně v kombinaci s taxanem. Pacientky, které relabují časně po iniciální terapii, mají omezené možnosti léčby. Vhodné je včasné zahájení symptomatické a podpůrné léčby.

16.1.3.1 Imunoterapie pokročilého a recidivujícího onemocnění

Kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem

Kombinace je indikována k léčbě dospělých pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria s progresí onemocnění při léčbě nebo po předchozí léčbě chemoterapií obsahující platinu, které nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii, kombinovaná terapie má v této indikací úhradu ze zdravotního pojištění nezávisle na defektu MMR systému (indikována pro dMMRd i pMMR nádory). Vzhledem k vyšší toxicitě i nákladům léčby je kombinace vhodná zvláště pro léčbu pMMR (mismatch repair proficient) /MSS (microsatellite stability) nádorů.

Pembrolizumab

Monoterapie v léčbě dospělých pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria dMMR/MSI-H, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a které nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii. Přímé srovnání monoterapie pembrolizumabem a kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu ve skupině dMMR nádorů neproběhlo. Monoterapie pembrolizumabem nemá úhradu ze zdravotního pojištění.

Dostarlimab

Monoterapie v léčbě dospělých pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria s deficientní opravou chybného párování bází (dMMR, mismatch repair deficient) či vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H, microsatellite instability high), u něhož došlo k progresi v průběhu nebo po předchozí léčbě režimem obsahujícím platinu.

Dostarlimab v kombinaci s chemoterapií CBDCA/paklitaxel a následně jako udržovací monoterapie prokázal signifikantní zvýšení PFS u všech pacientek s recidivucjím nebo pokročilým karcinomem endometria, zásadní přínos měl u pacientek s MMRd/MSI-H nádory.

Stanovení MMRd/MSI-H musí být stanoveno pomocí validované testovací metody, jako je IHC, PCR nebo NGS.

Monoterapie dostarlimabem či v kombinaci s chemoterapií nemá úhradu ze zdravotního pojištění.

EMO-u je přípravek JEMPERLI indikován v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem k léčbě dospělých pacientek s primárním pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria s deficitní opravou chybného párování bází (dMMR, mismatch repair deficient) či vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H, microsatellite instability high), které jsou indikované k systémové léčbě.

Tabulka č. 2

16.2 Sarkomy dělohy

Děložní sarkomy zahrnují dle klasifikace WHO 2020: leiomyosarkomy, low grade endometriální stromální sarkomy, high grade endometriální stromální sarkomy, nediferencované děložní sarkomy a adenosarkomy.

Základní léčebnou modalitou je chirurgická léčba. Standardním chirurgickým výkonem je prostá extrafasciální hysterektomie bez morcelace s bilaterální adnexektomií. U leiomyosarkomů je možné dle věku a přání pacientky zachovat ovaria. Stagingová systematická lymfadenektomie není standardní součástí výkonů, v případě nálezu zvětšených suspektních uzlin se doporučuje jejich exstirpace. Fertilitu zachovávající postupy nejsou u děložních sarkomů doporučené. U recidiv onemocnění je vhodné zvážit chirurgické resekce i opakovaně.

Leiomyosarkom těla děložního

Tyto sarkomy představují nejčastější sarkomy dělohy. Obecně pro 1. linii léčby LMS je indikována monoterapie doxorubicinem nebo při pokročilém, inoperabilním či recidivujícím onemocnění kombinace doxorubicin/trabectedin. Následně ve 2. linii pak lze zvážit kombinaci gemcitabin/docetaxel nebo trabectedin (pokud nebyl v 1. linii). V dalších liniích nebo při KI doxorubicinu je alternativou gem/DTIC, pazopanib, ad.

Endometriální stromální sarkomy (ESS)

Low grade ESS, minimální benefit chemoterapie (ke zvážení až ve vyšších liniích léčby), základní systémovou léčbou je hormonoterapie (medroxyprogesteron acetát 200 mg/den nebo megestrol acetát 160 mg/den, inhibitory aromatázy)

Stádium I – observace, ke zvážení hormonoterapie

Stádium II, III, IVA – hormonoterapie +/- radioterapie

Stádium IVB – hormonoterapie +/- paliativní radioterapie

High grade ESS a nediferencované děložní sarkomy: doporučení pro léčbu je stejné jako doporučení pro sarkomy měkkých tkání – viz příslušná kapitola.

Stádium I – observace, ke zvážení je hormonoterapie jako preferovaná varianta u receptorově pozitivních nádorů (viz léčba low grade ESS) nebo chemoterapie

Stádium II-III – lze zvážit chemoterapii +/- radioterapii

Stádium IVA – chemoterapie +/-radioterapie

Stádium IVB – chemoterapie +/- paliativní radioterapie

Chemoterapie pro endometriální stromální sarkomy:

Adenosarkom, terapie se řídí typem maligní mezenchymální komponenty

Terapie se řídí typem maligní mezenchymální komponenty.

Sledování pacientek po léčbě se řídí doporučením ČGPS ČLS JEP publikovaným 26.4.2019 (Sbírka doporučených postupů č. 7/2019).

Substituční hormonální terapie je po zvážení přínosů a rizik povolena u všech malignit ženského genitálu obecně, jedinou výjimkou je low grade endometriální stromální sarkom.

Literatura:

1. Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):860-877. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.009. 

2. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021 Jan;31(1):12-39. doi: 10.1136/ijgc-2020-002230.

3. Concin N, Planchamp F, Abu-Rustum NR, et al. European Society of Gynaecological Oncology quality indicators for the surgical treatment of endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021 Dec;31(12):1508-1529. doi: 10.1136/ijgc-2021-003178.

4. Dundr P, et al., Molekulární testování u karcinomu endometria. Společné doporučení ČOS, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP. Ceska Patol 2021; 57(3): 181–187.

5. Berek JS, Matias-Guiu X, Creutzberg C, et al. FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Aug;162(2):383-394. doi: 10.1002/ijgo.14923.

6. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 2009;105(2):103-104. doi:10.1016/j.ijgo.2009.02.012. 

7. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1273-1285. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30395-X.

8. Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. doi: 10.1016/j.ejca.2010.06.002.

9. Matei D, Filiaci V, Randall ME, et al. Adjuvant Chemotherapy plus Radiation for Locally Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2317-2326. doi: 10.1056/NEJMoa1813181.

10. Randall ME, Filiaci V, McMeekin DS, et al. Phase III Trial: Adjuvant Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Brachytherapy Plus Paclitaxel/Carboplatin in High-Intermediate and High-Risk Early Stage Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jul 20;37(21):1810-1818. doi: 10.1200/JCO.18.01575.

11. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448. doi: 10.1056/NEJMoa2108330.

12. O’Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):752-761. doi: 10.1200/JCO.21.01874.

13. Oaknin A, Gilbert L, Tinker AV, et al. Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003777. doi: 10.1136/jitc-2021-003777.

14. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2145-2158. doi: 10.1056/NEJMoa2216334.

15. Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S, et al. Doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin alone as first-line therapy for metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS-04): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1044-1054. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00380-1.

17. Zhoubný novotvar ovarií a tuby (C56-57)

17.1 Epiteliální nádory

Následující doporučení odpovídají konsenzuálním guidelines ESMO-ESGO.

Každá pacientka s epiteliálním zhoubným nádorem vaječníků, tuby nebo peritonea je indikována ke genetické konzultaci a analýze germinálních a optimálně i somatických mutací genů BRCA1 a BRCA2. Seznam pracovišť klinické genetiky je dostupný na webu Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP (www.slg.cz).

Chirurgický staging a chirurgická léčba by měla být prováděna s cílem optimální cytoredukce nádorových hmot. Přítomnost nádorového rezidua po chirurgické léčbě je nejvýznamnějším negativním prognostickým faktorem.

Podmínkou potencionálně kurativní chemoterapie je performance status ECOG 0, 1, 2, předpokládaná délka života více než 6 měsíců, interkurentní onemocnění umožňující dodržet kurativní dávku chemoterapie.

17.1.1 Primární léčba

17.1.1.1 Stádium lA low grade

dispenzarizace bez adjuvantní chemoterapie (za podmínek úplné stagingové operace včetně systematické pánevní a paraaortální lymfedenektomie)

17.1.1.2 Stadium lB a IC1, IC2, IC3 low grade – aplikace chemoterapie volitelná (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.3 Stadium lA, IB, high grade – indikována aplikace chemoterapie (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.4 Stadium IC1, IC2 a IC3 – high grade – indikována adjuvantní chemoterapie (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

Neoadjuvantní chemoterapie je indikována u pacientek ve špatném celkovém stavu, u kterých není aktuálně možný rozsáhlý operační výkon a u pokročilých stadií onemocnění, u kterých je na základě zobrazovacích vyšetření malá pravděpodobnost dosažení optimálního debulkingu (žádné makroskopické reziduum nádoru na konci operačního výkonu). Rozhodnutí o operačním výkonu (interval debulking surgery – IDS) nutno zvažovat po 3–4 cyklech.

17.1.1.5 Stadium II, III, IV bez ohledu na grade a histologický typ

Paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy), 6–9 cyklů. Ve stádiu IV nebo ve stádiu III s pooperačním reziduem nádoru větším než 1cm3 je indikováno doplnění kombinace o bevacizumab od 1. nebo 2. pooperačního cyklu (zahájení aplikace nejdříve 4 týdny po operaci), aplikace bevacizumabu do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity nebo maximálně po celkovou dobu 12 měsíců. U III. stadia lze použít IP chemoterapii v případě rezidua menšího než 1 cm3 (intraperitoneální chemoterapie není vhodná u pacientek s operačními výkony na střevě v rámci primární cytoredukční operace). Tato léčba by měla být prováděna na pracovištích, která mají s tímto přístupem zkušenosti.

Tabulka č. 1

17.1.2 Chemoterapie jako součást léčby recidivujícího a progredujícího onemocnění

17.1.2.1 Pacientky, u nichž není předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je recidiva nebo progrese onemocnění diagnostikována v kratším časovém odstupu od předchozí linie s platinovým derivátem, nejčastěji v intervalu kratším než 6 měsíců, nebo pacientky progredující na léčbě platinovým derivátem. Ve II. a dalších linií lze doporučit léčbu monoterapií nebo kombinaci s bevacizumabem. Chirurgický vstup má pouze paliativní záměr – např. ileózní stav, atd. V této skupině pacientek lze předpokládat přibližně stejnou pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii u všech používaných agens. U vybraných pacientek lze očekávat největší benefit při kombinaci s bevacizumabem. Bevacizumab lze kombinovat s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem, nejvhodnější je kombinace s paklitaxelem. Bevacizumab je v této indikaci hrazen pacientkám, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími liniemi chemoterapie.

Doporučené režimy u pacientek předléčených bevacizumabem, nebo režimy vyšších linií

A/ gemcitabine 800 mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)

B/ etoposide 50 mg/m2 p.o. 10–14 dnů se 14 denní pauzou (perorální etoposid není t.č. v ČR dostupný)

C/ liposomální doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)

D/ doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)

E/ docetaxel 100 mg/m2 i.v. (interval 21 dnů)

F/ paklitaxel 80mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)

G/ topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 1.–5. den (interval 28 dnů)

17.1.2.2 Pacientky, u nichž je předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je diagnostikována recidiva/progrese onemocnění po době delší než 6 měsíců od ukončení předchozí linie chemoterapie s platinovým derivátem. Sekundární debulking je doporučovaný při relapsu onemocnění minimálně po 6 měsících od primární léčby (1. recidiva onemocnění), preferovaným postupem je však provedení debulkingu v případě progrese po 12 a více měsících. Prospektivní randomizovaná studie fáze III (AGO DESKTOP III/ENGOT ov20) prokázala benefit sekundárního debulkingu při dosažení nulového pooperačního rezidua (prodloužení PFS i OS). Nejvhodnější k operaci je solitární recidiva u pacientek v dobrém celkovém stavu. Pozitivní tzv. AGO skóre (ECOG PS 0, ascites ≤500 ml, R0 při primární operaci) predikuje dosažení nulového nádorového rezidua s pravděpodobností až 75 % (záleží na zkušenosti pracoviště). U žen s dobrým výkonnostním stavem a/nebo chirurgicky odstraněnou recidivou je chemoterapie potencionálně kurativní. Chemoterapie má potenciál dosažení dlouhodobé remise.

Při rozhodování o typu chemoterapie je nutno zvažovat kvalitu života s ohledem na další toxicitu léčby. Kombinovaná chemoterapie založená na platinovém derivátu v této skupině dosahuje lepších výsledků než monoterapie. Preferovaným režimem je na základě prospektivních randomizovaných studií fáze III kombinace CBDCA + pegylovaný liposomalní doxorubicin (CALYPSO) + bevacizumab (AGO-OVAR2.21/ENGOT ov-18). U pacientek dosud neléčených antiangiogenní léčbou je možná kombinace karboplatina/gemcitabin/bevacizumab.

Možné kombinace cytostatik jsou založeny na kombinaci s platinovým derivátem, 6 až 8 cyklů. U vybraných pacientek s recidivujícím onemocněním a TFI <6 měsíců může být znovu zvažován i platinový derivát („platinum based re-challenge“), pokud není známa kontraindikace nebo pacientka nemá refrakterní, rezistentní onemocnění (progrese během nebo časná symptomatická progrese po jejím ukončení).

17.1.3 Terapie inhibitory PARP

Každá pacientka s epiteliálním ovariálním karcinomem bez ohledu na věk, histotyp a rodinnou anamnézu je indikována k vyšetření germinálních (gBRCA), optimálně i somatických (sBRCA) mutací genů BRCA1 a BRCA2.

Každá pacientka s pokročilým high-grade serózním nebo high-grade endometroidním karcinomem ovaria, která nemá progresi onemocnění po dokončení chemoterapie po primární nebo intervalové debulkingové operaci by měla být léčena PARP inhibitory v udržovací léčbě.

Oba aktuálně dostupné PARP inhibitory (olaparib a niraparib) prokázaly účinnost u pacientek s germinální i somatickou mutací genů BRCA1/2, niraparib má k dispozici data účinnosti i v neselektované populaci pacientek. Léčbu olaparibem je nutné zahájit do 8 týdnů od ukončení chemoterapie a trvá do netolerovatelné toxicity, progrese onemocnění, nebo maximálně po dobu 2 let. Léčbu niraparibem je nutné zahájit do 12 týdnů od ukončení chemoterapie a trvá do netolerovatelné toxicity, progrese onemocnění, nebo maximálně po dobu 3 let. Oba přípravky mají mírně odlišný profil toxicity, dosud nejsou k dispozici komparativní studie obou preparátů.

17.1.3.1 Maintenance terapie olaparibem

Přípravek Lynparza je indikován:

– v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním tumorem ve II. a vyšší linii s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu onemocnění a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Přípravek Lynparza je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Léčba olaparibem má být zahájena nejpozději 8 týdnu po podání poslední série chemoterapie s platinovým derivátem.

– k udržovací léčbě u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým (stádium FIGO III, FIGO IV) high-grade serózním či endometroidním epiteliálním karcinomem vaječníku, tuby a primárním peritoneálním tumorem, které po chemoterapii na bázi platiny dosáhly odpověď charakteru PR nebo CR . V registrační studii (SOLO1) byly pacientky léčeny tabletami olaparibu v dávce 300 mg 2× denně. Jedná se o pacientky nepředléčené bevacizumabem, ve stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG. Léčba olaparibem je hrazena do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. U pacientek s přetrvávající kompletní remisí je úhrada navíc omezena vyčerpáním dvou let léčby, po dvou letech mohou v léčbě pokračovat pouze pacientky s reziduálním onemocněním (přetrvávající parciální remisí).

Lynparza v kombinaci s bevacizumabem je indikována pro:

udržovací léčbu pacientek s pokročilým high–grade epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem (FIGO III a IV), které dosáhly odpověď (úplnou nebo částečnou) po dokončení první linie chemoterapie na bázi platiny, a které mají potvrzený deficit homologní rekombinace (HRD) definovaný buď mutací BRCA 1, BRCA 2 a/nebo genomovou nestabilitou.

Dle aktuálních ESMO guidelines je doporučeno testování genomické nestability (HRD), neboť pomocí tohoto testu lze identifikovat podskupinu pacientek, které mají nemutovaný typ genu BRCA, avšak mohou mít prospěch z léčby inhibitorem PARP. Nemocné s pozitivitou HRD a objektivní odpovědí na prvoliniovou chemoterapii na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj by měly podstoupit udržovací léčbu inhibitorem PARP, a to buď olaparibem v kombinaci s bevacizumabem (pokud byl podáván zároveň s chemoterapií v 1. linii) nebo niraparibem v monoterapii.

* V současnosti v ČR není k dispozici běžně dostupný, ze zdravotního pojištění hrazený, validovaný test pro stanovení HRD.

** V ČR není bevacizumab v dávce 15 mg/kg v kombinaci s olaparibem (studie PAOLA-1) v této indikaci hrazený ze zdravotního pojištění, v případě indikace je nutné schválení zdravotní pojišťovnou.

17.1.3.2 Maintenance terapie niraparibem

Přípravek Zejula je indikován bez ohledu na mutační statut (tzn. i u gBRCA nebo sBRCA negativních pacientek):

– jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high grade serózním či endometroidním epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině. Jedná se o pacientky nepředléčéné bevacizumabem ve výkonnostním stavu PS 0-1. Udržovací terapie by měla být zahájena do 12 týdnů od poslední aplikace chemoterapie. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity a maximální délka terapie jsou 3 roky (36 měsíců).

– jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině. 

Finální analýza dat registrační studie NOVA však neuvádí benefit OS ve skupině pacientek bez defektu homologní rekombinace (resp. bez mutací genů BRCA1 a BRCA2). Na základě těchto dat doporučila FDA stáhnout indikaci pro wtBRCA pacientky. V evropské registraci a SPC však tato indikace zůstává. Udržovací léčbu niraparibem v této indikaci u wtBRCA pacientek je tak třeba volit s ohledem na očekávaný benefit a případné schválení úhrady.

* V ČR není niraparib v této indikaci hrazený ze zdravotního pojištění, v případě indikace je nutné schválení zdravotní pojišťovnou.

Poznámka: Germinální mutace jsou testovány ČIA akreditovanými molekulárně-genetickými laboratořemi, somatické mutace jsou testovány Patologickou společností vybranými referenčními laboratořemi.

Rozhodovací algoritmus o volbě udržovací léčby u HG karcinomu ovária

*Tyto indikace nejsou k 1. 3. 2024 hrazeny z veřejného pojištění

*EOC—epithelial ovarian cancer, FTC – fallopian tube cancer, PPC – primary peritoneal cancer

17.2 Ostatní epiteliální ovariální ZN

17.2.1 Chemoterapie jako součást primární léčby

Po chirurgické léčbě neepiteliálních ovariálních ZN nutno považovat primární chemoterapii za kurativní. Následující doporučení odpovídajíj konsenzuálním guidelines ESMO-ESGO.

17.2.1.1 Clear cell karcinomy ovaria

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další terapie shodná s high grade epiteliálními karcinomy ovaria.

Tabulka č. 2

*ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem

17.2.1.2 Karcinosarkom (Maligní smíšený Mulleriánský tumor)

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další terapie shodná s high-grade epiteliálními karcinomy ovaria.

Dále lze použít chemoterapeutické režimy: DDP/IFO, CBDCA/IFO, IFO/paklitaxel.

17.2.1.3 Mucinózní karcinom

U tohoto karcinomu by mělo být v rámci stagingových vyšetření provedeno došetření GIT-u (GFS, koloskopie) a stanovení hladiny CEA. U tohoto histotypu je možné kromě chemoterapie platinový derivát / taxan zvážit i chemoterapii režimem FOLFOX nebo XELOX.

Tabulka č. 3

*ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem

17.2.1.4 Low grade serózní /endometroidní karcinom

U této histologie lze kromě chemoterapie, která je shodná s režimy používanými u high-grade ovariálních karcinomů, zvážit v případě low grade karcinomů i hormonoterapii – inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan), leuprolid acetátem či tamoxifenem. Pro pacientky s recidivujícím progredujícím low grade serózním karcinomem je po selhání chemoterapie na bázi platiny účinný MEK inhibitor trametinib (v dávce 2 mg p.o./24 hod).

V ČR nemá t. č. úhradu.

Tabulka č. 4

*ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem

17.3. Neepiteliální ovariální ZN

17.3.1.1 Germinální ZN

Management terapie dysgerminomu

Tabulka č. 5

Aktivní sledování viz tab. č. 11

Management terapie nezralého teratomu

Tabulka č. 6

Aktivní sledování viz tab. č. 11

Adjuvantní chemoterapie ve stádiu IA grade 2 a 3 a ve stádiu IB a IC zůstává kontroverzní.

Management tumoru ze žloutkového váčku

Tabulka č. 7

Aktivní sledování viz tab. č. 11

U yolk-sac tumorů ve stádiu IA - IB lze zvážit aktivní sledování v případě kompletního stagingu a při negativních pooperačních tumorových markerech (hladina AFP), ale tento přístup není univerzálně akceptovaný a je nutné ho diskutovat s pacientkou.

Nejčastěji používanou kombinovanou chemoterapií u germinálních tumorů je 5denní BEP.

Neexistuje standardní doporučení pro rekurentní onemocnění, zejména „salvage“ terapii. Lze zvážit léčbu jako u testikulárních a/nebo extragonadálních germinálních nádorů [režimy na bázi cisplatiny, ifosfamidu, paklitaxelu: VeIP (vinblastin, IFO, DDP), TIP (paklitaxel, IFO, DDP), VAC (vinkristin, daktinomycin, cyklofosfamid), paklitaxel/gemcitabin, paklitaxel/CBDCA, docetaxel/CBDCA, paklitaxel/IFO]. Pacientky s platina-refrakterním a rezistentním onemocněním mají při recidivě horší prognózu.

17.3.1.2. Nádory ze zárodečných pruhů a stromatu gonád

Management granulosa cell tumorů

Tabulka č. 8

Aktivní sledování viz tab. č. 11

Nejčastěji používané režimy:

• BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin), EP (cisplatina, etoposid)

• Paklitaxel/CBDCA (akceptovatelná alternativa režimu BEP/EP)

• CAP (cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina) nebo

• platinový derivát v monoterapii

Bleomycin by neměl být aplikovaný u pacientek starších 40 let nebo u těch, které mají již existující plicní onemocnění.

Další alternativní režimy :

• BIP (cisplatina, ifosfamid, bleomycin)

• paklitaxel / IFO, paklitaxel / gemcitabin

V této indikaci lze v případě recidivy onemocnění u pacientek zvážit i hormonoterapii IA ( letrozol, anastrozol), tamoxifen, leuprolin acetát (GnRH analog). V rámci klinických studií je popisovaný i efekt bevacizumabu.

Poznámka: cisplatinu lze v kombinacích nahradit CBDCA v odpovídající dávce.

Management tumorů ovaria z Leydigových a Sertoliho buněk

Tabulka č. 9

Management malobuněčného karcinomu ovaria hyperkalcemického typu

Tabulka č. 10

U pacientek, které dosáhly CR po operaci a/nebo chemoterapii je autologní transplantace podpořená high dose chemoterapií spojená s lepším přežíváním. Režimy používané u relabujícího onemocnění zahrnují cyclofosfamid/doxorubicin/ vincristin a studie potvrdily i aktivitu CBDCA, paklitaxelu a topotecanu. Jedná se o raritní diagnózu, aktuálně se v rámci terapie používají i PD-L1 inhibitory v kombinaci s chemoterapií.

Aktivní sledování

Tabulka č. 11

klinické vyšetření

transvaginàlní UZ

nàdorové markery

RTG hrudníku

CT hrudníku, břicha a pànve

1. rok

à 1 měsíc

à 2 měsíce

à 2 týdny
(prvních 6 měsíců)
poté à 1 měsíc

à 2 měsíce

1. měsíc
3. měsíc
12. měsíc

2. rok

à 2 měsíce

à 4 měsíce

à 2 měsíce

à 4 měsíce

3. rok

à 3 měsíce

à 6 měsíců

à 3 měsíce

à 6 měsíců

4. rok

à 4 měsíce

à 4 měsíce

à 8 měsíců

5.–10. rok

à 6 měsíců

à 6 měsíců

à 12 měsíců

Literatura:

1. Colombo N et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Annals of Oncology 2019; 30:672-705.

2. Du Bois A et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. J Clin Oncol. 2020;38 (15_suppl):6000.

3. Pfisterer et al. HYPERLINK “https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32305099/” Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):699-709.

4. Wagner U et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian cancer patients

5. Burger RA et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.

6. Peren TJ et al. Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.

3. Aghajanian C, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45. (OCEANS).

7. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361:2099-2106.

8. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331-1338.

9. Strauss HG, Henze A, Teichmann A, et al. Phase II trial of docetaxel and carboplatin in recurrent platinum-sensitive ovarian, peritoneal and tubal cancer. Gynecol Oncol 2007;104:612-616.

10. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-4707.

11. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28:3323-3329.

12. Rose PG. Gemcitabine reverses platinum resistance in platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2005;15:18-22.

13. Rose PG, Blessing JA, Ball HG, et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2003;88:130-135.

14. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, Homesley HD. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:405-410.

15. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25:2811-2818.

16. Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D, et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2008;26:890-896.

17. Markman M, Blessing J, Rubin SC, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;101:436-440.

18. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1-8.

19. Sehouli J, Stengel D, Harter P, et al. Topotecan weekly versus conventional 5-day schedule in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A randomized multicenter phase II trial of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2011;29:242-248.

20. Vergote I, González-Martín A, Ray-Coquard I, et al; European experts’ consensus group. European experts consensus: BRCA/homologous recombination deficiency testing in first-line ovarian cancer. Ann Oncol. 2021 Dec 1:S0923-7534(21)04828-6. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.013. Epub ahead of print. PMID: 34861371.

21. Colombo N, Ledermann JA; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Updated treatment recommendations for newly diagnosed epithelial ovarian carcinoma from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1300-1303. doi: 10.1016/j.annonc.2021.07.004. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34293462.

22. Schwameis R, Chiva L, Harter P. There is no role for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2022 Apr 4;32(4):578. doi: 10.1136/ijgc-2022-003348. PMID: 35121632.

23. NCCN Guidelines, version 1.2023

24. Baert T, Ferrero A, Sehouli J, O‘Donnell DM, González-Martín A, Joly F, van der Velden J, Blecharz P, Tan DSP, Querleu D, Colombo N, du Bois A, Ledermann JA. The systemic treatment of recurrent ovarian cancer revisited. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):710-725. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.015. Epub 2021 Mar 3. PMID: 33675937.

25. Miller RE, Leary A, Scott CL, Serra V, Lord CJ, Bowtell D, Chang DK, Garsed DW, Jonkers J, Ledermann JA, Nik-Zainal S, Ray-Coquard I, Shah SP, Matias-Guiu X, Swisher EM, Yates LR. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1606-1622. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2102. Epub 2020 Sep 28. PMID: 33004253.

26. Gershenson DM, Miller A, Brady WE, Paul J, Carty K, Rodgers W, Millan D, Coleman RL, Moore KN, Banerjee S, Connolly K, Secord AA, O‘Malley DM, Dorigo O, Gaillard S, Gabra H, Slomovitz B, Hanjani P, Farley J, Churchman M, Ewing A, Hollis RL, Herrington CS, Huang HQ, Wenzel L, Gourley C. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02175-9. PMID: 35123694; PMCID: PMC8819271.

18. Gestační trofoblastická nemoc (C58)

Diagnostika a monitorování hCG u premaligních forem probíhá na jednotlivých gynekologických pracovištích dle doporučení Onkogynekologické sekce ČGPS. Perzistence nebo vzestup hCG po evakuaci premaligních forem a léčba a sledování pacientek s maligními formami GTN probíhá v centrech specializovaných na tuto diagnózu – Gynekologicko-porodnická klinika, FNKV Praha, 3. LF a Ústav péče o matku a dítě, Praha – Podolí.

18.1. Premaligní formy GTN – mola hydatidosa partialis, mola hydatidosa completa, mola invasiva (proliferans, destruens).

Standardní léčbou je evakuace děložní dutiny (chirurgický výkon). Následuje monitorování hladiny hCG.

Chemoterapie není standardní součástí primární léčby. Perzistence hCG, vzestup hCG vyžadují okamžitou konzultaci a referování do specializovaných center.

18.2 Maligní formy GTN – PTN (perzistující trofoblastická nemoc), choriokarcinom, PSTT/ETT (placental site trophoblastic tumor/epitheloid trophoblastic tumor)

Základní léčebnou modalitou je chemoterapie. Chemoterapie jako součást primární i sekundární léčby je vždy kurativní. Terapie indikována na základě zhodnocení rizikových faktorů (FIGO2018, scoring system for GTN).

Operační výkon je indikován výjimečně (rezistence k chemoterapii – PSTT/ETT, komplikace).

18.2.1 Low-risk skupina pacientek (0-6 dle FIGO2018)

Monoterapie – aktinomycin D, metotrexát, MTX/FA (rescue leukovorin)

18.2.2 High-risk skupina pacientek (≥7 dle FIGO2018), rezistentní pacientky

Kombinovaná terapie, možné následující režimy:

• EMA-MO – etoposid, metotrexát*, aktinomycin D – metotrexát, vincristin.

• EMA-CO – etoposid, metotrexát*, aktinomycin D – CFA, vincristin.

• MAC – MTX, aktinomycin D, CFA,

* Dávka MTX dle skóre (300 mg – 1000 mg) + leukovorin.

18.2.3. Ultra high – risk skupina (>12 bodů)

Indukční chemo EP (etoposid, cisplatina).

Následují high dose MTX režimy:

• EMA – CO (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – CFA)

• EMA – PE (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – Cisplatina, etoposid).

18.2.4 Rezistentní onemocnění

Progrese onemocnění po 1. linii asi u 20 % pacientek s high-risk GTN.

Salvage terapií dosahováno remise asi u 75–80 %, salvage chirurgie, radioterapie součástí managementu.

Užívané režimy:

• EMA – PE (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – Cisplatina, etoposid).

• TP/TE paklitaxel+cisplatina/ paklitaxel+etoposid.

BEP ev. experimentální režimy včetně imunoterapie. Imunoterapie (Pembrolizumab) prokázala dobrý efekt u selhání primární léčby i chemorezistentních onemocnění. Stále je ale experimentálním postupem u rezistentních onemocnění.

18.2.5 PSTT/ETT

Chemorezistentní varianty GTN – vždy nutno zvažovat dle parity, lokalizace ložiska možnost chirurgického debulkingu. Kombinovaná chemoterapie – EP/EMA nebo TE/TP.

Při residuálním onemocnění možno volit chirurgický výkon bez ohledu na fertilitu.

Literatura:

1. SECKL, M. J., N. J. SEBIRE, R. A. FISHER, F. GOLFIER, L. MASSUGER, C. SESSA a On behalf of the ESMO Guidelines Working GROUP. Gestational trophoblastic dis- ease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2013, vol. 24, suppl 6, vi39-vi50. DOI: 10.1093/annonc/ mdt345.

2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK, et al. FIGO cancer report 2018. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 2018;143:79–85. Doi: 10.1002/ijgo.12615

3. Soper TJ.. Gestational Trophoblastic Disease: Current Evaluation and Management. Obstet Gynecol, 2021 Feb 1;137(2):355-370. doi: 10.1097/AOG.0000000000004240.

4. Ghorani E. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet. 2017;390(10110):2343–2345. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32894-5

5. Angiolo G., Silvestro C., Guerrieri M.E., Damiano A.G. Placental site trophoblastic tumor and epithelioid trophoblastic tumor: Clinical and pathological features, prognostic variables and treatment strategy. Gynecol. Oncol. 2019;153(3):684–693. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.011.

6. Lurain, J.R.; Schink, J.C. Immunotherapy Versus Chemotherapy for Methotrexate-Resistant Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 4349–4350.

Doporučení pro sledování onkogynekologických pacientek

Obecná doporučení:

1. Pacientky musí být pečlivě informovány o klinických příznacích recidivy a komplikacích předchozí onkologické léčby.

2. Spolupráce s registrujícím gynekologem zůstává nepřerušena během péče v onkogynekologickém centru.

3. Předání zpět do plné péče registrujícímu gynekologovi je možné podle posouzení individuálního rizika recidivy.

4. Mamografický screening zajišťuje praktický lékař nebo registrující gynekolog.

5. Screening kolorektálního karcinomu zajišťuje praktický lékař nebo registrující gynekolog.

6. Běžná gynekologická péče je zajišťována podle doporučení ČGPS registrujícím gynekologem.

7. U pacientek po fertilitu šetřící léčbě gynekologických malignit je těhotenství doporučeno nejdříve za 6 měsíců od ukončení chemoterapie nebo od operační léčby.

8. ERT/HRT není po léčbě jakéhokoliv gynekologického nádoru kontraindikována s výjimkou EST (endometriálního stromálního sarkomu).

9. Doporučení pro sledování je možné individualizovat s ohledem na prognostické faktory, léčebnou modalitu a riziko či přítomnost nežádoucích účinků léčby, včetně dřívějšího předání do péče registrujícího gynekologa.

10. Vyšetření, jejichž rutinní provádění není níže doporučeno (např. cytologie, sérové tumorové markery, další zobrazovací vyšetření) nebo nejsou doporučena ošetřujícím onkologynekologem či onkologem, jsou nadbytečná a neměla by se provádět.

11. U pacientek léčených primárně operační léčbou je hlavním dispenzarizujícím pracovištěm onkogynekologické centrum. U žen s adjuvantní pooperační radioterapií konzultačně radioterapeut dle managementu jednotlivých onkogynekologických center. U pacientek léčených primární (chemo) radioterapií je hlavním dispenzárním pracovištěm oddělení radiační onkologie, konzultačně abnormální nálezy onkogynekologické centrum, expertní kolposkopie.

12. Při podezření na recidivu onemocnění je pacientka neprodleně referována na pracoviště, kde probíhá nebo probíhala dispenzarizace.

Pozn.: Expertní UZ vyšetření provádí lékař v onkogynekologickém centru s erudicí ve vyšetřování pacientek se zhoubnými gynekologickými nádory.

Karcinom zevních rodidel – vulvy (C51)

1.–2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření + vulvoskopie

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

– Dále dle charakteru kožních změn interval 6–12 měsíců.

Karcinom děložního hrdla (C53)

Po radikální chirurgické léčbě (hysterektomie či radikální hysterektomie)

1. a 2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–6 měs.

– Gynekologické vyšetření včetně kolposkopie pochvy

– UZ ledvin během 1. roku sledování

– Stěr z pochvy na cytologii neprovádět!

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měs

– Gynekologické vyšetření

Po primární (chemo)radioterapii

• U pacientek po primární (chemo)radioterapii sledování na oddělení radiační onkologie, abnormální nálezy konziliárně onkogynekologické centrum.

• U lokálně pokročilých nádorů ke zhodnocení efektu léčby zobrazovací vyšetření nejdříve za 3 měsíce po skončení RT

• Stěr z pochvy na cytologii neprovádět!

Po fertilitu šetřící léčbě

1. a 2. rok

– à 3 měs.

– Gynekologické vyšetření + kolposkopie + cytologie

– HPV test nejdříve za 6 měsíců, při negativitě kontrolní HPV za 24 měsíců, při negativitě obou odběrů dále
à 3–5 let

– Expertní UZ či MRI pánve za 6–12 měsíců

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měs.

– Gynekologické vyšetření

– HPV test každých 3–5 let (viz výše)

Karcinom endometria (C54)

Po hysterektomii:

1.–2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

Po fertlitu šetřící léčbě:

Kontrola efektu po 6 měsících léčby:

• Ultrazvuk pánve

• HSK + Kyretáž

• Dle odpovědi:

– Perzistence onemocnění – doporučit hysterektomii

– Parciální odpověď (karcinom – atypická hyperplázie – hyperplázie) – pokračování v hormonální léčbě s kontrolou za další 3 měsíce

– Kompletní odpověď (není přítomen karcinom ani atypická hyperplázie):

– ukončení hormonální léčby, snaha o těhotenství, odeslání pacientky do CAR, nadále kontroly (UZ + HSK s kyretáží) à 6 měsíců do otěhotnění

– neplánuje-li pacientka těhotenství, pak pokračování v hormonální léčbě, kontroly á 6 měsíců (UZ + HSK s kyretáží)Po porodu doporučit časnou operační léčbu (hysterektomii +/- BSO).

Zhoubné nádory ovária (C56)

Karcinom ovária – invazivní epiteliální karcinom

• Intervaly vyšetření a strategie sledování (prováděná vyšetření) je stanoveno individuálně

• Hlavním parametrem ve sledování po skončení léčby může být hodnota Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) nebo pouze sledování symptomů

• U pacientek s negativní hodnotou Ca125 před léčbou je sledování na základě symptomů

• U LG (low-grade) karcinomů a u pacientek po fertilitu šetřící léčbě je vhodné zařadit zobrazovací vyšetření (primárně expertní UZ ev. CT) v uvedených intervalech viz výše

• Sledování možno ve spolupráci s ošetřujícím gynekologem

Border-line nádory ovária

Stádium I

Po kompletní operaci

1.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

5.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření

Po fertilitu šetřící léčbě

1.–3. rok

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření + expertní UZ

4.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Vyšší stádia

1. a 2. rok

– à 3–6 měsíců

– Gynekologické vyšetření + Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) + expertní UZ

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření + Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) + UZ pánve

6.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Gonadostromální nádory ovária

1.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

6. – 10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Nádory ze zárodečných buněk

1. a 2. rok

– à 3 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– Tumor markery (AFP, LDH, hCG, CA 125 pokud bylo zvýšeno)

– 1.–6. měsíc á 4 týdny

– 7.–24. měsíc á 3 měsíce

– Pokud sérové markery nebyly zvýšené, zobrazovací vyšetření dle rozhodnutí klinika

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření

Sarkomy

Leiomyosarkom (LMS), High grade endometriální stromální sarkom (HG-ESS), Nediferencovaný sarkom (UUS), Adenosarkom (dle typu maligní mezenchymální komponenty)

1. a 2. rok

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– CT hrudník, břicho, pánev á 6–12 měsíců

3. – 5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

Low-grade endometriální stromální sarkom (LG-ESS), Adenosarkom (dle typu maligní mezenchymální komponenty)

1. a 2. rok

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– Expertní UZ á 6 měsíců

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

– Expertní UZ á 12 měsíců

6.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Literatura:

1. Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P, Bidzinski M, Brännström M, Landoni F, Mahner S, Mahantshetty U, Mirza M, Petersen C, Querleu D, Regauer S, Rob L, Rouzier R, Ulrikh E, van der Velden J, Vergote I, Woelber L, van der Zee AGJ. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients With Vulvar Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017 May;27(4):832-837.

2. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, Köhler C, Landoni F, Lax S, Lindegaard JC, Mahantshetty U, Mathevet P, McCluggage WG, McCormack M, Naik R, Nout R, Pignata S, Ponce J, Querleu D, Raspagliesi F, Rodolakis A, Tamussino K, Wimberger P, Raspollini MR. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018 May;28(4):641-655.

3. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, Marth C, Nout R, Querleu D, Mirza MR, Sessa C; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up. Radiother Oncol. 2015 Dec;117(3):559-81.

19. Zhoubný novotvar prostaty (C61)

19.1 Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty

19.1.1 Léčba nízce rizikového (cT1-2a a GS 6 a PSA < 10 μg/l) a středně rizikového (cT2b a/nebo GS 7
a/nebo PSA 10–20 μg/l) karcinomu prostaty

Léčba dle preference informovaného pacienta

1. Radikální prostatektomie (RP)

• operační přístupy – otevřená, laparoskopická, robotická RP jsou z hlediska onkologické bezpečnosti a funkčních výsledků (kontinence, erekce) srovnatelné,

• nemocní s předpokládanou dlouhou dobou dalšího života (nad 10 let),

• rozšířená pánevní lymfadenektomie u pacientů s rizikem postižení uzlin dle nomogramů MSKCC či Briganti a pod.

2. Radioterapie (RT) s kurativním záměrem viz standard SROBF (www.srobf.cz)
Indikace radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech – radiační onkologie

• teleradioterapie – 3D konformní radioterapie nebo IMRT (intensity modulated RT), případně stereotaktická RT (ta má zatím nižší úroveň důkazů – 2A),

• radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresí (u nemocných s nízkým rizikem není nutná, u pacientů se středním rizikem – krátkodobé režimy 4–6 měsíců),

• brachyterapie (intersticiální – trvalá nebo dočasná), trvalá intersticiální brachyterapie lze indikovat u LR karcinomu prostaty (cT1c nebo T2a, GS6, PSA < 10 ug/l, velikost prostaty < 30 g, IPSS ≤ 12),

• kombinovaná zevní radioterapie a brachyterapie.

3. Active surveillance (aktivní sledování) a watchful waiting (pečlivé vyčkávání)

• u pacienta s nízkým rizikem je aktivní sledování preferovaným postupem,

• k aktivnímu sledování je vhodný pacient s nádorem cT1-2a, s nízkou hodnotou PSA (≤ 10 μg/l), nízkým GS (GS ≤ 6), s denzitou PSA (PSA/objem prostaty z TRUS) ≤ 0,2 ug/l/ml a očekávanou délkou života 10 a více let,

• lze zařadit i pacienty s GS 3+4 bez kribriformního nebo intraduktálíno karcinomu, mající postižení maximálně 50 % vzorků (MR pozitivní ložiska se počítají každá jako jeden vzorek) a zároveň podstoupili MR prostaty s fúzní biopsií,

• při fúzní biopsii prostaty není v případě GS 6 limitace počtem vzorků,

• součástí aktivního sledování jsou pravidelné kontroly PSA (alespoň 1× za 6 měsíců) a per rektum vyšetření (alespoň 1× za 12 měsíců) a rebiopsie při změně nálezu na MR dle PRECISE kritérií,

• součástí aktivního sledování by měla být i multiparametrická MR prostaty, její provedení by mělo předcházet kontrolní cílené rebiopsii,

• léčbu zahajujeme při známkách aktivity onemocněni (nejčastěji při progresi GS, méně často při ≥ 3 pozitivní vzorky v rebiopsii či při známkách lokální progrese) nebo dle přání pacienta,

• významným faktorem při rozhodování o sledování je celkový stav pacienta a prognóza přežití. Watchful waiting na rozdíl od active surveillance neobsahuje doporučení k rebiopsiím, nýbrž jen sledování PSA a klinické vyšetření à 4–6 měsíců. Tato strategie je vhodná pro nemocné s významnými komorbiditami limitujícími celkové přežití či nevhodných k radikální léčbě (RP nebo RT)..

19.1.2 Léčba vysoce rizikového karcinomu prostaty (cT2c-T3a a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA > 20 μg/l)
karcinomu prostaty

Léčba dle preference informovaného pacienta, vždy zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby vhodná centralizace na high volume centra

1. Radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonální supresí, hormonální léčba prolongovaná na 2–3 roky, individuálně kombinovaná zevní radioterapie s intersticiální brachyterapií.

2. RP s rozšířenou pánevní lymfadenektomií (pacient musí být informován o vysoké pravděpodobnosti následné multimodální léčby.

3. Hormonální léčba pacientů nevhodných ke kurativní léčbě jako paliace symptomů u lokálně pokročilého onemocnění. Léčba primárně jako monoterapie – LHRH agonisté/antagonista nebo orchiektomie, tzv. androgen deprivační terapie – ADT.

• časná (zahájení při diagnóze),

• odložená (zahájení při progresi onemocnění),

• androgenní suprese v režimu kontinuálním (preferováno), nebo intermitentním (vysazení LHRH při poklesu PSA a znovunasazení při elevaci, platí pouze pro monoterapii LHRH).

19.1.3 Léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty (T3b-T4 nebo N1)

• RT s dlouhodobou ADT ,

• RP s PLND jen jako součást multimodální léčby, nabízet jen vybraným pacientům,nutné posouzení na multioborové komisi,

• zvážit přidání abirateronu po dobu 2 let ke kurativní radioterapii prostaty a ev. pánve (při cN1) v kombinaci s dlouhodobou ADT u pac. s cN1 M0, nebo u cN0 M0 s aspoň 2 rizikovými faktory (cT3–4, Gleason ≥ 8, PSA ≥ 40 ug/l). Podání je off-lable.

19.1.4 Lokální terapie karcinomu prostaty – RP a kurativní RT:

• po RP je očekáváno, že nedetekovatelného PSA bude dosaženo do 6 týdnů ,

• po kurativní RT je pokles PSA pomalejší, dosažení nadiru (až 3 roky a více) PSA < 0,5 μg/ml je spojováno s dobrou prognózou.

19.1.5 Adjuvantní a salvage léčba po RP

Možnosti adjuvantní a záchranné lokálně-regionální (nebo lokální) léčby:

• časná salvage/adjuvantní radioterapie může být individuálně zvážena u vysoce rizikových pacientů s pN0 při splnění aspoň 2 ze 3 rizikových faktorů (GS > 8, pT3, pozitivní resekční okraj), avšak preferovaným postupem je odložená (salvage) radioterapie,

• v případě pN1 je by měla být zvážena adjuvantní léčba dle postižení lymfatických uzlin: LHRH + radioterapie, samotná LHRH či sledování (při postižení max. 2 uzlin a hodnotě PSA < 0,1 ug/l),

• odložená salvage radioterapie při vzestupu PSA > 0,2 μg/l (optimálně před dosažením hladiny 0,5 μg/l) s ADT na 6 měsíců.

19.1.6 Obecná doporučení indikace androgendeprivační léčby (ADT) kombinované s radioterapií

• Neoadjuvantní ADT

Je indikována u pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty, u pacientů se středně rizikovým karcinomem prostaty je ke zvážení. Optimální trvání neoadjuvantní aplikace je 4–6 měsíců.

• Adjuvantní ADT

U pacientů se středně rizikovým karcinomem prostaty bez ADT, ev. zvážit krátkodobé podání ADT na 4–6 měsíců (pokud tato léčba nebyla podána v neoadjuvanci). U pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty je doporučená doba podávání ADT 2–3 roky.

19.1.7 Selhání lokální léčby

PSA monitoring slouží k zachycení residuálního pánevního postižení či výskytu mikrometastáz

• za selhání lokální léčby po RP je považováno jakékoliv potvrzené zvýšení PSA nad detekční limit kitu ve dvou následných měřeních

• za selhání lokální léčby po kurativní RT je považován vzestup PSA o 2 μg/l nad nadir po RT

Zvažované možnosti léčby:

• po RP – radioterapie nebo androgenní deprivace dle pravděpodobnosti lokální nebo systémové recidivy (riziko systémového onemocnění = GS 8–10 nebo pT3b nebo PSA doubling time < 12 měsíců nebo PSA relaps < 3 roky od výkonu),

• po RT – androgenní deprivace, salvage RP pouze ve vybraných případech

19.1.8 Zobrazovací metody ve stagingu

S narůstajícím rizikem stoupá pravděpodobnost vzdálené diseminace a dle toho bychom měli indikovat zobrazovací stagingová vyšetření.

U pacientů s nízkým rizikem nepoužívat další zobrazovací metody (CT, scintigrafie)

Se středním rizikem od ISUP ≥ 3 (≥ GS 4+3) je vhodné CT břicha a pánve a scintigrafie skeletu

S vysokým rizikem by mělo být provedeno minimálně CT břicha a pánve a scintigrafie skeletu, ev. moderní zobrazovací metody: 18F-cholin PET/CT nebo 68Ga-PSMA PET/CT vyšetření.

PET/CT ev. PET/MR používáme zvláště v rámci restagingu při biochemickém relapsu. S narůstající hodnotou PSA stoupá i senzitivita metody. Nejvyšší senzitivitu a pravděpodobnost pozitivního nálezu nabízí 68Ga-PSMA PET/CT. 18F-cholin PET/CT i 18F-fluciclovin PET/CT je při biochemickém relapsu vhodné indikovat při splnění jednoho z následujících kritérií: PSA DT kratší než 6 měsíců, a/nebo absolutní hodnota PSA > 1 ng/ml.

Při nesplnění alespoň jednoho z těchto kritérií je senzitivita cholin- i fluciclovin- PET/CT udávána okolo 40 %, u 68Ga-PSMA PET/CT senzitivita 30–65 %. Při hladinách PSA > 2 ng/ml je senzitivita pro 68Ga-PSMA, 18F-cholin i 18F-flucicovin PET/ CT až okolo 90–95 %.

68Ga-PSMA PET/CT je indikováno 1) u pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty k upřesnění stagingu před plánovanou kurativní léčbou, 2) u pacientů s biochemickou progresí po kurativní léčbě, 3) u pacientů, kdy je zvažována cílená radionuklidová terapie s ligandy PSMA.

19.1.9 Prevence kostních příhod

Všichni pacienti s ADT by měli užívat kombinaci vápníku s vitaminem D jako prevenci osteoporózy.

U pacientů s ADT, neužívajících bisfosfonáty či denosumab (BMA), by mělo být zváženo provedení denzitometrie.

Zvážit podávání BMA u pacientů s mHSPC při rozsáhlém kostním postižení či osteolýze.

U pacientů s mCRPC a kostním postižení vždy zvažovat podávání BMA.

19.2 Léčba metastatického karcinomu prostaty (Tx Nx M1)

19.2.1 Hormonální léčba metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC)

Primární androgenní deprivace, (ADT) – monoterapie – LHRH antagonista/agonisté nebo bilaterální orchiektomie(1)

• časná nebo odložená (pouze u vybraných pacientů),

• kontinuální nebo intermitentní (pouze u vybraných pacientů a za pečlivé monitorace)

• podávání abirateron/prednison acetátu spolu se zavedenou ADT u pacientů se vstupně generalizovaným onemocnění (M1) s vysokým rizikem časné progrese definovaným splněním dvou ze tří tzv. high risk kritérii: GS ≥ 8, ≥ tři kostní metastázy, viscerální metastázy. Léčba abirateronem musí být zahájena do tří měsíců od zahájení ADT.

• chemohormonoterapie (ADT + docetaxel s/bez prednisonu). Chemoterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem časné progrese definovaným tzv. high volume kritérii: přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostní metastázy (minimálně jedna z těchto metastáz musí být mimo pánev a páteř). Současně je indikována ADT. Je indikováno 6 cyklů chemoterapie docetaxel s/bez prednisonu) (1). Tato indikace docetaxelu je v současnosti off-label,

• apalutamid je indikován k léčbě pacientů s metastatickým hormon senzitivním CaP v kombinaci s ADT bez ohledu na to, zda je nemoc generalizovaná již v době diagnózy nebo k ní došlo po lokoregionální léčbě a bez ohledu na rozsah metastatického onemocnění. Lečba apalutamidem musí být zahájena do šesti měsíců od zahájení ADT.

• enzalutamid je indikován k léčbě pacientů s metastatickým hormon senzitivním CaP v kombinaci s ADT bez ohledu na to, zda je nemoc generalizovaná již v době diagnózy nebo k ní došlo po lokoregionální léčbě a bez ohledu na rozsah metastatického onemocnění. Lečba enzalutamidem musí být zahájena do šesti měsíců od zahájení ADT.

• darolutamid je indikován k léčbě dospělých mužů s metastazujícím hormonálně senzitivním CaP v kombinaci s docetaxelem a androgen deprivační terapií.

• abirateron/prednison je indikován k léčbě dospělých mužů s de novo High Risk metastazujícím hormonálně senzitivním CaP v kombinaci s docetaxelem a androgen deprivační terapií.

• u pacientů v dobrém stavu PS 0-1 s nově diagnostikovaným karcinomem prostaty s limitovaným metastatickým postižením (tedy nesplňujícími kritéria high-volume disease) lze zvážit radioterapii na primární nádor 55Gy/20 frakcí/ 4 týdny (1 frakce denně), případně 36Gy/6 frakcí/6 týdnů (jedna frakce týdně).

• po selhání ADT nutno zvážit existenci kastračně rezistentní formy onemocnění.

• antiresorpční léčba u pacientů s mHSPC nemá jednoznačný přínos s výjimkou pacientů s osteolytickými metastázami (při nízce diferencovaném karcinomu).

19.3 Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC)

Kastračně rezistentní karcinom prostaty je definován kastračními hladinami testosteronu (< 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l)
a jedním z následujících kritérií:

• biochemická progrese: tři následné vzestupy PSA v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir a současně je výsledná hodnota PSA nad > 2 ug/l.

nebo

• radiologická progrese: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST.

U všech nemocných je indikováno zajištění kastračních hladin LHRH agonisty/antagonisty, nebo chirurgickou kastrací (1). Další možnosti léčby závisí na rozsahu onemocnění M0 CRPC a M1 CRPC a přítomnosti symptomů.

K časné klinické detekci M1 CRPC může posloužit doporučení skupiny RADAR. Při PSA nad 2 μg/ml provést scintigrafii skeletu a CT břicha a malé pánve. Jsou-li vyšetření negativní, měla by být opakována, když je PSA nad 5 μg/ml a opět při zdvojení PSA při testování PSA po 3 měsících. Při indikaci citlivějších moderních zobrazovacích metod bychom měli zvažovat benefit pro pacienta.

Léčba nemetastatického CRPC (nmCRPC, M0 CRPC, non-mCRPC)

• nmCRPC je definován kastračním stavem pacienta a stoupající hladinou PSA (podle definice CRPC – viz výše) a zároveň absencí metastáz prokazatelných konvenčními stagingovými metodami (CT plic, břicha a malé pánve a scintigrafie skeletu).

• zajištění ADT (LHRH analoga nebo antagonisty nebo OE),

• sledování u nemocných, kde PSA-DT > 10 měsíců,

• apalutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění (PSA-DT < 10 měsíců). (1)

• enzalutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění. (PSA-DT < 10 měsíců). (1)

• darolutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění. (PSA-DT < 10 měsíců). (l)

Léčba asymptomatického či mírně symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC):

• pokračování v ADT (LHRH analoga), nebyla li provedena OE,

• abirateron + prednison(1),

• enzalutamid (1),

• olaparib v kombinaci s abirateronem a prednisonem u pacientů s mCRPC, u kterých chemoterapie není klinicky indikována

• niraparib/abirateron + prednison u pacientů s mutacemi genu BRCA 1/2 (zárodečné a/nebo somatické), u kterých není klinicky indikována chemoterapie, v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem.

• talazoparib + enzalutamid u pacientů s mCRPC, u kterých chemoterapie není klinicky indikována

• docetaxel + prednison

• prevence kostních příhod SRE (1),

• paliativní radioterapie.

Léčba symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 0-1:

• chemoterapie docetaxel + prednison ve třítýdenním režimu (1); doporučováno aplikovat maximálně 10 cyklů. Léčba by měla být upřednostněna u pacientů s rychlou progresí onemocnění nebo viscerálními metastázami.

• Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz s možnou lymfadenopatií do 3 cm) jejichž onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC (jiné než analogy LHRH) nebo kteří nejsou způsobilí pro žádnou dostupnou systémovou léčbu mCRPC.

Léčba symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 2-3:

• docetaxel + prednison

• Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz, ECOG 0-2 metastáz s možnou lymfadenopatií do 3 cm) jejichž onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC (jiné než ADT) nebo kteří nejsou způsobilí pro žádnou dostupnou systémovou léčbu mCRPC.

• symptomatická a podpůrná léčba

Následná léčba:

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem obsahujícím docetaxel:

• chemoterapie kabazitaxel + prednison (1),

• inhibitor androgenní biosyntézy abirateron acetát + prednison (ECOG 0-2) (1),

• inhibitor signalizace androgenních receptorů enzalutamid (ECOG 0-2) (1),

U uvedených léčebných možností bylo prokázáno prodloužení celkového přežití a paliativní efekt po selhání chemoterapie docetaxel + prednison. PSA flare up při podávání taxanů v prvních 12 týdnech není známkou selhání léčby a důvodem k jejímu ukončení (1). Abirateron acetát, enzalutamid, kabazitaxel, radium-223 (viz aktuální indikační omezení) jsou indikovány na základě randomizovaných studií jako standard léčby u mCRPC po selhání docetaxelu (1). Na základě údajů z retrospektivních studií se poukazuje na možnost využití kumulativního benefitu pro přežití u sekvenčního podávání nových agents (kabazitaxel a ARTA) v léčbě mCRPC po docetaxelu (3). Použití docetaxelu (docetaxel retreatment) v této indikaci není ověřeno na základě prospektivních dat, je založeno převážně na retrospektivních datech, která jsou v řadě aspektů inkonzistentní (3).

• 177Lu-PSMA-617 s nebo bez ARTA u karcinomů s expresí PSMA, kteří již byli léčeni ARTA a chemoterapií na bázi taxanů

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem ARTA:

• docetaxel + prednison

• Olaparib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s germinální a/nebo somatickou mutací BRCA1/2 mCRPC, u kterých došlo k progresi po předchozí léčbě zahrnující nový hormonální léčivý přípravek.

19.4 Indikace ke genetickému vyšetření nemocných s karcinomem prostaty

U přibližně 5–10 % případů karcinomu prostaty se předpokládá familiární predispozice. Část těchto pacientů jsou nosiči germinálních mutací genu BRCA 1, 2 a téměř třetina pacientů má deficit v HRR genech.

Indikace ke genetickému vyšetření:

• ≥ 2 případy karcinomu prostaty u blízkých příbuzných, aspoň u jednoho ve věku ≤ 55 let,

• ≥ 3 případy karcinomu prostaty u blízkých příbuzných v jakémkoli věku,

• karcinom prostaty (Gleason ≥ 7, nebo primárně metastatický karcinom) a ≥ 1 případů karcinomu prostaty, prsu, ovaria nebo pankreatu u blízkých příbuzných.

Multigenové testování pro účely personalizované medicíny:

1. testování germinálních mutací – navrhuje onkolog a odesílá pac. na genetickou poradnu

2. testování somatických mutací – pacienti s vysoce rizikovým karcinomem prostaty, především M1 v době diagnozy a se vzácnou histologií.

Doporučuje se multigenové testování. Preferováno je testování z recentní biopsie, případně testování cirkulující nádorové DNA.

Mužští příbuzní pacientů s prokázaným nebo předpokládaným hereditárním karcinomem prostaty by měli zahájit PSA skríning ve věku 40 let.

19.5. Obecná doporučení ke sledování po lokální terapii:

• rutinní DRE po RP není vyžadováno u pacientů s příznivou histologií (tj. < pT3, pN0, GS < 8), pokud se pravidelně kontroluje PSA

• rutinní DRE po RT by mělo probíhat vždy, vzhledem k možnosti vzniku sekundárních malignit (rekta, anu) a chronické radiační proktitidy

• rutinní follow-up u asymptomatických pacientů zahrnuje PSA +/- DRE ve 3., 6. a 12. měsíci po léčbě, poté každých 6 měsíců ve 2.–3. roce a následně ročně celoživotně

• biopsie prostaty po kurativní RT by měla být indikována pouze u pacientů indikovaných k salvage terapii

• u asymptomatických pacientů bez biochemického relapsu nejsou indikovány žádné zobrazovací metody

Kastračně senzitivní onemocnění – sledování během androgen-deprivační terapie:

• obecně jsou pacienti sledováni ve 3–6 měsíčních intervalech

• před zahájením a dále dle prvních výsledků: PSA, KO, kreatinin, jaterní testy, glykemie, testosteron (především v 1. roce a kdykoliv při vzestupu PSA pro potvrzení účinnosti léčby), lipidový profil, +/- DRE

• u všech pacientů by měla být doporučena změna životního stylu (tj. dieta, fyzická zátěž, ukončení kouření apod.)

• pacienti na dlouhodobé ADT terapii by měli být předem vyšetřeni a dále monitorováni se zaměřením na vedlejší účinky ADT (osteoporóza, metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko)

Kastračně rezistentní onemocnění:

• u non-mCRPC monitorace PSA každých 3–6 měsíců, sledování doubling time PSA, zobrazovací metody až dle vývoje PSA či symptomů

• pacienti s mCRPC na systémové léčbě by měli být pravidelně vyšetřováni s cílem ověřit odpověď na léčbu či detekovat progresi

19.6. Screening karcinomu prostaty

Screeningový program je určen pro asymptomatické muže ve věku 50 až 70 let, kterým bude u praktického lékaře nebo urologa odebrán vzorek krve na vyšetření PSA. Při vyšší hodnotě PSA bude následovat komplexní vyšetření urologem. Při přetrvávajícím podezření na karcinom prostaty bude pacient odeslán na MR prostaty a eventuálně provedena fúzní biopsie. Při známkách signifikantního karcinomu prostaty již při prvním vyšetření u urologa bude biopsie provedena bez zbytečných odkladů.

Upozornění: V případě léčby hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění je u všech doporučených léků nutné sledovat aktuální úhradová omezení na www.sukl.cz.

Režimy a dávkování dávka (mg/m2) den aplikace opakování cyklu

docetaxel 75 1. à 3 týdny
6× mHSPC
10× mCRPC

kabazitaxel 25 1. á 3 týdny
10× mCRPC

Abirateron 2× 500 mg 1× denně nalačno do progrese
s prednisonem 5–10 mg

Apalutamid 4× 60 mg/1× 240 mg 1× denně do progrese

Enzalutamid 4× 40 mg 1× denně do progrese

Darolutamid 2× 300 mg 2× denně do progrese

Olaparib 2× 150 mg 2× denně do progrese

Niraparib 2× 100 mg 1× denně do progrese

Rucaparib 1× 1 mg 1× denně do progrese

Zdroje: ESMO.org, Uroweb.org, NCCN.org

20. Zhoubný novotvar varlete (C62)

Základem léčby je chirurgická léčba, tedy radikální ingvinální orchiektomie (OE) (1), u indikovaných pacientů ve výjimečných případech s T1 tumorem je možné provedení testis šetřícího výkonu s peroperační histologií (tumor solitárního varlete, synchronní bilaterální tumor varlete) (3A). Vstupní neprovedení OE je možné pouze v případě, vyžaduje-li situace okamžité zahájení chemoterapie u pacienta se zvýšenými nádorovými markery a klinickými projevy zhoubného novotvaru varlete. Management terapie po OE by měl být realizován onkologem se zkušenostmi v léčbě nádorů varlete. Pacientům v reprodukčním věku by mělo být nabídnuto vyšetření spermiogramu a kryokonzervace spermatu před zahájením terapie, která může ohrozit plodnost – chemoterapie, radioterapie, chirurgický výkon (2B). Jde o vzácné nádory, a proto je doporučená centralizace terapie do komplexních onkologických center. U všech indikací chemoterapie (kromě paliativní) je potřeba dodržení 100% dávkové intenzity (1).

20.1 Seminomy

20.1.1 Stadium IA, IB

Představuje přibližně 80 % všech pacientů se seminomem. Nezávisle na zvolené strategii po OE je survival rate ~ 99 %. V 15 % je přítomna subklinická diseminace, obvykle v retroperitoneu.

Rizikové faktory – invaze do rete testis a/nebo nádor větší než 4 cm (riziko relapsu dle přítomnosti rizikových faktorů 0:6 %, 1: 16 %, 2:32 %).

• Orchiektomie a následné přísné sledování (surveillance), nutná dobrá compliance pacienta – preferováno (1).

• Orchiektomie a adjuvantní chemoterapie (CHT) – ke zvážení v případě rizikových faktorů – 1 (preferováno) nebo 2 cykly CBDCA dle AUC 7 (ke zvážení především u nádorů nad 4 cm) (1).

• Orchiektomie a adjuvantní radioterapie (RT) paraaortálních uzlin (20 Gy) – vyhrazená pouze pro vysoce selektovanou skupinu pacientů s rizikovými faktory, u kterých je kontraindikace chemoterapie a kteří nejsou vhodní pro přísné sledování (2B) (po předchozím zákroku v oblasti skrota, třísla nebo dolních kvadrantů břicha je nutné i ozáření ipsilaterálních ilických uzlin).

20.1.2 Stadium IS

• U seminomů stadia IS předpokládáme regionální uzlinovou nebo vzdálenou diseminaci nezjištěnou zobrazovacími metodami, jedná se o velmi vzácný nález.

• V případě mírné elevace nádorových markerů (HCG, LDH) lze zvolit sledování s kontrolou hladiny nádorových markerů a opakováním zobrazovacích metod (CT hrudníku a břicha + pánve, UZ kontralaterálního varlete) à 2–3 měsíce, při vzestupu markerů nebo nálezu metastáz na zobrazovacích vyšetřeních aktivní léčba (2A).

• Chemoterapie 3 cykly BEP nebo 4×EP (2A).

20.1.3 Stadium IIA

• Orchiektomie a kurativní chemoterapie – 3× BEP nebo 4× EP (2A).

• Orchiektomie a kurativní radioterapie paraaortálních + ipsilaterálních ilických uzlin (30 Gy) (2A).

• Preference chemoterapie vychází z profilu pozdní toxicity radioterapie (sekundární malignity) – jedná se o stejně efektivní terapeutické možnosti.

• V selektovaných případech s hraniční velikostí lymfatických uzlin v RP a negativních TM, lze zvážit před zahájením terapie kontrolní CT hrudníku a břicha za 6 týdnů k potvrzení vstupního stagingu.

20.1.4 Stadium IIB

• Orchiektomie a kurativní chemoterapie (preferováno) – 3× BEP nebo 4× EP (2A).

• Orchiektomie a kurativní radioterapie paraaortálních + ilických uzlin 36 Gy (2B).

20.1.5 Stadium IIC a III – primární léčba

• Good risk (dle IGCCCG indexu) – orchiektomie a kurativní chemoterapie – 3× BEP nebo 4× EP (1).

• Intermediate risk – orchiektomie a kurativní chemoterapie – 4× BEP (1) nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (2A).

Stadium IIC a III – řešení rezidua po primární léčbě

• Není reziduum nebo reziduum na CT do 3 cm a normální nádorové markery (TM) – sledování (2A).

• Přítomno reziduum > 3 cm na CT a normální TM

– PET vyš. (nejdříve 6 týdnů po CHT – pro snížení četnosti falešně pozitivních výsledků po chemoterapii).

• PET scan negativní – sledování (2A).

• PET scan pozitivní

• pokud nedošlo po chemoterapii ke zvětšení tumoru, je vzhledem k nízké pozitivní prediktivní hodnotě PET vyšetření (11–38 %) vhodné kontrolní vyšetření za 6 týdnů.

• RPLND nebo metastazektomie nebo vícečetné biopsie a salvage chemoterapie při viabilním nádoru (viz níže neseminomy) nebo kurativní RT (radioterapie) (2B). V případě operace je vyšší riziko komplikací kvůli desmoplastické reakci po chemoterapii a operaci je vhodné provést v referenčním centru.

Progrese onemocnění na CT nebo elevace TM – salvage terapie jako u neseminomů (2A).

20.2 Neseminomy

Rizikové faktory – lymfovaskulární invaze (LVI), přítomnost embryonálního karcinomu, pT3-4. Riziko relapsu je při nepřítomnosti LVI (LVI-) cca 15%, v případě LVI+ se zvyšuje až na cca 50%. Podání 1×BEP sníží riziko relapsu na cca 2% u LVI- a 3% u LVI+.

20.2.1 Stadium IA, IB

• Orchiektomie a následné přísné sledování (surveillance) – preferovaná možnost pro pacienty bez rizikových faktorů (absence vaskulární invaze, zejména pT1), podmínkou je spolupracující pacient (1).

• Orchiektomie a adjuvantní chemoterapie – 1 cyklus BEP, preferovaná možnost pro pacienty s rizikovými faktory (vaskulární invaze, pT2-4), dále pro pacienty nevhodné nebo odmítající surveillance, v Evropě přednost před RPLND (kromě teratomů varlete) (1).

• Orchiektomie a primární nerve-sparing retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) – vyhrazená pouze pro vysoce selektovanou skupinu pacientů s rizikovými faktory, kteří odmítnou chemoterapii nebo je chemoterapie kontraindikovaná a nejsou vhodní pro přísné sledování.

Cca 20–30 % pacientů s klinickým stadiem IA a IB má subklinickou diseminaci (až 30 % pacientů má pozitivní lymfatické uzliny při primární RPLND). Při přítomnosti vaskulární invaze (lymfatické či venosní) je riziko diseminace až 50 %. Cca 10 % pacientů s pN0 po primární nerve sparing RPLND relabuje ve vzdálených místech.

20.2.2 Stadium IS

• U neseminomů stadia IS předpokládáme regionální uzlinovou nebo vzdálenou diseminaci nezjištěnou zobrazovacími metodami.

• V případě mírné elevace nádorových markerů (AFP, HCG) lze zvolit sledování s kontrolou hladiny nádorových markerů a opakováním zobrazovacích metod (CT hrudníku a břicha + pánve, UZ kontralaterálního varlete) à 2–3 měsíce, při vzestupu markerů nebo nálezu metastáz na zobrazovacích vyšetřeních aktivní léčba (2A).

• Mírná elevace LDH může být způsobená řadou nálezů. Samostatná elevace pouze LDH by proto neměla být důvodem pro zahájení systémové chemoterapie.

• Kurativní CHT – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu), po CHT při negativních TM – sledovat (2A).

20.2.3 Stadium IIA

• negativní TM (po OE)

• lymfatické uzliny v RP hraniční velikosti nemusejí představovat metastázy – riziko overtreatment (u 15–35 % pacientů není u zvětšených uzlin prokázán nádor)

a) kurativní CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu) (1)

• po CHT při negativních TM a bez rezidua na CT – sledovat, při reziduu na CT (nad 1 cm) – RPLND (2A). Při teratomu nebo nekróze dále sledování. Při ostatních viabilních složkách jsou indikovány 2 cykly zajišťovací chemoterapie (2×EP nebo 2×VeIP nebo 2×TIP).

b) primární nerve-sparing RPLND (2A) – high volume specializovaná centra. Preference u teratomu.

• pN0 – sledování, pN1 a pN2 – CHT (2×EP), sledování jen v případě teratomu, pN3 – CHT jako pac. good risk
(4× EP nebo 3× BEP) (2A).

c) sledování s přešetřením (kontrolní CT) za 6 týdnů (2A)

• lze zvážit u uzlin hraniční velikosti.

• je-li za 6 týdnů na kontrolním CT regrese – follow up, stabilizace – kurativní CHT nebo nerve-sparing RPLND, progrese – kurativní CHT při pozitivních TM, kurativní CHT nebo nerve-sparing RPLND při negativních TM

• pozitivní TM (po OE)

• primární CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu) (1), po CHT – viz výše

20.2.4 Stadium IIB

• negativní TM (po OE)

• kurativní CHT – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu) (1)

• po CHT při negativních TM a bez rezidua na CT – sledovat, při reziduu na CT (nad 1cm) – RPLND (2A).

• primární nerve-sparing RPLND (2B) – high volume specializovaná centra. Preference u teratomu.

• pN0 – sledování, pN1 a pN2 – CHT (2×EP), sledování jen v případě teratomu, pN3 – CHT jako pac. good risk (4× EP nebo 3× BEP) (2A).

• pozitivní TM (po OE)

• primární CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu) (1), po CHT viz. výše

20.2.5 Stadium IIC, IIIA,B,C

• IIC, IIIA (good risk) – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu) (1).

• IIIB (intermediate risk) – 4× BEP nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (1).

• IIIC (poor risk) – 4× BEP nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (1).

– v případě jsou–li pacienti vstupně v horším výkonnostním stavu (KI ≤ 50%) s výrazně symptomatickou nemocí (např. extenzivní metastatické postižení jater nebo plic), neexistují standardní doporučení stran redukce intenzity systémové terapie. Řada menších studií ale prokázala, že redukce iniciální série chemoterapie vede ke snížení akutní mortality bez ovlivnění dlouhodobého výsledku. Počet následných cyklů chemoterapie v plných dávkách by se po úvodní iniciální sérii s redukcí ale neměl snižovat.

Dále dle efektu indukční chemoterapie:

• celková remise s negativními TM – sledování (preferováno) (2A),

• parciální remise s reziduálními masami a negativními TM – RPLND nebo metastazektomie. Při teratomu nebo nekróze dále sledování (1). Při ostatních viabilních složkách jsou indikovány 2 cykly zajišťovací chemoterapie (2× EP nebo 2× VeIP nebo 2× TIP) (2A). Je-li viabilní složka zastoupená méně než v 10 % vzorku, lze individuálně zvážit vynechání zajišťovací chemoterapie s ohledem na toxicitu předchozí terapie (4C).

• inkompletní odpověď (PD – progrese nemoci, SD – stabilizace nemoci, chirurgicky neřešitelné PR – parciální remise nebo pozitivní TM) – indikace k záchranné (salvage) chemoterapii (2A).

Indikace retroperitoneální lymfadenektomie a/nebo metastazektomie

• operabilní zbytkový nádor nebo lymfadenopatie při normálních nebo stabilních markerech (2A).

• indikací k resekci je reziduální tumor > 1cm.

• u reziduálního nádoru < 1cm je riziko relapsu 6–9 %; na prvním místě je proto doporučeno sledování, alternativou je RPLND s přihlédnutím k preferencím pacienta.

• pokud je resekce indikována, standardní možností je bilaterální nervy šetřící RPLND.

• ipsilaterální templátová resekce se vyhýbá disekci kontralaterálního nervu a může být zvážena pro rezidua s průměrem menším než 5 cm, stejně jako u unilaterálních metastáz lymfatických uzlin na před/ a postchemoterapeutických CT snímcích. U nádorů na levé straně je nutná pouze paraaortální resekce, zatímco u nádorů na pravé straně je nutná parakavální a interaortokavální resekce až k iliakálním arteriím. Pouhá resekce reziduálního nádoru (tzv. lumpektomie) by neměla být prováděna.

• laparoskopická nebo robotická RPLND má v expertních centrech mít srovnatelné výsledky s otevřenými postupy u vybraných případů s nízkým objemem reziduálního onemocnění.

20.3 Seminomy, neseminomy – relaps

a) bez předchozí CHT – viz léčba stadia II–III (1)

b) po předchozí CHT (BEP nebo EP)

• časný relaps (do 2 let od ukončení primární terapie)

• chemoterapie (4× VeIP nebo 4× TIP), preferováno

• zvážit resekci při solitárním postižení

• pozdní relaps (více než 2 roky od ukončení primární terapie)

• chirurgická resekce, je-li možná, preferováno

• chemoterapie (4× VeIP nebo 4× TIP)

• v případě nedojde-li k dosažení CR po chemoterapii, vždy zvážit resekci rezidua.

• dle IPFSG (International Prognostic Factors Study Group) skóre je nepříznivá prognóza v době relapsu spojená s přítomností vysokých hladin TM, nedosažením CR po 1. linii CHT, progression-free intervalem kratším než 3 měsíce, extratestikulárním primem a relapsem do kostí, jater nebo mozku.

• indikace ani optimální protokol high-dose chemoterapie (HD CHT) s transplantací krvetvorných buněk nejsou v současnosti jasné (3).

• u pacientů bez odpovědi na 1. a 2. řadu salvage chemoterapie je indikována paliativní léčba – chemoterapie, radioterapie a chirurgie.

20.3.1 Indikace záchranné chemoterapie

• nárůst markerů po předchozí normalizaci,

• stabilní elevace markerů a neresekabilní nádorové reziduum,

• progrese/relaps dle CT,

• nález viabilního tumoru při RPLND nebo metastazektomií,

• CAVE: optimální léčba pacientů s inoperabilním reziduálním nádorem při normalizaci markerů není známá, podle individuálního rizika lze buď observovat (zvláště pokud je PET negativní) nebo podat chemoterapii 2. řady

• CAVE: pozitivní nález na PET při předchozím PET-negativním nálezu by měl být před indikací pacienta k záchranné chemoterapii ověřen histologicky.

U pacientů s dobrou prognózou je kurabilita 90 %, se střední prognózou je kurabilita kolem 70 %, u pacientů se špatnou prognózou je kurabilita pod 50 %.

Definice kurability: dosažení dlouhodobé kompletní remise po indukční chemoterapii.

Režim přešetřování: přešetření je prováděno vždy až po 4 sériích CHT (nebo 3 sériích CHT, tam kde byl záměr podání 3 sérií), přešetření po 2 sériích CHT je prováděno u pacientů bez poklesu TM nebo při vzestupu TM.

Paliativní chemoterapie

– GEMOX × 6 s restagingem po 3. a 6. cyklu (2B),

– PAGE × 6 s restagingem po 3. a 6. cyklu (2B).

U kurativních chemoterapeutických režimů (1. a 2. linie) je nutné dodržet dávkovou intenzitu i za cenu intenzivní hematologické podpory. Odklad terapie (co nejkratší interval) je možný pro akutní infekci, neutrofily < 500 nebo trombocyty < 100 v den předpokládaného zahájení cyklu. Cytopenie není kontraindikací podání bleomycinu den 8. a 15. (event. Den 9. a 16.)

20.4 Prevence tromboembolické nemoci

• výskyt tromboembolické nemoci (TEN) u pacientů s nádory varlete léčených chemoterapií je častější než u pacientů odpovídající věkové kategorie léčených chemoterapií pro jiný nádor

• profylaxe TEN by měla být zvážená v průběhů chemoterapie, po dobu hospitalizace v rámci zvýšené imobilizace, v případě výskytu jednoho nebo více rizikových faktorů: velikost uzlin > 3,5 cm v retroperitoneu, stadium III onemocnění (intermediate nebo poor-risk), přítomnost centrálního žilního katetru, imobilizace (3B).

Paliativní chemoterapeutické režimy (3. a další linie) – režimy používané pro těžce předléčené pacienty (nejméně dvě řady kurativní chemoterapie) a pacienty refrakterní na cisplatinu (progrese během nebo do 4 týdnů od ukončení platinové léčby). Indikováno přešetření po 3 sériích chemoterapie.

20.5 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí onkolog, urolog, případně praktický lékař.

UZ scrota provést při nejasném klinickém nálezu nebo symptomech, edukace o samovyšetřování varlete.

Nejzávažnějšími pozdními nežádoucími účinky po léčbě nádorů varlat jsou kardiovaskulární komplikace, gonadální toxicita a rozvoj sekundárních nádorů, které se typicky mohou vyvíjet mnoho let po léčbě primárního nádoru. Vyšší výskyt pozdních nežádoucích účinku byl pozorován ve skupině pacientů, kteří dostávali chemoterapii, než u pacientů podstupujících pouze samotnou operaci. Během follow up by měli být pacienti cíleně vyšetření a léčení na známé rizikové faktory jako je hypertenze, hyperlipidemie a nedostatek testosteronu. V rámci pravidelných kontrol by měl být rovněž propagován zdravý životní styl. Není shoda ve follow-up schématech (intervaly mezi klinickými kontrolami, nádorovými markery a zobrazovacími metodami). Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře dle rizikových faktorů relapsu a klinického průběhu onemocnění.

Literatura:

1. Oldenburg J, Berney DM, Bokemeyer C, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(4):362-375.

2. European Association of Urollogy (EAU), Guidelines on Testicular Cancer 2023

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Testicular Cancer v. 1. 2023.

21. Zhoubný novotvar ledviny (C64)

21.1 Léčba lokalizovaného onemocnění (stádium I, II a operabilní III. stádium)

Základem je léčba chirurgická. Pokud je to možné, pak by u všech T1 tumorů měl být proveden ledvinu šetřící výkon, ve všech ostatních případech je provedena radikální nefrektomie. Ledvinu šetřící výkon by se měl provést i u T2 tumorů, pokud je technicky možný (v případě solitární ledviny nebo renální insuficience). Regionální lymfadenektomie je indikována u vysoce rizikových tumorů nebo v případě radiograficky patrné lymfadenopatie z důvodů zpřesnění stagingu a prognózy, i když její onkologický benefit nebyl jednoznačně prokázaný. Miniinvazivní přístupy (laparoskopický nebo robotický) mají nižší morbiditu oproti otevřenému přístupu. Onkologické výsledky jsou srovnatelné. Miniinvazivní přístup by měl být preferován vždy, pokud nejsou ohroženy onkologické, funkční nebo perioperační výsledky. U nádorů malého objemu (small renal mass, tj. ≤ cca 3 cm) u pacientů s kratší předpokládanou dobou života je možné sledování nebo miniinvazivní postupy, např. RFA. U těchto nemocných je indikována biopsie nádoru s výjimkou pacientů se závažnými komorbiditami, které znemožňují aktivní léčebný přístup ve smyslu operace nebo termoablace.

Adjuvantní léčba pembrolizumabem může být zvažovaná u pacientů s operabilním světlobuněčným RCC se středním nebo vysokým rizikem (střední riziko: pT2, grade 4 nebo sarkomatoidní složka, N0M0 nebo pT3, jakýkoliv grade, N0M0; vysoké riziko: pT4, jakýkoliv grade, N0 M0 nebo jakékoliv pT jakýkoliv grade, N1M0) po pečlivé konzultaci pacienta s ohledem na OS a potenciálních dlouhodobých nežádoucích účinků (úroveň důkazů 2A). Možnosti léčby po progresi léčby jsou uvedené ve schématu níže. U pacientů po metastasektomii (do jednoho roku od nefrektomie) pro oligometastatické onemocnění lze nabídnout adjuvantní pembrolizumab po kompletní resekci (stupeň doporučení 2A).

21.2 Léčba generalizovaného onemocnění (neoperabilní lokálně pokročilé onemocnění
a IV. stádium)

21.2.1 Chirurgická léčba metastatického karcinomu ledviny

• Paliativní nefrektomie je indikována v případě výskytu konzervativně neřešitelných lokálních příznaků, jako je například neztišitelné krvácení.

• Cytoredukční nefrektomii jako zahájení léčby indikujeme individuálně v závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění. Výsledky studie CARMENA by neměly vést ke kontraindikaci cytoredukční nefrektomie u pacientů přede- vším s nízkým objemem metastatického onemocnění, ECOG stavem 0–1 a v příznivém či středním riziku (především pak v přítomnosti jednoho rizikového faktoru). Navíc ve studii CARMENA byl hodnocen sunitinib, který nepředstavuje preferovanou možnost léčby první paliativní linie. Klinické výsledky jednotlivých podskupin pacientů podstupující léčbu moderní imunoterapií byly lepší, pokud podstoupili primární nebo odloženou (při efektu systémové terapie) cytoredukční nefrektomii. U pacientů v nepříznivé rizikové skupině je primárně indikovaná systémová léčba. U všech nemocných podstupujících primárně systémovou terapii je možné zvážit, dle odpovědi na léčbu, odloženou cytoredukční nefrektomii (úroveň důkazů 2A).

• Chirurgická léčba metastáz je doporučena pouze v případě možnosti jejich kompletního odstranění a zvážení přínosu vs. operační zátěže (úroveň důkazů 2A).

21.2.2 Systémová léčba metastatického karcinomu ledviny

Pro léčbu v první linii cílené terapie multikinázovými inhibitory se používá skórovací systém dle MSKCC z roku 2002 (Motzer a kol. 2002) – tabulka 1 nebo dle IMDC (Heng a kol. 2009) – tabulka 2. Při použití kombinované terapie (TKI a checkpoint inhibitory, či nivolumabu a ipilimumabu) se používá skórování dle IMDC. Při stanovení prognostické kategorie je nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL – úhrada může být vázána jen na MSKCC nebo jen na IMDC kritéria.

Léčebný algoritmus u pokročilého karcinomu ledviny. Preferovanou léčbou je možnost s vyšší úrovní důkazů.

Poznámka:

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Komentář k léčebným schématům

• Uvedená doporučení jsou založená na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly úhrady léku od plátce péče.

• Pokud se týká kombinace, je v první linii paliativní léčby pacientů s mRCC v dobré prognostické skupině ze zdravotního pojištění hrazena kombinace axitinibu a avelumabu, v případě kontraindikace či nevhodnosti imunoterapie lze podat sunitinib nebo pazopanib (je možno zvolit i strategii sledování – watch and wait). U pacientů se střední a špatnou prognózou je v první linii léčby pacientů s mRCC doporučena kombinovaná terapie s inhibitorem kontrolního bodu (viz Léčebný algoritmus paliativní léčby I. linie). V případě kontraindikace či nevhodnosti imunoterapeutických kombinací lze podat u pacientů se střední prognózou kabozantinib, sunitinib nebo pazopanib v monoterapii, u pacientů se špatnou prognózou kabozantinib v monoterapii.

• U nemocných s mRCC by mělo být vždy preferenčně zvažováno zařazení do klinické studie.

• Doporučuje se zahajovat terapii plnou dávkou cíleného léku s redukcí dávky při limitující toxicitě (2A).

• Několik studií ukázalo, že na základě PFS v první linii léčby nelze předpovídat PFS na 2. linii terapie.

• U sarkomatoidního podtypu RCC je dle nejnovějších dat nutno preferovat především kombinovanou imunoterapii chechpoint inhibitory, které mají ve srovnání s konvenční léčbou tyrozinkinázovámi inhibitory až trojnásobný response rate (1; nutno dodržovat úhradové omezení); poté lze zvážit chemoterapii v režimech jako pro sarkomy měkkých tkání (viz příslušná kapitola Modré knihy) (2B).

• U nemocných s indolentním průběhem onemocnění je možné sledování bez systémové protinádorové léčby (2A).

• Počet linií léčby mRCC by neměl být limitován jinak než stavem nemocného a dostupností léků (2A). Vyšší počet použitých linií pozitivně koreloval v retrospektivních studiích s celkovým přežitím pacientů.

Doporučení uvedená v Modré knize vychází z medicíny založené na důkazech. Postupně se budeme snažit k jednotlivým doporučením přičlenit také určitý stupeň, který vyjadřuje míru důkazů a míru doporučení ČOS. Vycházíme z modifikovaného systému, který používá NCCN a ESMO.

ČOS: Stupně evidence a doporučení

Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

Imunoterapie a její kombinace s cílenou léčbou

Literatura:

1. Escudier B, Porta C, Schmidinger M,et al.; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):706-720.

2. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1511-1519.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer v. 1. 2024.

Renální karcinom-follow-up

Zobrazovací vyšetření a laboratorní vyšetření jsou indikovány dle úvahy lékaře na základě klinického vyšetření. Kontroly a vyšetření se pak u pacientů s RCC zaměřují na pooperační komplikace, renální funkce (kontroly GFR, biochemie, krevní obraz, moč+sed), lokální a kontralaterální rekurence a vzdálené metastázy. Doba sledování není jasná, všeobecné doporučení je minimálně 5 let po operaci (pozdní relapsy u low- risk tumorů nejsou vyloučené). Základním vyšetřením je CT vyšetření břicha a pánve (možno též zvážit i MRI pro snížení radiační zátěže), CT hrudníku. CT hrudníku může být později nahrazeno RTG plic. UZ břicha a pánve se doporučuje u pacientů s nízkým rizikem- viz níže uvedená tabulka. Kostní skan a CT/PET vyšetření se provádí jen v indikovaných případech.

U pacientů s RCC provádíme skórování rizika rekurence dle nomogramů, následně dle stupně rizika se stanovuje frekvence kontrol a vyšetření, nejčastěji užíváme nomogramy: UISS či SSIGN. Níže je uvedená tabulka UISS, lze použíti on-line kalkulátory: www.mdcalc.com/ucla-integrated-staging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc

www.mdcalc.com/ssign-score-renal-cell-carcinoma-rcc

Stanovení míry rizika dle UISS (University of California Los Angeles Integrated Staging System):

Literatura

1. Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002 Dec 1;20(23):4559-66.

2. Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002 Dec;168(6):2395-400 .

22. Zhoubný novotvar močového měchýře (C67)

22.1 Stadium 0a (TaN0M0), stadium I (T1N0M0)

Základem léčby je transuretrální resekce (TUR).

Doporučována je jednorázová intravezikální aplikace chemoterapeutika po TUR v den výkonu (optimálně do 6 hodin). Používaná cytostatika: mitomycin-C, epirubicin.

Opakovaná resekce (re-TUR) je doporučena v případě pochybností o úplnosti první resekce, u všech T1 tumorů a v případě absence svaloviny detruzoru v resekátu (neplatí pro TaLG/G1 a primární CIS).

Další postup, případně intravezikální léčba, závisí na riziku recidivy a progrese, které odhadujeme na základě prognostických faktorů:

• Rozlišení Ta a T1.

• Věk

• Stupeň buněčné diferenciace.

• Frekvence předchozích recidiv.

• Počet tumorů, plošný rozsah, případně přítomnost doprovodného ložiska Tis.

Aktualizovaný kalkulátor umožňuje výpočet rizika progrese (v případě obou klasifikací WHO – 1973 nebo 2004/2016 – je vhodné použít WHO 1973). Kalkulátor je dostupný na adrese https://nmibc.net/ 

Dále jsou nutné vždy pravidelné kontroly spočívající v cystoskopii a cytologickém vyšetření moči – viz follow-up.

Konkrétní postup (podle kalkulátoru rizika):

• U pacientů s nízce rizikovými tumory pouze kontroly.

• U pacientů se středně rizikovými tumory další intravezikální chemoterapie* nebo intravezikální imunoterapie BCG vakcínou.

• U pacientů s vysoce rizikovými tumory intravezikální imunoterapie BCG vakcínou. V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie.

• U pacientů s velmi vysokým rizikem je vhodné diskutovat o provedení okamžité radikální cystektomie.

Používaná cytostatika:

mitomycin-C, epirubicin

*Schéma (liší se dle použitého cytostatika): např. u mitomycinu-C se jedná většinou o 4 instilace v týdenních intervalech, další á 4 týdny do celkové doby 12 měsíců.

Používaná imunoterapie:
BCG vakcína

Schéma: indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech
udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících,
v případě vysokého rizika fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech
vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.
Po třech nebo šesti měsících léčby je vhodné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie.

U pacientů s Ta/T1 high-grade nádory nebo Tis lze v případě nedostupnosti BCG nebo po selhání intravesikální léčby individuálně zvážit intravesikální termochemoterapii nebo radiofrekvenčně-indukovanou intravesikální chemohypertermii, která se provádí na specializovaných pracovištích.

22.2 Stadium 0is (TisN0M0)

Intravezikální instilace BCG vakcínou.

Schéma: indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech

udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících,
fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.
Po třech nebo šesti měsících léčby je možné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie.

22.3 Stadium II a III

Staging a radikální chirurgickou léčbu provádí urolog. Indikace k radikální léčbě by měla být na základě rozhodnutí multidisciplinárního týmu.

A. Radikální chirurgická léčba (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie)

Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:

Neoadjuvantní systémová chemoterapie s cisplatinou v případě T2-T4a N0M0 tumorů před cystektomií s cílem eradikace potenciálních mikrometastáz, respektive dosažení downstagingu (úroveň důkazů 1). Pouze s cisplatinou kombinované neoadjuvantní režimy prokázaly prodloužení přežití. V současnosti je neoadjuvantní systémová chemoterapie preferována před adjuvantní. U pacientů s hraniční či mírnou renální insuficiencí je možno rozdělit dávku cisplatiny na dva dny (35 mg/m2 – den 1 a 2, či den 1 a 8; úroveň důkazů 2B). Perioperativní chemoterapie s karboplatinou není v této indikaci doporučena. MVAC v klasickém dávkování není v neoadjuvanci doporučen pro vyšší toxicitu ve srovnání s režimy ddM- VAC a gemcitabin/DDP.

Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažována po cystektomii u lokálně pokročilých nádorů (pT3, pT4) a při průkazu lymfovaskulární invaze u pacientů, kteří nedostali neoadjuvantní chemoterapii a jsou cisplatina fit (definice níže) (úroveň důkazů 2B). Také je možné podání adjuvantní léčby nivolumabem a to v situacích uvedených v schématu níže, při pozitivitě exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1% (úroveň důkazů 2B).

Používaná cytostatika a imunoterapie:

metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, gemcitabin, nivolumab.

Použité režimy:

gemcitabin/DDP, ddMVAC, nivolumab v monoterapii

B. Multimodální měchýř šetřící postupy (kombinace TUR, radioterapie, systémové chemoterapie) v rámci protokolů u vybraných a informovaných pacientů (menší nádory T2, bez CIS).

Záchovné režimy:

Vhodné jen pro pacienty neschopné cystektomie nebo cystektomii odmítající. Podmínkou je provedení maximální TUR resekce nádoru (případně ve více dobách).

Příklad režimu chemoradioterapie: DDP 100mg/m2 à 3 týdny + konkomitantní radioterapie.

22.4 Stadium IV (lokálně pokročilý karcinom či metastatické onemocnění)

22.4.1 Lokoregionálně pokročilé nádory TxN1-3M0

A. Radikální chirurgická léčba u operabilních nádorů (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie). Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:

Neoadjuvantní systémová chemoterapie před cystektomií s cílem dosažení down-stagingu (preference – úroveň důkazů 1). Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažovanou možností léčby u cisplatina fit pacientů, zvláště nebyla-li podána neoadjuvantní léčba. Adjuvantní imunoterapie nivolumabem může být indikována, za podmínek uvedeném ve schématu odstavce 22.3. V případě reziduálního nádoru po cystektomii je zvažována radioterapie nebo paliativní chemoterapie dle celkového stavu pacienta.

B. Radioterapie u inoperabilních nádorů či u pacientů neschopných radikální operace, event. v kombinaci se systémovou chemoterapií dle celkového stavu pacienta.

22.4.2 Generalizované nádory TxNxM1

Paliativní systémová chemoterapie dle celkového stavu pacienta. Možno též zvážit imunoterapii checkpoint inhibitory (atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, avelumab).

Prognóza je horší u nemocných ve špatném celkovém stavu (Karnofsky PS <80 %) a s viscerálními metastázami.

Používaná chemoterapie:

metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, karboplatina, gemcitabin, paklitaxel, vinflunin, enfortumab vedotin

Použité režimy:

Preferovanými režimy první linie léčby jsou DDP/gemcitabin a ddMVAC (úroveň důkazů 1). Pokud nejsou pacienti k cisplatině vhodní, je v současné době preferována v první linii léčby (před imunoterapií) chemoterapie na bázi karboplatiny. U platinových režimů je po dosažení kontroly onemocnění indikována udržovací léčba avelumabem (úroveň důkazů 1). Individuálně lze v první linii léčby indikovat i pembrolizumab a atezolizumab (úroveň důkazů 2A) při pozitivitě PD-L1 exprese (viz schéma první linie léčby).

Po vyčerpání efektu první linie lze podat imunoterapii pembrolizumabem nebo atezolizumabem (oba úroveň důkazů 1) nebo nivolumabem (úroveň důkazů 2B) či chemoterapii vinfluninem (úroveň důkazů 1). Enfortumab vedotin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří dříve podstoupili chemoterapii obsahující platinu a terapii inhibitory PD-1 či PD-L1 (úroveň důkazů 1). Monoterapie nebo režimy s taxány či karboplatinou jsou také možnou alternativou (úroveň důkazů 2A) (viz schémata léčby po progresi na první linii léčby).

Checkpoint inhibitory

Atezolizumab

Atezolizumab v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem po předchozí chemoterapii obsahující platinu nebo kteří jsou považováni za nevhodné pro cisplatinu a jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 5 %.

Nivolumab

Nivolumab v monoterapii je indikován k léčbě lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých po selhání předchozí léčby obsahující platinu bez ohledu na PDL1 expresi.

Pembrolizumab

Pembrolizumab v monoterapii je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří dříve podstoupili chemoterapii obsahující platinu bez ohledu na PD-L1 expresi.

Nebo jako monoterapie je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří nejsou vhodní pro chemoterapii obsahující cisplatinu a jejichž nádory exprimují PD- L1 s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥ 10.

Avelumab

Avelumab je indikován v monoterapii k udržovací léčbě první linie dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem bez ohledu na expresi PD-L1, kteří jsou bez progrese po chemoterapii na bázi platiny.

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny kontraindikace k podání cisplatiny (cisplatina„unfit“ pacienti) – stačí splnění jedno ho parametru. U poruchy sluchu je indikace k podání cisplatiny na zvážení klinického onkologa. Kromě níže uvedených se uplatňují obecné kontraindikace chemoterapie (ECOG ≥ 3, závažné komorbidity zásadně ovlivňující přežití nebo orgánové funkce, dále aktivní závažná infekce, nesouhlas a nespolupráce pacienta).

ECOG PS ≥ 2

Clearence kreatininu < 60 ml/min

Neuropatie stupně ≥ 2

Srdeční selhání stupně III a více

Audiometrická ztráta sluchu stupně ≥ 2

Poznámky: Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanovené SÚKL. Stanovení exprese PD-L1 bylo v každé studii pro daný checkpoint inhibitor prováděno jinou diagnostickou metodou. Z toho vyplývá, že se liší i cut-off vysoké exprese PD-L1, což je nutné zvážit při indikaci konkrétního checkpoint inhibitoru. Léčba imunoterapií probíhá do ověřené progrese onemocnění (možnost pseudoprogrese).

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Literatura:

1. NCCN Guidelines v.3.2023, Bladder Cancer.

2. Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):244-258.

Follow up karcinom močového měchýře

Cílem sledování je včasný záchyt relapsu s cílem prodloužení přežití. Klinické vyšetření má být zaměřeno na možné symptomy relapsu a nežádoucí účinky proběhlé léčby. O indikaci jednotlivých vyšetření rozhoduje ošetřující lékař, který pro- vádí dispenzarizaci.

A. Neinvazivní tumor močového měchýře

Základním vyšetřením je cystoskopie a cytologie moči. Četnost návštěv se liší podle rizikové skupiny (viz 22.1.3.)

V případě nízkého rizika kontroly za tři a devět měsíců po TUR a poté ročně po dobu nejméně pěti let. V případě vysokého rizika kontroly à 3 měsíce první dva roky, poté à 6 měsíců do pěti let od TUR a poté ročně dlouhodobě. Kontroly u středního rizika jsou plánovány individuálně mezi výše uvedenými rizikovými skupinami.

Zobrazovací metody: u tumorů vysokého rizika IVU nebo CT-IVU (nebo jiná zobrazovací metoda dle renálních funkcí) jednou ročně dlouhodobě.

B. Invazivní tumor močového měchýře po radikální cystektomii

Dispenzarizace je prováděna ve spolupráci urologa, onkologa, event. praktického lékaře. Součástí sledování jsou laboratorní vyšetření (renální funkce, cytologie moči, močový sediment, jaterní enzymy, elektrolyty, krevní obraz, krevní plyny) prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu dvou let a poté jednou ročně dlouhodobě.

Zobrazovací metody (CT hrudníku, břicha a malé pánve s vylučovací fází, UZ břicha a pánve) by měla být indikována na základě rizika možné rekurence onemocnění v intervalu à 6 měsíců po dobu 3 let a poté à 1 rok po dobu 5 let. Po uplynutí 5 let se provádí další sledování dle klinického projevu možného relapsu a stupně rizika rekurence onemocnění, jednou ročně by měl být proveden USG ledvin k vyloučení obstrukce horních cest močových. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři, vždy však ve spolupráci s urologem.

C. Invazivní tumor močového měchýře po záchovné terapii

Dispenzarizace prováděna ve spolupráci onkologa, urologa a event. praktického lékaře. Laboratorní a zobrazovací vyšetření jsou prováděny v podobně jako u pacientů po cystektomii (nemusí být kontrolovány krevní plyny). Dalším vyšetřením v průběhu sledování je pravidelná cystoskopie, cytologie moči a ke zvážení restagingová TUR po ukončení radioterapie. Kontroly by měly být prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu 2 let a následně v intervalu 6–12 měsíců dlouhodobě. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři.

23. Uveální melanom (C69.3, C69.4)

Tato kapitola se zabývá problematikou specifického subtypu melanomu původem z nitroočních pigmentových struktur, tj. z uveálního traktu, což zahrnuje melanomy cévnatky (chorioidea, C69.3), melanomy z řasnatého tělesa (corpus ciliare, C69.4) a melanomy duhovky (iris, C69.4). Nezabývá se problematikou melanomů spojivkových (konjuktiválních) ani melanomů původem v kůži očního víčka, které se léčí dle doporučení platných pro kožní, resp. slizniční melanomy.

23.1 Primární terapie – léčba onemocnění lokalizovaného na bulbus

Onemocnění se nejčastěji projevuje zhoršením zrakové ostrosti a výpadky v zorném poli. Může být také provázeno dalšími očními fenomény jako jsou jiskření a záblesky, někdy i bolestí bulbu a nezřídka bývá onemocnění i asymptomatické. Komplexní oční vyšetření a speciální diagnostické metody probíhají na oftalmologických pracovištích. Po stanovení diagnózy a rozsahu onemocnění je na základě doporučení oftalmologa indikována léčba primárního očního melanomu.

• U malých tumorů (pod 2 cm a do 2,5 mm tloušťky): brachyradioterapie, protonová radioterapie.

• U malých tumorů s větší tloušťkou (pod 2 cm s tloušťkou 2,5 mm – 10 mm): brachyradioterapie, protonová radioterapie, enukleace.

• U velkých tumorů (2 cm a více nebo s tloušťkou nad 10 mm resp. nad 8 mm při infiltraci optického nervu): protonová radioterapie, stereotaktická radioterapie, enukleace.

Při nálezu pozitivního chirurgického okraje při enukleaci nebo při infiltraci struktur orbity může být indikována exenterace orbity a radioterapie orbity.

U malých melanomů duhovky je indikováno lokální chirurgické řešení – iridektomie. Tento subtyp uveálního melanomu má lepší prognózu než melanom vycházející z cévnatky nebo řasnatého tělesa.

23.2 Léčba lokálních recidiv

Při recidivě omezené na bulbus je indikována adekvátní radikalizující terapie, tj. nejčastěji enukleace, případně opět radioterapie.

Při recidivě v orbitě po enukleaci je nejčastější léčebnou metodou zevní radioterapie. V indikovaných případech lze také kombinovat radioterapii s chirurgickou léčbou.

23.3 Léčba metastatického onemocnění

Uveální melanom metastazuje velmi často, a to zhruba v 50 % případů. Cesta metastazování je prakticky výhradně hematogenní, což je dáno nepřítomností lymfatického systému u uvey. Nejčastěji jsou postižena játra (cca 90 % případů), metastázy jsou typicky vícečetné a inoperabilní. Méně často pak onemocnění metastazuje do plic, skeletu, měkkých tkání a dalších orgánů. Onemocnění má vzhledem k dominantnímu postižení jater a omezeným možnostem systémové léčby velmi špatnou prognózu. Ve srovnání s primárním kožním melanomem má uveální melanom odlišné biologické a genetické vlastnosti. U uveálního melanomu téměř nikdy nenacházíme mutace onkogenů BRAF a NRAS a kvůli původu v imunitně privilegované tkáni má výrazně menší léčebný potenciál imunoterapie s inhibitory kontrolních bodů (anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1). Stejně tak má u metastazujícího uveálního melanomu mizivý efekt chemoterapie. V léčbě metastazujícího onemocnění je proto kladem velký důraz na využití lokoregionálních metod léčby, dále je vždy vhodné zvážit možnosti zařazení do klinických studií. U pacientů s průkazem pozitivity HLA-A*02:01 by se měla zvážit nová forma imunoterapie – immTAC (preparát tebentafusp – Kimmtrak).

a) Lokoregionální metody léčby metastatického uveálního melanomu

Vzhledem k časté výhradní lokalizaci metastáz uveálního melanomu v játrech a malé účinnosti systémové léčby se nabízí využití lokálních a regionálních metod léčby. Jejich využití je ale omezeno na případy s izolovaným a oligometastatickým postižením jater, případně u oligometastatického postižení jiných orgánů.

Lokoregionální modality používané v léčbě metastatického uveálního melanomu:

• chirurgické řešení (metastazektomie) a/nebo cílená radioterapie (SRS)

• embolizace – chemoembolizace (TACE), radioembolizace, imunoembolizace

• ablační techniky – radiofrekvenční ablace (RFA)

• v případě izolovaného postižení jater – intraarteriální chemoterapie (hepatic arterial infusion – HAI) fotemustin nebo melfalan

• v případě izolovaného postižení jater – izolovaná jaterní perfuze (Delcath systém) s vysokodávkovaným melfalanem

b) Systémová léčba metastatického uveálního melanomu

• Tebentafusp (Kimmtrak) pro případy s průkazem positivity HLA-A*02:01 – viz následující odstavec. Tato léčba nemá doposud v ČR schválenou úhradu ze zdravotního pojištění.

• Léčba anti-PD-1 – nivolumab, pembrolizumab

• Léčba anti-CTLA-4 – ipilimumab

• Duální blokáda CTLA-4 a PD-1 – ipilimumab+ nivolumab

Imunoterapie s checkpoint inhibitory není v indikaci uveálního melanomu v ČR hrazená. Přítomnost očního melanomu představuje výjimku v „indikačním omezení úhrady“ těchto preparátů. Jejich účinnost je významně menší ve srovnání s jejich použitím u kožního melanomu. Duální blokáda CTLA-4 a PD-1 (ipilimumab+ nivolumab) je dle nepřímého srovnání dostupných klinických studií efektivnější než monoterapie, ale za cenu významně vyšší toxicity.

• Chemoterapie (dakarbazin, temozolomid, paklitaxel, fotemustin)

Léčba tebentafuspem (Kimmtrak)

Dne 1. dubna 2022 byl v EU schválen pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem HLA-A*02:01 přípravek tebentafusp (Kimmtrak). Doporučená dávka tebentafuspu je 20 µg v den 1, 30 µg v den 8, 68 µg v den 15 a následně 68 µg jednou týdně v krátké infuzi 15 až 20 minut. První tři léčebné dávky tebentafuspu musí být podávány v nemocnici s nočním monitorováním známek a příznaků spojených se syndromem z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Při dobré toleranci lze následující dávky podávat ambulantně. Podrobné informace pro aplikaci a řešení vedlejších účinků léčby jsou uvedeny v SPC. V léčbě tebentafuspem se má pokračovat, dokud je pro pacienta klinickým přínosem a není přítomna nepřijatelná toxicita. Testování HLA-A*02:01 je hrazeno ze zdravotního pojištění, provádí se ze vzorku periferní krve pacienta a vyšetření je dostupné v rámci hematonkologických center.

23.4 Léčebné režimy

23.5 Sledování po primární terapii

Základem je pravidelné oční vyšetření – hodnocení oftalmoskopického nálezu, ultrazvukového a OCT (optická koherentní tomografie) nálezu. Doporučována je frekvence vyšetření každé 3 měsíce a při prokázané regresi nádoru se interval sledování prodlužuje na 6 měsíců. Oční kontroly jsou důležité i pro sledování vedlejších účinků léčby (např. poradiační retinopatie, chronické konjuktivitidy). Z hlediska screeningu vzdáleného metastazování je doporučováno cílené vyšetření jater metodou dle zvyklostí pracoviště (UZ, CT nebo MRI) v intervalu 1× za 6–12 měsíců.

Literatura:

1. Olofsson BR, Nelson A, Shafazand A, et al. Isolated Hepatic Perfusion With Melphalan for Patients With Isolated Uveal Melanoma Liver Metastases: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial (the SCANDIUM Trial). J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):3042-3050.

2. Piulats JM, Espinosa E, de la Cruz Merino L, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab for Treatment-Naïve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label, Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group (GEM-1402). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):586-598.

3. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021 Sep 23;385(13):1196- 1206.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma: Uveal, Version 1.2023.

24. Zhoubný novotvar mozku (C71)

24.1 Chirurgická léčba

Základním léčebným přístupem u většiny mozkových nádorů je neurochirurgický zákrok. Cílem je provést maximální bezpečnou resekci bez poškození funkčně důležitých oblastí mozku a získání nádorové tkáně pro histologické a molekulárně genetické vyšetření. Rozsah resekce a velikost reziduálního nádorového objemu je považován za významný prognostický faktor, který ovlivňuje celkové přežití u gliomů všech typů a stupňů. Spíše než procentuální rozsah resekce je důležitý absolutní objem nádorového rezidua. Rozsah resekce by měl být posouzen během 24–48 hodin po operaci pomocí MR. Inoperabilní mozkový nádor je nutno alespoň histologicky verifikovat, minimálně stereotaktickou biopsií. K dosažení co největší radikality výkonu může být využito intraoperačních zobrazovacích metod jako UZ, intraoperační MR, operace po aplikaci kyseliny 5-aminolevulinové (5-ALA), nebo jejich kombinace. Pokud chirurgický výkon nemá kurativní potenciál a musí následovat brzká pooperační léčba (např. u gliomů), nemělo by při snaze o maximální resekci dojít k významnému poškození neurologických funkcí, zvýšení rizika dalších komplikací, snížení kvality života. Prevence nových trvalých neurologických deficitů je tak důležitější než rozsah resekce. Pooperační stav může zásadně ovlivnit další léčebné možnosti, a tím i celkový osud pacienta. K minimalizaci rizika neurologického deficitu po operaci slouží předoperační plánování (funkční MR a traktografie), intraoperační zobrazení tumoru a intraoperační elektrofyziologické mapování elokventních oblastí. Pokud je nutno při operaci monitorovat řeč, tak se výkon provádí v bdělém stavu (tzv. awake kraniotomie).

Role neurochirurga je důležitá také při řešení recidiv primárních mozkových nádorů. Indikace reoperace je vždy posuzována individuálně z pohledu možného benefitu a rizika, ideálně cestou multidisciplinárních komisí.

Následující část bude věnována především gliomům, nejčastějším primárním nádorům CNS v dospělém věku.

24.2 Low-grade gliomy (oligodendrogliom G2, astrocytom G2, low-grade gliomy pediatrického typu)

24.2.1 Adjuvantní léčba

Pro indikaci pooperační léčby je vhodné kromě radikality výkonu zhodnocení dalších rizikových faktorů ( věk > 40 let, KPS < 70 %, nádor > 6 cm, přechod přes střední čáru a neurologický deficit před operací). Přítomnost 3 a více faktorů řadí pacienta do skupiny vysokého rizika (high-risk).

U pacientů po makroskopicky totální resekci tumoru, případně mladých (< 40 let) s drobným pooperačním reziduem, kteří jsou asymptomatiční nebo mají pouze záchvaty a pacientů s WHO G1 difúzním gliomem pediatrického typu (polymorfní low-grade neuroepiteliální tumor mladých, angiocentrický gliom, difúzní astrocytom, MYB-, MYBL-alterovaný a difúzní low-grade gliom s alterací MAPK kaskády) lze doporučit pouze sledování (watch and wait strategie).

U rizikových dospělých pacientů, méně vhodných pro sledování (po neradikální resekci s neurologickým deficitem vzniklým před operací a/nebo věk > 40 let), je na základě výsledků studie 3. fáze RTOG 9802 doporučena pooperační radioterapie s následnou chemoterapií (6x PCV). Pokud není možno nebo není vhodné podat režim PCV (vysoké riziko toxicity, nedostupnost cytostatik), lze jako alternativu použít temozolomid. U high-risk low-grade oligodendrogliomů, včetně těch s průkazem homozygotní delece CDKN2A/B, je zatím obecně akceptován režim s konkomitantní chemoradioterapií a adjuvantní chemoterapií s temozolomidem dle Stuppa, i když klinická studie srovnávající Stuppův režim s radioterapií a následným podáním 6 cyklů PCV ještě běží (studie CODEL). Kontroverzní může být načasování léčby. U high-risk pacientů nevhodných nebo odmítajících chemoterapii volíme jen radioterapii. Samotná chemoterapie (temozolomid) je možnou variantou pro situace, kdy radioterapie není vhodná (např. objemný nádor, odmítnutí pacientem). Její výsledky jsou ale z pohledu dlouhodobé kontroly onemocnění pravděpodobně horší než u radioterapie.

Se zavedením nové verze WHO klasifikace z roku 2021 dochází k významným změnám. Molekulárně genetické faktory se staly znaky definujícími onemocnění, tedy diagnostickými, a proto již nejsou faktory prognostickými v rámci daného onemocnění. Na základě průkazu molekulárních biomarkerů se přesouvají některé sporné jednotky morfologicky vyhlížejících adultních low-grade gliomů mezi high-grade gliomy a měly by takto být léčeny. Výsledky molekulárně-genetické analýzy jsou tak nadřazeny nad morfologickým obrazem.

• Pokud je u adultních IDH mutovaných astrocytomů (s absencí nekróz a mikrovaskulárních proliferátů) prokázána homozygotní delece CDKN2A/B, pak se jedná o high-grade gliom. Přítomnost homozygotní delece CDKN2A/B je molekulární marker pro astrocytom WHO grade 4 IDH-mutovaný.

• Pokud není u adultního difúzního gliomu prokázána mutace genu IDH (imunohistochemicky a genovým sekvenováním) a je přítomen další molekulární marker jako mutace genu TERT, amplifikace genu EGFR a/nebo kombinovaná chromozomální aberace – trisomie 7. a monosomie 10. chromozomu, pak se jedná o glioblastom.

Pooperační možnosti léčby low-grade gliomů (LGG)

• sledování (low-risk skupina) (2A)*,

• adjuvantní radioterapie + chemoterapie (6× PCV) (1),

• konkomitantní chemoradioterapie + adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A) u high-risk oligodendrogliomů (studie CODEL)

• adjuvantní radioterapie + chemoterapie (temozolomid) (2A),

• adjuvantní radioterapie (2A),

• adjuvantní chemoterapie (temozolomid) (2B).

*Sledování jen u pacienta po sub/totální resekci, < 40 let, neurologicky stabilního nebo asymptomatického a u pacientů s WHO G1 difúzním gliomem pediatrického typu. Difúzní gliomy pediatrického typu jsou všechny IDH-wildtype a dělí se na low-grade a high-grade gliomy. Low-grade difúzní gliomy pediatrického typu mají lepší prognózu než IDH-mutované gliomy adultní.

Režimy pro adjuvantní chemoterapii

• PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin),

• temozolomid v monoterapii.

Pozn.: Indikace adjuvantní radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech – radiační onkologie, Věstník MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).

24.2.2 Léčba recidivy/progrese

Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie.

Paliativní chemoterapii zvažovat u symptomatických onemocnění nebo při známkách progrese v high-grade gliom.

Režimy pro paliativní chemoterapii

• PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin), nebo nitrosourea v monoterapii,

• temozolomid v monoterapii,

• ostatní režimy paliativní chemoterapie (viz níže).

24.3 High-grade gliomy (oligodendrogliom G3, astrocytom G3 a G4, glioblastom)

24.3.1 Adjuvantní léčba

24.3.1.1 Oligodendrogliom IDH mutovaný s kodelecí 1p/19q, WHO G3

• radioterapie + (neo)adjuvantní chemoterapie s PCV (1),

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A),

• radioterapie (KI < 60 %) (2A).

Režim PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin) – možno zvážit 4× před nebo 6× po radioterapii u oligodendrogliomů G3. Dle randomizovaných klinických studií RTOG 9402 a EORTC 26951 byl u této skupiny pacientů potvrzen signifikantní vliv (neo)adjuvantní chemoterapie na prodloužení celkového přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Zda je lepší konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem vs. radioterapie následovaná režimem PCV řeší studie CODEL. Režim s adjuvantním temozolomidem (s/bez konkomitantního podání s radioterapií) je dnes akceptovanou variantou pro pacienty nevhodné pro režim PCV nebo při jeho nedostupnosti. Samotná radioterapie je vhodná jen u pacientů neschopných následné chemoterapie (KI < 60 %).

24.3.1.2 Astrocytom IDH mutovaný, WHO G3/4 (non-kodelece 1p/19q)

• radioterapie + adjuvantní temozolomid (12×) (1)*,

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A)**,

• radioterapie (KI < 60 %) (2A),

• chemoterapie temozolomid při metylaci MGMT (KI < 60 %) (2B).

*Dle dosavadních výsledků studie 3. fáze CATNON bylo potvrzeno prodloužení celkového přežití v rameni s adjuvantní chemoterapií (12 cyklů TMZ) po provedené radioterapii. Pozitivní efekt adjuvantní chemoterapie byl prokázán jen u IDH mutovaných astrocytomů G3. Vliv konkomitantní chemoterapie s temozolomidem v průběhu radioterapie na celkové přežití zatím nebyl potvrzen, čeká se na analýzu po delším follow-up.

**Indikaci Stuppova režimu zvážit u astrocytomu G4 (dříve označovaný jako sekundární glioblastom).

24.3.1.3 Glioblastom IDH wildtype, WHO G4

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) (1),

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) + TTF* (1),

• hypofrakcionovaná radioterapie s konkomitantním a adjuvantním temozolomidem u pacientů > 65 let (Perryho režim) (1), indikace při předpokladu obtížného zvládání dlouhého šestitýdenního Stuppova režimu

• hypofrakcionovaná radioterapie (preference u pacientů > 70 let bez průkazu metylace MGMT nebo u pacientů s KI < 60 %) (2A),

• chemoterapie s temozolomidem při metylaci MGMT (možnost u pacientů > 70 let) nebo pacientů s KI < 60 %) (2A).

Stav metylace promotoru MGMT by měl být stanoven u všech glioblastomů jako prognostický a prediktivní faktor, pacienti starší (> 70 let) nebo křehčí by pak měli být léčeni temozolomidem na základě stavu metylace.

*Léčbu s TTF (Tumor Treating Fields - systém Optune) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s temozolomidem lze zvážit u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním glioblastomem, kteří jsou po provedené konkomitantní chemoradioterapii bez známek progrese nebo recidivy nádoru. Léčba s TTF probíhá do progrese onemocnění. O úhradě léčby s TTF ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 3. 2024 rozhodnuto.

Pozn.: Indikace adjuvantní radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech - radiační onkologie, Věstník MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).

24.3.1.4 High-grade gliomy pediatrického typu (Difúzní středočarový gliom, H3 K27M-alterovaný, Difúzní hemisférický gliom, H3 G34-mutovaný, Difúzní high-grade gliom pediatrického typu, H3-wildtype, IDH-wildtype, Hemisferický gliom infantilního typu)

Léčebný postup u výše uvedených jednotek odpovídá léčbě glioblastomu. Vždy je vhodná konzultace s dětskými onkology.

24.3.2 Léčba recidivy/progrese

Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie. Individuálně po resekci recidivy glioblastomu, v závislosti na předchozím ozáření, opětovně zvážit pooperační konkomitantní chemoradioterapii následovanou samotnou chemoterapií (3).

24.3.2.1 U pacientů s progresí po předchozí chirurgické a radiační terapii

• preference režimů temozolomid monoterapie, lomustin monoterapie, PCV.

24.3.2.2 U pacientů s progresí po 1. linii chemoterapie, v celkově dobrém stavu

• 2. linie chemoterapie – volba odlišného režimu od režimů podaných v adjuvanci nebo 1. linii paliativní chemoterapie:

• temozolomid v monoterapii,

• PCV,

• lomustin (CCNU) v monoterapii,

• režim PEI (pro 3. a další linii),

• režim EP (pro 3. a další linii),

• fotemustin v monoterapii – indikovat u pacientů ve velmi dobrém stavu.

* Léčebná strategie nádorů CNS, zvláště pooperační léčba a léčba recidiv má být určena multidisciplinárním týmem. Standardem by dnes mělo být vyšetřování molekulárních markerů – kodelece 1p/19q, mutace IDH, mutace ATRX, metylace promotoru genu pro MGMT, nově též homozygotní delece CDKN2A/B, která je molekulárním markerem pro astrocytom WHO grade 4 IDH-mutovaný a pojí se tedy s horší prognózou. U středočarových WHO G4 gliomů vyšetřovat expresi H3 K27me3 a v případě průkazné ztráty exprese H3 K27me3 je nutné došetření genetických alterací definující difúzní středočarový gliom H3 K27-alterovaný (mutace H3-K27M, mutace nebo amplifikace EGFR anebo zvýšená exprese EZHIP). U intrakraniálního supratentoriálního ependymomu (G2/3) vyšetřovat RELA fúzní gen (prognostický faktor). Mutaci genu BRAF V600 vyšetřovat u pilocytického astrocytomu, pleomorfního xantoastrocytomu, gangliogliomu (prediktivní marker pro léčbu BRAF a MEK inhibitory). Individuálně zvažovat vyšetření NTRK fúze (prediktivní marker pro NTRK inhibitory).

Léčebný algoritmus gliálních nádorů mozku dle molekulárních markerů (upraveno dle EANO guidelines 2021 a WHO klasifikace 2021)

24.4 Ependymomy

Možno zvážit paliativní chemoterapii na basi derivátů nitrosourey, temozolomidu, platiny a etoposidu u pacientů s vyčerpanými možnostmi chirurgie a radioterapie. Adjuvantní chemoterapie není standardně indikována.

24.5 Embryonální tumory (meduloblastomy)

U skupiny s běžným rizikem rekurence (reziduální nádor <1,5 cm2, bez metastáz v páteřním kanálu na MR, cytologicky negativní mozkomíšní mok, absence vzdálené diseminace) je indikována pooperační radioterapie kraniospinální osy (standardní nebo volitelně i redukovaná dávka) nebo konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy s následnou chemoterapií.

U skupiny s vysokým rizikem rekurence (neresekabilní nebo reziduální nádor >1,5 cm2 nebo metastázy v páteřním kanálu na MR nebo cytologicky pozitivní mozkomíšní mok nebo vzdálená diseminace nebo velkobuněčný meduloblastom nebo supratentoriální embryonální tumor nebo při nalezení mutace TP53) je indikována pooperační konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy (standardní dávka ozáření) s následnou chemoterapií.

V případě recidivy zvažovat resekční výkon s následnou radioterapií a/nebo chemoterapií nebo high-dose chemoterapií s autologní transplantací PBSC.

Vzhledem k dětskému typu primárního nádoru mozku je vždy vhodná konzultace s dětskými onkology.

24.6 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí radiační a klinický onkolog, neurochirurg, případně praktický lékař. Klinické kontroly probíhají ve spolupráci s neurologem (EEG vyš., antiepileptická léčba).

Laboratorní vyšetření:

• standardně jen při chemoterapii, při kortikoterapii glykémie a kalémie

• při antiepileptické terapii dle indikace hladina antiepileptik v séru, dále KO+dif., jaterní testy.

Zdroj: NCCN guidelines v 1.2023, EANO guidelines 2021.

Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře!!!

Literatura:

1. Weller M, van den Bent M, Preusser M. et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):170-186.

2. Capper D, Reifenberger G, French PJ, et al. EANO guideline on rational molecular testing of gliomas, glioneuronal, and neuronal tumors in adults for targeted therapy selection. Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):813-826. doi: 10.1093/neuonc/noad008.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Central Nervous System Cancers, Version 1.2023.

4. Šlampa P, a kol. Radiační onkologie. Maxdorf Jessenius, Praha, 2022, 772 s.

25. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŠTÍTNÉ ŽLÁZY (C73)

25.1 Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Papilární karcinom představuje 40–80 % a folikulární karcinom 15 % tyreoidálních malignit.

Léčba diferencovaných karcinomů je chirurgická s následnou terapií radiojódem 131I v hluboké hypotyreóze nebo po předchozí stimulaci thyreotropinem alfa, která vede ke snížení výskytu lokoregionálních relapsů a zlepšuje celkové přežití.

Po operaci je nutná terapie hormony štítné žlázy v tzv. supresních dávkách, jejíž délka závisí na stratifikaci rizika tumoru vstupně a také po léčbě.

25.1.1 Lokoregionální relaps/metastatické onemocnění

Vždy je nutno zvážit kombinaci chirurgické léčby a terapii radiojódem. U resekabilních metastáz upřednostňujeme jejich chirurgické odstranění před následnou léčbou 131I.

V případě radiojód rezistentního onemocnění lze použít následující postupy:

• observace u asymptomatického, pomalu progredujícího postižení,

• chirurgický výkon,

• v případě metastáz do CNS neurochirurgický výkon,

• zevní RT, event. stereotaktická RT,

• paliativní lokoregionální léčba – RFA, embolizace,

• generalizované, progredující a/nebo symptomatické onemocnění:

• cílená léčba – lenvatinib, sorafenib, cabozantinib (viz níže),

• selpercatinib – v případě přítomnosti RET fúze,

• NTRK inhibitory – larotrektinib, entrectinib

• doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po konzultaci na multidisciplinárním týmu.

25.1.2 Systémová léčba

V léčbě 1. a 2. linie je nutno na prvním místě zvažovat léčbu TKI – sorafenib, lenvatinib.

V další linii po předléčení 1-2 TKI je možno indikovat cabozantinib.U pacientů se zjištěnou RET-fúzí je možno indikovat též selpercatinib po předchozí léčbě sorafenibem a/nebo lenvatinibem.

25.1.3 Zevní radioterapie je indikována u tumorů neakumulujících radiojód jako

• adjuvantní nebo kurativní léčba,

• paliativní RT.

25.2 Medulární karcinom štítné žlázy

Tvoří 8 % malignit štítné žlázy. Vyskytuje se ve formě sporadické, familiární nebo v rámci syndromu MEN 2 (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie typ 2). U familiární formy a MEN 2 je indikováno genetické vyšetření (mutace RET protoonkogenu), včetně vyšetření rodiny v přímé linii. Při podezření na MEN 2 je nutno diagnostikovat případný feochromocytom, hyperparatyreózu apod.

Terapie je chirurgická. Nádory neakumulují radiojód.

Kalcitonin je velmi specifickým i senzitivním onkomarkerem pro MTC, z dalších laboratorních parametrů stanovujeme kalcemii a CEA. Nedetekovatelné sérové hladiny kalcitoninu a CEA po operaci jsou známkou kompletní remise onemocnění. Jejich zvýšení je naopak prediktorem progrese onemocnění.

Po operaci je nutná celoživotní substituční terapie hormony štítné žlázy.

25.2.1 Lokoregionální relaps/metastatické onemocnění

• observace u asymptomatického, pomalu progredujícího postižení,

• chirurgický výkon,

• v případě metastáz do CNS neurochirurgický výkon,

• zevní RT, event. stereotaktická RT,

• terapie MIBG u pacientů s kumulací radiofarmaka v nádorové tkáni,

• generalizované, progredující a/nebo symptomatické onemocnění,

• cílená léčba případě přítomnosti RET mutace – selprecatinib, vandetanib, cabozantinib (viz níže),

• paliativní chemoterapie – dacarbazin,

• doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po konzultaci na multidisciplinárním týmu.

25.2.2 Systémová léčba

V 1. linii léčby je indikována cílená terapie TKI – selpercatinib, vandetanib, cabozantinib.

Neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie není indikována. Paliativní chemoterapie má velmi omezenou účinnost, v případě progrese onemocnění po aplikaci cílené léčby lze podat dacarbazin.

25.2.3 Zevní radioterapie

• adjuvantní RT,

• paliativní RT.

25.3 Nediferencovaný (anaplastický) karcinom štítné žlázy

Jedná se o nejméně častý, avšak velmi agresivní typ nádoru štítné žlázy. Téměř u 50% pacientů jsou vstupně přítomny vzdálené metastázy. Neexistuje žádná dlouhodobě efektivní léčba ani jednotné léčebné schéma. V léčbě anaplastického karcinomu je léčbou volby zevní radioterapie a chemoterapie na bázi antracyklinů, taxanů nebo platinových derivátů. Chirurgická léčba je indikována často jen za účelem zprůchodnění dýchacích cest. Celkové přežití se pohybuje kolem 6–24 měsíců.

U této diagnózy je vhodné zvažovat doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po konzultaci na multidisciplinárním týmu.

25.3.1 Lokoregionální onemocnění

• v případě možnosti R0/R1 resekce chirurgický výkon, následně pooperační RT a CHT na bázi antracyklinů a/nebo taxanů (zahájení nejlépe do 3 týdnů od operačního výkonu),

• v případě neresekabilního postižení nebo u předpokládané R2 resekce – kombinace RT a CHT

25.3.2 Metastatické onemocnění

• paliativní chirurgický výkon,

• systémová paliativní chemoterapie,

• nádory s NTRK fúzí – larotrectinib, entrectinib

• paliativní RT.

25.4 Léčebná schémata u lokálně pokročilého a metastatického onemocnění

25.4.1 Cílená léčba

25.4.1.1 Lenvatinib

Lenvatinib je multikinázový inhibitor (VEGFR, FGFR, PDGFR, RET, KIT), který je indikován k léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy (1). V registrační studii SELECT bylo dosaženo významné prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (19 měsíců oproti 3,6 měsícům). Míra odpovědi na léčbu lenvatinibem činila 65 %.

Indikace dle SPC

Lenvatinib je hrazen v léčbě dospělých pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilárním/folikulárním/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy (differentiated thyroid carcinoma – DTC), který je refrakterní na léčbu radioaktivním jódem. Pacienti musejí splňovat všechny tyto podmínky: stav výkonnosti dle ECOG 0-1, diagnóza progresivního, lokálně pokročilého nebo metastazujícího diferencovaného karcinomu štítné žlázy (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk), který je rezistentní na léčbu radiojódem a u kterého není možné nebo vhodné použití alternativní lokoregionální terapeutické alternativy (zevní radioterapie, embolizace, intraluminální radiofrekvenční termoablace). Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Rezistence na radiojód (RAI) je definována následovně: léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo progrese po RAI léčbě během 12 měsíců po podání terapie RAI nebo podaná kumulativní dávka RAI větší nebo rovna 22,2 GBq.

Léčba je možná jako 1. nebo 2. linie u pacientů předléčených jiným tyrozinkinázovým inhibitorem – v registrační studii vykazovali i tito nemocní léčebný benefit (doba do progrese 15,1 měsíců).

25.4.1.2 Sorafenib

Sorafenib je dalším multikinázovým inhibitorem pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy (VEGF, PDGF, RET, RAF) (1). V registrační studii DECISION prokázal signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (10,8 měsíců oproti 5,8 měsícům).

Indikace dle SPC

Sorafenib je indikován v léčbě dospělých pacientů dosud neléčených pro karcinom štítné žlázy cílenou terapií, thalidomidem nebo chemoterapií o stavu výkonnosti dle ECOG 0-1 s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy, který je rezistentní na léčbu radiojodem a u kterého není možné nebo vhodné použití alternativní lokoregionální terapeutické alternativy (zevní radioterapii, embolizaci, intraluminální radiofrekvenční termoablaci). Rezistence na radiojód (RAI) je definována následovně: léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI je větší nebo rovna 22,2 GBq nebo progrese po RAI léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

25.4.1.3 Cabozantinib

Cabometyx (cabozantinib) je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC), refrakterním nebo nezpůsobilým k léčbě pomocí radioaktivního jódu (RAI), u kterých došlo k progresi během předchozí systémové léčby nebo po ní.

Volbu konkrétního TKI je nutno zvažovat individuálně, s ohledem na očekávanou terapeutickou odpověď a komorbidity

Pozn. Před zahájením léčby DTC multikinázovými inhibitory se doporučuje, aby lékaři pečlivě posoudili prognózu každého pacienta individuálně. Týká se to zejména pacientů s pomalu progredujícím, asymptomatickým onemocněním, bez metasta- tického postižení CNS, jejichž kvalita života by mohla být nepříznivě ovlivněna nežádoucími účinky léčby.

25.4.1.4 Larotrectinib

Možnosti cílené léčby zejména papilárního karcinomu štítné žlázy rozšiřuje inhibitor NTRK (neutrophin-tropomyosin receptor kinase) larotrectinib. Papilární karcinomy vykazují přítomnost NTRK fúze v rozmezí 2–12 %, nádory štítné žlázy celkově pak v rozmezí 5–25 %.

Efektivita léčby byla potvrzena v rámci basket studie zahrnující solidní tumory s NTRK fúzí, včetně DTC a anaplastických karcinomů; léčebná odpověď činila 86 %.

Indikace dle SPC:

Přípravek larotrectinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které vykazují fúzní gen NTRK, kteří mají lokálně pokročilé, metastatické onemocnění nebo u něhož by chirurgická resekce pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby.

25.4.1.5 Vandetanib

Vandetanib jako cílená léčba pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy je silným inhibitorem VEGFR-2, EGFR a RET tyrosinkináz (1). V registrační studii ZETA prokázal statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (více než 30 měsíců oproti 19,3 měsícům). Parciální odpověď na léčbu byla zaznamenána u 45 % pacientů, Medián celkového přežití (81,6 měsíců v rameni s vandetanibem a 80,4 měsíců v rameni s placebem) byl podobný v obou ramenech.

Indikace dle SPC

Vandetanib je indikován k léčbě agresivního a symptomatického medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) s mutací RET (rearranged during transfection) u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Vzhledem k tomu, že účinnost přípravku Caprelsa je na základě dostupných údajů považována u pacientů bez identifikované mutace RET za nedostatečnou, musí být před zahájením léčby přípravkem Caprelsa přítomnost mutace RET stanovena validovaným testem. Pokud je to možné, je při stanovení statusu mutace RET žádoucí odebrat vzorky tkáně v době zahajování léčby a nikoliv v době stanovení diagnózy.

25.4.1.6 Cabozantinib

Cabozantinib je dalším preparátem pro cílenou léčbu pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy(1). Působí jako inhibitor receptorových tyrosinkináz (VEGF, MET, RET). Doba do progrese onemocnění v registrační studii EXAM byla signifikantně delší (11,2 měsíce oproti 4,0 měsícům).

Indikace dle SPC

Cabozantinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým medulárním karcinomem štítné žlázy.

U pacientů, u kterých není znám stav mutace RET (rearranged during transfection) nebo je negativní, se před individuálním rozhodnutím o léčbě musí zohlednit možnost nižšího přínosu.

25.4.1.7 Selpercatinib

Selpercatinib rozšiřuje terapeutické možnosti léčby medulárního karcinomu s RET mutací. V rámci klinické studie LIBRETTO-531 prokázal selpercatinib v 1.linii pokročilého MTC s RET mutací signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění ve srovnání s terapií vandetanibem nebo cabozantinibem. Data o celkovém přežití ještě nejsou zralá.

Indikace dle SPC

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s pokročilým medulárním karcinomem štítné žlázy (medullary thyroid cancer, MTC) s mutací RET.

Pozn.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2024 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

25.4.2 Režimy cílené léčby

25.4.3 Paliativní systémová chemoterapie

Systémová chemoterapie je indikována převážně u anaplastického karcinomu.

V České republice se systémové léčbě lokálně pokročilého a metastatického karcinomu štítné žlázy věnují tato Komplexní onkologická centra: FN Brno, FN České Budějovice, FN Hradec Králové, FN Motol Praha, FN Olomouc, FN Plzeň, MOÚ Brno

Literatura

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [online], ver 2.2019 URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf>[cit. 2019-09-16].

2. Pacini F, Castagna MG et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supp 7): vii110-vii119, 2012.

3. Smallridge RC, Ain KB, Asa SL et al. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid. 2012 Nov;22(11):1104-39. doi: 10.1089/thy.2012.0302.

26. Zhoubný novotvar bez určení lokalizace (C80)

Jde o velice heterogenní skupinu metastatických nádorů, u kterých se v době diagnózy přes standardizovaný postup vyšetření nepodaří najít primární ložisko. Jedná se o 3–5 % všech malignit.

Podle histologického vyšetření jsou tyto nádory děleny na:

• Dobře a středně diferencovaný adenokarcinom (60 %),

• Špatně diferencovaný karcinom (včetně špatně diferencovaného adenokarcinomu) (25 %),

• Skvamózní (spinocelulární) karcinom (5 %),

• Nediferencovaný nádor (5 %),

• Karcinomy s neuroendokrinní diferenciací (5 %).

Je nutná spolupráce s patologem se snahou blíže určit možný původ tumoru. Je třeba vyloučit neepitelový původ nádoru (především kurabilní lymfom, dále sarkom, melanom) a jiná potenciálně kurabilní onemocnění, zejména extragonadální germcell tumory, karcinom štítné žlázy, hormonálně dependentní karcinom prsu u žen, karcinom prostaty u mužů a některá další, kde je známa specifická léčba.

Asi 25 % pacientů s předpokládaným nádorem neznámého origa mělo v minulosti nějakou předchozí malignitu. V těchto případech je vždy třeba zvážit relaps předchozího nádoru. V nejasných případech se doporučuje komparativní sekvenování tkáně z předchozí malignity a nového nádoru k identifikaci jakýchkoli klonálních vztahů, a tedy k potvrzení nebo vyvrácení nové diagnózy.

Prognóza pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa jako celku je nepříznivá. Histologicky převažují adenokarcinomy, 50 % pacientů má mnohočetné postižení. Je možné vyčlenit dvě skupiny nemocných na základě klinických a patologických kritérií (viz schéma 1).

1. Příznivá prognóza – 10–20 % pacientů, specifické podtypy onemocnění, jde o chemosenzitivní, potenciálně kurabilní onemocnění, vhodným multidisciplinárním přístupem je možné dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění u 30–60 % pacientů, medián celkového přežití je však horší než u diseminovaného onemocnění známého origa. Volba optimální léčebné strategie je pro dosažení dlouhodobého přežití zásadní.

2. Nepříznivá prognóza – většina pacientů, onemocnění je málo citlivé k podávané terapii a medián přežití je obecně zpravidla < 1 rok. I v rámci této skupiny je možné vyčlenit dvě odlišné podskupiny nemocných – skupinu s dobrým celkovým stavem (PS 0-1) a normální hodnotou laktátdehydrogenázy (LD), s očekávaným přežitím 1 rok a skupinu s PS ≥2 a/nebo zvýšenou LD. Je doporučována účast v klinických studiích, individuálně empirická systémová léčba nebo léčba symptomatická.

Schéma 1: Léčba pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa. Podle Fizazi et al. Annals of Oncology, 2015.

Postup by měl být zvážen vždy individuálně dle klinicko-patologického podtypu, do kterého pacient patří. Součástí léčebné strategie může být chirurgický výkon, radioterapie, systémová léčba (hormonoterapie, chemoterapie, imunoterapie a cílená léčba v indikovaných případech) a lokoregionální léčebné postupy (embolizace jaterní tepny, chemoembolizace, kryochirurgie jater, radiofrekvenční ablace aj.), psychosociální podpora. Systémovou léčbou chceme u těchto nemocných dosáhnout prodloužení přežití a zmírnění symptomů onemocnění. Léčbu volíme podle histologického typu onemocnění, očekávaného benefitu pro pacienta a profilu nežádoucích účinků dané kombinace. Pokud je dostupná vhodná klinická studie, měla by být pacientům nabídnuta.

Vzhledem k potenciálním možnostem léčby pomocí cílených terapií nebo imunoterapie by mělo být sekvenování nové generace (NGS-next generation sequencing) prováděno rutinně pomocí panelu pokrývajícího relevantní molekulární cíle. Kromě NGS by měla být provedena analýza stavu mikrosatelitní nestability (MSI). Testování nádorové mutační zátěže (TMB) a exprese PD-L1 by mělo být zváženo.

Data z randomizovaných studií k posouzení klinické užitečnosti přístupů založených na NGS u nádorů neznámého origa však zatím nejsou k dispozici. Klinický benefit NGS není tedy doposud přesně definován, proto by užití těchto technik mělo být zvažováno s ohledem na klinický stav pacienta, komorbidity a prognózu, nejlépe cestou Molecular tumor boardu s úmyslem dosáhnout nejlepšího možného léčebného výsledku pro konkrétního nemocného.

Léčba jednotlivých klinických variant postižení adenokarcinomem, spinocelulárním karcinomem a neuroendokrinním nádorem neznámého origa je uvedena v následujícím přehledu.

Adenokarcinom nebo karcinom blíže nespecifikovaný (anaplastický/nediferencovaný epiteliální nádor)

A. Lokalizované postižení

• Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku (krční disekce a/nebo radioterapie, pokročilá stádia indukční chemoterapie na bázi cisplatiny nebo kombinovaná chemo-radioterapie). Tkáň nádoru by měla být testována na expresi p16 a v případě pozitivity na stav lidského papilomaviru (HPV). U pacientů s relapsem onemocnění nebo vzdálenými metastázami je doporučeno vyšetřit expresi PD-L1 a stanovit stav viru Epstein-Barrové (EBV).

• Supraklavikulární (unilaterální nebo bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a krku.

• Axily

a. Ženy – léčit jako karcinom prsu (axilární disekce, mastektomie nebo radioterapie na oblast prsu, adjuvantní chemoterapie/hormonoterapie),

b. Muži – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ± chemoterapie.

• Mediastinum

a. < 40 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika dle protokolu pro testikulární nebo ovariální nádory,

b. 40–50 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika (testikulární tumory) nebo germinativní nádor (ovariální tumory) nebo jako nemalobuněčný plicní karcinom – konzultace s patologem,

c. ≥ 50 let – léčit jako nemalobuněčný plicní karcinom.

• Plicní ložiska – chirurgická resekce, pokud jsou resekabilní, neresekabilní – chemoterapie, stereotaktická radioterapie (SBRT), léčba symptomů.

• Pleurální výpotek – lokální léčba, při ER+/PR+ léčba pro karcinom prsu, ostatní případy – chemoterapie, léčba sympomů

• Peritoneum, ascites – histologie konzistentní s ovariálním karcinomem (serózní papilární adenokarcinom), negativní pro primární tumor jater – léčit jako ovariální karcinom (chirurgický debulking + chemoterapie taxan/platina), ostatní – chemoterapie, léčba symptomů. Při izolované peritoneální karcinomatóze je možno indikovat cytoredukční operaci ± hypertermickou intraperitoneální chemoterapii (HIPEC). Je doporučeno genetické testování mutace BRCA 1 a 2, v případě pozitivity PARP inhibitor.

• Retroperitoneální masa – histologie konzistentní s germinativním tumorem – léčit jako germinativní tumor vysokého rizika (muži) nebo germinativní nádor dle protokolu pro ovariální nádory (ženy), negerminativní nádor chirurgie ± radioterapie, chemoterapie pro selektované pacienty.

• Tříselné uzliny – jednostranné – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, oboustranné – bilaterální disekce ± radioterapie ± chemoterapie.

• Játra – resekabilní – chirurgická resekce ± chemoterapie, neresekabilní – léčit jako diseminované onemocnění a/nebo lokoregionální léčba.

• Kosti – izolovaná nebo bolestivá léze, event léze s hrozící patologickou frakturou – chirurgická resekce pro hrozící frakturu (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie. Muži s blastickými MTS a elevací PSA v séru nebo IHC pozitivitou v tumoru – androgenní deprivace ± radioterapie.

• Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění CNS.

• V případě oligometastatického onemocnění je indikována lokální terapie (např. chirurgie/RT aj.)

B. Diseminované onemocnění

Individuálně systémová léčba, léčba symptomů.

Spinocelulární karcinom

A. Lokalizované postižení

• Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku

• Supraklavikulární (unilaterální, bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a krku

• Axily – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ± chemoterapie

• Mediastinum – léčit jako nemalobuněčný plicní karcinom

• Mnohočetná plicní ložiska – chemoterapie, léčba symptomů

• Pleurální výpotek – chemoterapie, léčba symptomů

• Tříselné uzliny – unilaterální – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, bilaterální – bilaterální disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie (5-fluorouracil + cisplatina, 5-fluorouracil + Mitomycin C)

• Kosti – solitární, nebo bolestivá léze nebo hrozící patologická fraktura – chirurgická resekce (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie, mnohočetné postižení – individuálně chemoterapie, léčba symptomů

• Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění CNS

B. Diseminované postižení

Individuálně systémová léčba, léčba symptomů.

Neuroendokrinní tumory

a. špatně diferencovaný (high-grade nebo anaplastický) nebo malobuněčný typ jiný než plicní neuroendokrinní tumor – léčit jako malobuněčný plicní karcinom

b. dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor – léčit jako karcinoid

U pacientů s pozitivní fúzí NTRK se doporučuje léčba inhibitorem NTRK.

U pacientů s aktivační mutací EGFR, ALK a ROS1 fúzí se doporučuje léčba příslušným TKI.

U pacientů s mutacemi BRAF V600E může být možností léčba inhibitorem BRAF od druhé linie; Inhibitory BRAF mohou být zváženy jako léčba první linie, pokud jsou předpokládaným primem plíce. Pokud nejsou k dispozici žádné klinické studie ve druhé linii, lze jako alternativní možnosti zvážit molekulárně cílenou léčbu nebo imunoterapii.

Kromě nemocných s MSI-H nebo dMMR s podezřením na origo v colon, kteří mohou být léčeni imunoterapií v první linii, by měla být imunoterapie rezervována do druhé linie.

Aktuální úhradová pravidla jednotlivých léčiv je nutno sledovat na stránkách www.sukl.cz

Neuroendokrinní tumor

Léčebné režimy – viz kapitola neuroendokrinní nádory.

Sledování po léčbě:

U pacientů s nepříznivým typem nádoru neznámého origa, kteří absolvovali terapii, by měl být po ukončení léčby proveden restaging pomocí UZ, CT nebo MR dle lokality postižení a dále v 3měsíčních intervalech, za předpokladu, že je pacient způsobilý pro další terapii.

Pro pacienty s oligometastatickým onemocněním, kteří podstoupili lokální ablativní léčbu, nejsou stanovena žádná doporučení pro rutinní sledování. Vzhledem k tomu, že včasná diagnostika lokálního relapsu může umožnit další lokální ablativní léčbu, sledování pomocí UZ, CT nebo MR (dle lokality postižení) by mělo být prováděno v 3–6měsíčních intervalech během prvních 2 let, následované 6–12měsíčními intervaly v třetím až pátém roce sledování.

S ohledem na zvýšené riziko sekundárních malignit by pacienti, kteří dlouhodobě přežívají, měli absolvovat screening malignit doporučený pro běžnou populaci. Pokud rodinná anamnéza a/nebo molekulární vyšetření vedou k podezření na zárodečnou mutaci predisponující ke zvýšenému riziku vzniku malignity, mělo by být nabídnuto genetické poradenství a testování.

Pravděpodobnost přežití je v prvním roce kolem 20 %, 80 % nemocných má medián přežití je 3–10 měsíců. Celkové přežití je kratší u adenokarcinomu a nediferencovaného karcinomu ve srovnání se spinocelulárním karcinomem (1leté přežití <20 %, resp. 36 %). Zvyšující se věk je spojen s kratším přežitím. Pacienti s projevy zhoubných nádorů neznámého origa omezenými na lymfatické uzliny mají lepší prognózu než pacienti s extranodálním onemocněním.

U některých přeživších s tímto typem malignity se mohou následně vyvinout (a) původně skryté primární nádory odpovědné za jejich metastatické onemocnění nebo (b) druhé sekundární malignity. Tito nemocní mají zvýšené riziko pro rozvoj několika typů sekundárních malignit, přičemž nejvyšší rizika byla pozorována u zhoubných nádorů tenkého střeva, mužských pohlavních orgánů a aerodigestivního traktu. Významná rizika byla také pozorována pro rozvoj non-Hodgkinského lymfomu a spinocelulárního karcinomu kůže.

Literatura

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). Version 1/2024. Dostupné online na https://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf

2. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentherouda- kis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec 15:S0923-7534(22)04769-X. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013

3. Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2015;26 (Suppl 5):133–38.

4. Varadhachary GR, Raber MN. Cancer of unknown primary site. N Engl M Med 2014;371:757-65.

5. Kang S, Jeong JH, Yoon S, Yoo C, Kim KP, Cho H, Ryoo BY, Jung J, Kim JE. Real-world data analysis of patients with cancer of unknown primary. Sci Rep. 2021 Nov 29;11(1):23074. doi: 10.1038/s41598-021-02543-1.

27. Zhoubné novotvary lymfatických tkání (C81-86)

Zde uvedená velmi stručná doporučení jsou výtahem z doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy“, která vypracovala a průběžně aktualizuje Kooperativní lymfomová skupina – nejnovější aktualizovaná verze je k dispozici z ledna 2023. Je doporučeno orientovat se zejména podle nich. Dostupná jsou v elektronické podobě na www stránkách: www.lymphoma.cz.

Péče o nemocné s lymfomy probíhá na řadě pracovišť, ale ve své komplexnosti je soustředěna do center intenzivní hematologické péče – CIHP (viz tabulka níže). Vzhledem k tomu, že některé postupy a léčebné prostředky jsou dostupné jen v těchto centrech a současně probíhá řada klinických studií, z nichž mohou mít nemocní významný prospěch, je doporučeno každého nemocného konzultovat v některém z CIHP. Stručný přehled studií je rovněž uveden na www.lymphoma.cz. U každého nemocného musí být diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření reprezentativního vzorku tkáně na specializovaném patologickém pracovišti a je naléhavě doporučeno histologicky ověřit i relaps onemocnění tam, kde je to možné. U každého pacienta je nutné určit klinické stádium (dle CT, CT/PET, trepanobiopsie a další), další rizikové faktory (zejména LDH, beta2 mikroglobulin, stav zdatnosti pacienta dle WHO a další) a stanovit prognostické riziko. V případě stanovování rozsahu onemocnění se postupuje podle platných mezinárodních doporučení, která jsou upravena konsensem Kooperativní lymfomové skupiny (viz www.lymphoma.cz).

Vzhledem k tomu, že systém úhrady celé řady léků je poměrně dynamický a některé indikace jsou mimo SPC indikace nebo některé léky zatím nemají stanovenou úhradu, vyjadřuje toto doporučení vždy aktuální stav. Nutno ale hlídat ak- tuální způsob úhrady u každého léku. Tyto léky jsou v textu označeny (*), ale aktuální stav úhrady je vždy k dispozici na www.sukl.cz. V červnu 2022 byl časopisecky publikován návrh změn pro novou, 5. edici klasifikace WHO (WHO 5) s předpokladem vydání knižní verze na přelomu roků 2022 a 2023. Současně však skupina autorů pod hlavičkou Clinical Advisory Committee (CAC) vydala svůj návrh nové klasifikace pod poněkud sporným názvem International Consensus Classification (ICC), která se od WHO 5 v řadě případů liší. Výbor Kooperativní lymfomové skupiny se dohodl, že nádory budou přednostně klasifikovány podle WHO 5. Pro zatím blíže neurčené přechodné období však výbor patologům silně doporučuje, aby v případě diskrepance mezi označením nádoru dle WHO 5 a dle původní 4. revidované verzi klasifikace WHO (WHO 4R) uváděli v poznámce i starší název. V jednotlivých případech může být výhodou i případné znění podle ICC. Detaily jsou uvedeny v nových guidelines KLS 2023.

27.1 Hodgkinův lymfom – C81

Všichni pacienti mají být léčeni podle léčebných protokolů nebo v klinických studiích (konzultace s CIHP). Do léčby nově vstupuje PET řízená terapie – hodnocení dle Deauville skóre (DS) dle interim PET vyšetření. Za PET negativní se považuje DS 1-3, PET pozitivní pak DS 4+5.

RF – rizikové faktory pro časná, intermediární a pokročilá stádia (dle DHSG – Německá studijní skupina pro Hodgkinův lymfom):

a) masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního rozměru hrudníku

b) extranodální postižení (E)

c) sedimentace erytrocytů ≥ 50/hod. (bez přítomnosti B symptomů), ≥ 30/hod. (pokud přítomen některý z B – symptomů)

d) ≥ 3 skupiny postižených uzlinových oblastí

27.1.1 Principy léčby 1. linie

Časná stádia: stádium IA, IB, IIA, IIB bez rizikových faktorů

Klinické stadium + RF

Léčba 18–59 let

Léčba ≥ 60let

I-II A/B bez RF

2× ABVD + 20 Gy IS* RT

2× ABVD + 20 Gy IS* RT
nebo
2× AVD + 20 Gy IS* RT

*Involved site, RF – rizikové faktory

– Protonová vs fotonová radioterapie: dle doporučení radioterapeuta, resp. KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity.

– U PET2 pozit. pacientů po 2 cyklech ABVD je možné zvážit eskalaci na 2 cykly BEACOPP eskal + 30 Gy ISRT (viz EORTC studie).

Intermediární stádia (stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d (vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin)

Klinické stadium + RF

Léčba 18–59 let

Léčba ≥ 60let

I-II A/B s RF:

a. MMT ≥ 1/3 šířky hrudníku

b. Postižení 3 a více LU skupin

c. FW nad 50(A), nad 30 (B tj. s B symptomy)

d. Extranodální postižení

Pozn.:

IIB s MMT a/nebo s EN postižením

léčba jako pokročilá stádia

2× BEACOPPesk. (BEACOPDesk)

+ 2×ABVD:

další postup dle PET4:

PET4 negat. (DS 1–2):

bez RT

PET4 pozit. (DS 3–5):

30 Gy ISRT
pozn.: PET2 se neprovádí

Alternativa:

2× ABVD:

další postup dle PET2:

PET2 negat.:

2× ABVD + RT IS 30 Gy

PET2 pozit.:

2× BEACOPP esk. (BEACOPDesk.)

+ RT IS 30 Gy

2×ABVD + 2×AVD

+30Gy IS* RT
nebo 
4×AVD** + 30Gy IS* RT

*Involved site, **u preexistujícího plicního onemocnění, RF – rizikové faktory

Pokročilá stádia (stádium III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a nebo b):

Klinické stadium + RF

Léčba 18–59 let

Léčba ≥ 60let

III-IV A/B

+ IIB s MMT a/nebo s EN postižením

2× BEACOPPesc
Další postup dle PET2:

PET2 pos (Deauville 3–5)
+ 4× BEACOPDesc
+ RT 30 Gy na PET pozit. reziduum (objem menší než IS*)
PET2 neg (Deauville 1–2) 
2× BEACOPDesc

Alternativou je podání 6× ABVD

nebo 6× BV* + AVD + RT 30 Gy na PET+ reziduum

Alternativou je: 2× ABVD

Další postup dle PET2:

PET2 neg. (Deauville 1–2)

4× ABVD

PET2 poz. (Deauville 3–5)

4× BEACOPDesc.

2× ABVD + 4 cykly AVD,
vynechání bleomycinu u PET2 neg. pac.

+ RT 30 Gy na PET+ reziduum
(objem menší než IS*)

*Involved site, RF – rizikové faktory

Protonová vs fotonová radioterapie – dle doporučení radioterapeuta, resp. KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity

27.1.2 Principy léčby relapsů:

Přístup k nemocných s 1. relapsem/progresí HL

Nemocní s relapsem/progresí HL indikovaní k salvage chemoterapii a auto SCT (≤65 let)

Záchranná („salvage“) chemoterapie:
2× DHAP (nebo 2× ESAP, ICE, GDP), dle PET/CT další postup

Při dosažení CR (Deauville skóre 1–3)

BEAM/TEAM + autoSCT ± ISRT ± konsolidace brentuximab vedotinem

Při dosažení PR + SD
(Deauville skóre 4 a 5)

možno podat chemoterapii 2. linie (např. 2–3× BEGEV nebo GVD)
- při dosažení CR/PR + BEAM/TEAM + autoSCT ± ISRT ± konsolidace brentuximab vedotinem

- při dosažení SD/progrese je indikována 3. linie léčby

Při progresi (PD)

2. linie salvage chemoterapie (2–3× BEGEV nebo GVD),
- při dosažení CR/PR: BEAM/TEAM + autoSCT ± ISRT ± konsolidace brentuximab vedotinem

- při dosažení SD/progrese je indikována 3. linie léčby

po autoSCT zvážit konsolidaci brentuximab vedotinem – max.16 cyklů dle přítomnosti RF

Nemocní s 1. relapsem/progresí HL (> 65 let) – nevhodní/neindikovaní k salvage chemoterapii a autoSCT

- Kontaktovat CIHP stran vhodnosti zařazení do klinického hodnocení

- Chemoterapie (CEOP, GDP, MINE, BEGEV, GVD, bendamustin* atd.)

Možnosti léčby u nemocných nevhodných k chemoterapii (dle abecedního pořadí):
- Brentuximab vedotin* (hrazen jen v případě nemožnosti podat nivolumab nebo po jeho podání) – podání do maximálního počtu 16 cyklů (přibližně 1 rok)

- Nivolumab*

- Pembrolizumab*

Paliativní terapie (gemcitabin+dexamethason, radioterapie)

Nemocní s 2. relapsem/progresí (> 65 let) – nevhodní k salvage chemoterapii a autoSCT (3. linie léčby)

- Kontaktovat CIHP stran vhodnosti zařazení do klinického hodnocení

Možnosti léčby (dle abecedního pořadí):

- Brentuximab vedotin – podání do maximálního počtu 16 cyklů (přibližně 1 rok)

- Chemoterapie (CEOP, GDP, MINE, BEGEV, GVD, bendamustin*) – dle předchozí linie

- Nivolumab*

- Pembrolizumab*

Paliativní terapie (gemcitabin+dexamethason, radioterapie)

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

Rizikové faktory pro konsolidaci brentuximab vedotinem:

- Nemocní s časným relapsem< 12 měsíců nebo refrakterní vůči první linii léčby nebo

- Nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET nebo

- Extranodální onemocnění u relapsu před ASCT nebo

- B symptomy u relapsu před ASCT nebo

- Dvě nebo více předchozích záchranných terapií  

Léčba relapsu/progrese HL po ASCT

Přístup k nemocným s relapsem HL po autologní SCT

Možnosti léčby u nemocných s relapsem /progresí HL po autoSCT (dle abecedního pořadí)

• Brentuximab vedotin – monoterapie max. 16 cyklů nebo v kombinaci s chemoterapií např. s bendmustinem; brentuximab vedotin je hrazen ZP pouze při nemožnosti podat nivolumab, při alergii na nivolumab,
event. po selhání léčby nivolumabem); podávat pouze u nemocných nepředléčených brentuximab vedotinem

• Nivolumab

• event. nivolumab* s brentuximab vedotinem *

• Pembrolizumab*

Při dosažení CR/PR

- zvážit alogenní SCT

- možno zvážit pouze observaci při dosažení CR po brentuximab vedotinu

- možno zvážit pokračování léčby nivolumabem při dosažení CR do progrese/toxicity

Při dosažení SD či při progresi +
následná progrese

- zvážení zařazení do klinického hodnocení

Možnosti léčby:

- Brentuximab vedotin (pokud již nepoužit v relapsu po autoSCT)

- Chemoterapie (CEOP, GDP, MINE, BEGEV, GVD, bendamustin*, bendamustin* s brentuximabem*,) – dle předchozích linií ± alogenní SCT

- Nivolumab (pokud již nepoužit v relapsu po autoSCT)

- Pembrolizumab* (dle předchozí léčby)

Paliativní terapie (gemcitabin+dexamethason, COPP, radioterapie)

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

27.1.3. Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí – léčba

NLPHL – léčba relapsu/refrakterního onemocnění

Principy léčby: volba léčby závisí na rozsahu a časnosti relapsu

- observace (asymptomatičtí pacienti, vysoké riziko onkologické léčby)

- radioterapie 30 Gy

- rituximab* v monoterapii (4 dávky v týdenních odstupech) s následnou udržovací léčbou rituximabem* každých 6 měsíců po dobu 2 let

- rituximab* v kombinaci s chemoterapií (R-COP, R-CHOP, R-ABVD) – dle režimu použitého v předchozí linii

- rituximab* + bendamustin*

- konvenční záchranná chemoterapie se směřováním k vysokodávkované chemoterapii + autologní SCT (při opakovaném relapsu, časném relapsu, podezření na transformaci)

NLPHL – transformace do DLBCL

- R*-CHOP (pokud R*-CHOP nebo R*-ABVD nebyl podán v předchozích liniích léčby)

- Pokud byl podán R*-CHOP v předchozích liniích léčby: R*-ICE nebo podobný platinový režim (např. R*-DHAP) podávaný u relabovaného DLBCL s následnou vysokodávkovanou chemoterapií + ASCT.

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb

27.2 Folikulární lymfomy – C82

Vzhledem k možnosti léčit některé nemocné novými metodami je doporučeno každého nemocného v období diagnózy nebo relapsu konzultovat v CIHP.

27.2.1 Základní diagnostické a prognostické principy

Nutné přesné histologické vyšetření; folikulární lymfom grade 3b je léčen již jako difúzní B-velkobuněčný lymfom. Určení klinických stádií dle Ann-Arbor klasifikace.

Určení rizika dle FLIPI (mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy)

Rizikové faktory:

• věk > 60 let

• stádium III–IV

• LDH > normu

• 5 a více postižených oblastí uzlin

• hemoglobin < 120 g/l

Počet rizikových faktorů

• 0–1 nízké riziko

• 2 střední riziko

• 3–5 vysoké riziko

FLIPI 2 index:

• věk > 60 let

• beta-2 mikroglobulin > normu

• postižení kostní dřeně

• masa lymfomu > 6 cm

• hemoglobin < 120 g/l

Počet rizikových faktorů

• 0 nízké riziko

• 1–2 střední riziko

• 3–5 vysoké riziko

PRIMA – PI prognostický index

– nízké riziko: bez postižení kostní dřeně a B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,

– střední riziko: postižení kostní dřeně ale B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,

– vysoké riziko: B-2 mikroglobulin > 3 mg/l.

GELF kritéria pro zahájení léčby imunochemoterapií

• B – příznaky (teploty neinfekčního původu nebo profuzní noční pocení nebo výrazné hubnutí)

• cytopenie z útlaku kostní dřeně

• bulky masa lymfomu > 7 cm

• symptomatická splenomegalie

• postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm

• lymfomem indukované výpotky

• poškození orgánu nebo systému při útlaku lymfomem

27.2.2 Léčebný přístup k nově diagnostikovanému onemocnění

U mladších pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo při dosažení pouze parciální remise po imunochemoterapii je kromě udržovací léčby rituximabem na zvážení pokračování léčby (další imunochemoterapie, rituximab + lenalidomid*, vysokodávkovaná léčba a autologní transplantace kmenových buněk).

27.2.3 Léčba relapsu nebo léčba při nedosažení odpovědi v 1. linii

V případě relapsu je doporučený nový odběr uzliny a histologická verifikace z důvodu možnosti transformace do agresivnějšího typu lymfomu. Zvážit zařazení pacienta do klinické studie, kontaktovat CIHP. Při výběru léčby je nutné zohlednit stav nemocného, rozsah relapsu, dobu trvání předchozí léčebné odpovědi, věk a cíle a přání pacienta.

Možné přístupy:

• rituximab + chemoterapie (CHOP, bendamustine*, COP) – dle volby chemoterapie v 1. linii

• rituximab + ICE, ESAP, DHAP, chlorambucil a další

• bendamustin + obinutuzumab (u rituximab refrakterních nemocných) s následnou udržovací léčbou obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let

• CAR-T terapie tisacelem* (pro 3+ linii) nebo axicelem* (pro 4+ linii)

• Mosunetuzumab* (pro 3+ linii)

• u mladších nemocných s časným relapsem nebo rozsáhlým postižením zvážit záchrannou terapii (platinový režim) s následnou vysokodávkovanou léčbou a autologní transplantací

• lenalidomid* + rituximab – režim R2

• idelalisib* (u refrakterních nemocných s relapsem po minimálně 2 liniích léčby)

• u mladších nemocných s relapsem po autologní transplantaci nebo chemorezistentním onemocněním zvážit alogenní transplantaci

• radioterapie

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb

Udržovací léčba: u pacientů s částečnou (PR) nebo kompletní (CR) léčebnou odpovědí na léčbu relapsu je indikována následná udržovací léčba rituximabem (1× po 3 měsících) do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 2 let.

27.3 Difúzní nehodgkinův lymfom – C83

Tato skupina zahrnuje biologicky odlišné jednotky, vyžadující specifický přístup:

• difúzní B-velkobuněčný lymfom (nejčastější typ lymfomu) – DLBCL

• lymfom z plášťových buněk (MCL)

• lymfoblastický lymfom (LBL)

• Burkittův lymfom (BL)

• lymfom z malých lymfocytů (SLL)

• B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

27.3.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom DLBCL – C83.3, C83.4

Zahrnuje tyto podjednotky dle WHO klasifikace:

• DLBCL, NOS (jinak nespecifikovaný):

- DLBCL subtypy podle anatomického místa (primární CNS lymfom, primární kožní DLBCL -leg type, intravaskulární velkobuněčný B lymfom)

- T/HRLBCL (T-buněčný/bohatý na histiocyty velkobuněčný B lymfom)

- EBV positivní DLBCL

• DLBCL spojený s chronickým zánětem

• Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom

• Intravaskulární velkobuněčný B lymfom

• ALK pozitivní velkobuněčný B lymfom

• Plasmablastový B lymfom

• Primární lymfom s výpotky

• Velkobuněčný B lymfom rostoucí v HHV-8 multicentrické Castlemanově nemoci

• High-grade B-lymfom s přestavbami MYC a BCL2 anebo BCL6

Určení rizika dle IPI (mezinárodní prognostický index) nebo aaIPI (věkově upravený mezinárodní prognostický index pro pacienty do 60 let), existují ještě další prognostické indexy (revised IPI, elderly IPI, atd.), ale v praxi se stále nejčastěji uvádí IPI.

27.3.1.1 Principy léčby 1. linie

Zvážit zařazení pacienta do klinických studií – kontaktovat CIHP.

Základem léčby 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie s antracykliny CHOP 21 (nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, např. DA-EPOCH-R, CHOEP, MegaCHOP atd.).

U nemocných s IPI 3-5 je standardní terapie Pola-R-CHP.

U mladších nemocných s vyšším rizikem (aaIPI 2–3) je možné zvážit intenzifikaci léčby a konsolidací vysokodávkovanou terapií.

Mladší pacienti (do 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)

• u pacientů s IPI 0, bez bulk tumoru: 4× R-CHOP + 2×R

• u ostatních pacientů s nízkým rizikem (aaIPI 0-1): 8 dávek rituximabu a 6 cyklů CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin

• u pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem (aaIPI 2–3) – vždy kontaktovat CIHP ohledně intenzifikace léčby s ASCT; mimo studii je standardem 8 dávek rituximabu + 6 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, (R-CHOEP, DA-EPOCH-R, PACEBO/IVAM nebo R-MegaCHOP – ten je doporučován jen u mladších pacientů do věku 45 let)

• 6× Pola*- R-CHP (u pacientů s DLBLC a IPI 3-5)

• u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3× R-CHOP + RT IF

• v případě nedosažení CR s přítomností PET pozitivního rezidua zvážit konsolidační RT nebo konsolidační léčbu 2. linie.

• Ve vybraných případech s lokální reziduální PET pozitivitou je možná jen RT na oblast rezidua.

• Ozáření na iniciální bulk nutno zvážit v případě se spornou PET negativitou a omezenými možnostmi následné léčby event. relapsu.

• Při jakékoli odpovědí horší než CR a u pacientů nevhodných k radioterapii je indikováno podání CAR-T terapie nebo záchranná terapie s HDT a ASCT (indikace dle biologického věku nemocného).

• Axicel je určen k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) a s„high-grade“ B-buněčným lymfomem (HGBL), který relabuje do 12 měsíců po dokončení chemoimunoterapie první linie nebo je na ni refrakterní.

Starší pacienti (nad 65 let)

• 8 dávek rituximabu a 6–8 cyklů chemoterapie s antracykliny (např. CHOP 21); při zhodnocení klinického stavu

• 6× Pola*- R-CHP (u pacientů s DLBLC a IPI 3-5)

• nad 80 let možné podat R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP)

• při kontraindikaci antracyklinů zvážit podání etoposidu (R-CEOP) nebo režim bez antracyklinů (R-COP)

• u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3xR-CHOP + RT IF

• doplňující radioterapii vždy zvážit v případě iniciálního bulky onemocnění nebo PET pozitivního nebo PET sporného rezidua

Obecné:

• V případě vysokého rizika CNS relapsu (CNS IPI skóre 4 a více) je na zvážení podání vysokodávkovaného metotrexátu v rámci indukční terapie (2×) nebo po jejím skončení. V současné době není zcela evidentní, že jakákoliv forma CNS profylaxe (IV nebo i.th.) přináší jednoznačný benefit. Rozhodnutí je na individuální bázi.

Primární mediastinální B lymfom – léčba 1. linie: 6× DA-EPOCH-R, event. 6× R-CHOP nebo R-CHOEP + RT v případě PET pozitivního rezidua; zvážit vždy RT v případě PET nejasného rezidua.

Primární CNS lymfom – DLBCL: základem léčby je vysokodávkovaný methotrexát s rituximabem, v kombinaci s cytosin-arabinosidem, event. v kombinace s thiotepou +- radioterapie (protokol MATRIX) +- ASCT; event. MTX v kombinaci s prokarbazinem a vincristinem (protokol R-MPV) +- radioterapie. U mladších pacientů možno zvážit konsolidaci autologní transplantací; nutno vždy kontaktovat CIHP.

27.3.1.2 Principy léčby relapsů

Nutno kontaktovat CIHP a zvážit zařazení pacienta do klinických studií.

Léčba relapsu u nemocných schopných podstoupit CAR-T/HD terapii

Relaps DLBCL u pacientů schopných podstoupit CAR-T/ HD terapii nebo refrakterní DLBCL

Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP)

Vždy zvážit CAR-T terapii axicelem (časná progrese/relaps < 12M od dokončení terapie 1. linie)

V případě relapsu >12M od skončení léčby 1. linie:

záchranná „salvage“ chemoterapie:

R-ICE nebo R-ESHAP nebo R-DHAP nebo R-GDP

Při dosažení CR, PR

• Standardně HD terapie (nejčastěji BEAM nebo TEAM) + ASCT; v případě PR lze zvážit i podání axicelu

Při dosažení SD, PD

• Po selhání 2 a více linií léčby: zvážit CAR-T terapii axicelem nebo tisacelem (pokud již nebyla podána v rámci léčby 2. linie)

• Po selhání 2 a více linií – epcoritamab*, glofitamab*, loncastuximab tesirine*

• Po selhání minimálně 1 linie terapie u nemocných nevhodných ke CAR-T nebo HD terapii: tafasitamab* + lenalidomid*

• Pola-BR nebo jiná léčba 3. linie režimem s nezkříženou rezistencí (R-GEMOx), při dosažení alespoň PR lze zvážit BEAM/TEAM + ASCT
(pokud již nebyla provedena)

• Vždy zvážit účast v klinické studii

• Axicel je určen k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) a s „high-grade“ B-buněčným lymfomem (HGBL), který relabuje do 12 měsíců po dokončení chemoimunoterapie první linie nebo je na ni refrakterní.

• V dalších liniích je možné použít režim polatuzumab vedotin+BR, gemcitabinové režimy (např. R-GEMOx), event. lenalidomid*.

• U nemocných s chemosenzitivním relapsem po CAR-T nebo po autoSCT lze zvážit alogenní transplantaci.

• V případě relabovaného/refrakterního primárního mediastinálního B-lymfomu po min.2 liniích léčby je možné zvážení terapie pembrolizumabem*, event. CAR-T terapie axicelem (pokud již nebyla použita ve 2. linii).

Léčba relapsu u nemocných neschopných podstoupit HD terapii

Relaps DLBCL u pacientů neschopných HD terapie (obvykle nad 65 let věku)

Zvážit účast v klinické studii (kontaktovat CIHP)

• Pola-BR, R-GEMOx, redukovaný režim R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, R-GDP

• Po selhání min. 2 linií léčby u vhodných pacientů možno uvažovat o CAR-T terapii

• V případě špatného celkového stavu a nemožnosti indikace ke CAR-T terapii: R-gemcitabin, případně v kombinaci s dexamethasonem (R-GD), R-CEOP, event. paliativní terapie

• Po selhání 2 a více linií – epcoritamab*, glofitamab*, loncastuximab tesirine*

• Po selhání minimálně 1 linie terapie u nemocných nevhodných ke CAR-T nebo HD terapii: tafasitamab* + lenalidomid*

• Vždy zvážit účast v klinické studii

*nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb

• V případě relapsu po CAR-T terapii lze zvážit použití glofitamabu*, epcoritamabu*, loncastuximab tesirinu*, tafasitamabu + lenalidomidu*, event.imunochemoterapie (Pola-BR, R-GEMOx atd.)

• V případě relabovaného/refrakterního primárního mediastinálního B-lymfomu je možné zvážení terapie pembrolizumabem nebo CAR-T terapie axicelem.

27.3.2 Lymfom z plášťových buněk (MCL)

27.3.2.1 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – léčba 1.linie

Pacienti schopní vysokodávkované terapie

Indukce + udržovací terapie

• intenzifikované režimy založené na anthracyklinech s implementací vysokodávkovaného cytarabinu (v některých případech i methotrexátu či platinových derivátů), vždy v kombinaci s rituximabem

• udržovací léčba rituximabem po 2–3M po dobu 3 let je standardní po všech indukčních režimech při dosažení CR/PR

Možnosti léčby intenzivní chemoterapie

• R-maxi-CHOP/R-HD-Ara-C = Nordický protokol

• R-maxi-CHOP/R-DHAOX

• R-CHOP / R-DHAP = protokol European MCL Network

• R-CHOP + ibrutinib*/R-DHAP + rituximab maintenance + ibrutinib* maintenance

• R-hyper-CVAD/R-HD-MTX-Ara-C = MD Anderson Cancer Centre protokol

Konsolidace

Pouze v případě dosažení objektivně měřitelné odpovědi – CR, PR

• vysokodávkovaná terapie (např. BEAM) následovaná autologní transplantací kostní dřeně (ASCT)

Pacienti schopní jen středně intenzivní chemoterapie (R-CHOP-like)

Obvykle pacienti do 75–80 let bez limitujících komorbidit či mladší pacienti s limitujícími komorbiditami.

Indukce + udržovací léčba

• režimy založené na antracyklinech (samotné či s implementací vysokodávkovaného cytarabinu, HDAC) nebo režimy založené na bendamustinu, vždy v kombinaci s rituximabem

• udržovací léčba rituximabem po 2–3 M po dobu 3 let je standardní po všech indukčních režimech po dosažení CR/PR

Režimy:

• alternace R-CHOP a R-HD-AraC (cytarabin 2 g/m2 D1 + D2, 3+3 cykly)

• alternace R-CHOP a R-DHAOX-edlerly (cytarabin 2 g/m2)

• 6–8× R-CHOP či R-COEP (v případě kardiální komorbidity) (6-8 cyklů terapie)

• 6× R-bendamustin (v ČR v 1. linii terapii v praxi standardně nepoužíváno z důvodu chybění úhrady bendamustinu)

• R-Bendamustin + ibrutinib* + rituximab maintenance + ibrutinib* maintenance

• 6× R-BAC500 (v ČR v 1. linii terapii v praxi standardně nepoužíváno z důvodu chybění úhrady bendamustinu)

• 6–8× VR-CAP (v ČR v 1. linii terapii v praxi standardně nepoužíváno z důvodu chybění úhrady bortezomibu)

Pacienti nevhodní k středně dávkované terapii (typu R-CHOP-like)

Obvykle pacienti nad 75–80 let či mladší pacienti v případě výrazných komorbidit.

Indukce + udržovací léčba

• režimy založené na alkylačních látkách v kombinaci s rituximabem ve vybraných případech monoterapie inhibitorem Brutonovy tyrozin-kinázy – ibrutinibem*

• udržovací léčba rituximabem po 2-3M po dobu 3 let je standardní po všech indukčních režimech při dosažení CR/PR

Režimy:

• R-COP

• R-chlorambucil

• Ibrutinib

• R-bendamustin (s redukcí bendamustinu na 50–70 mg/m2)

Pacienti neschopní žádné chemoterapie

Z důvodu vysokého věku či závažných komorbidit

Režimy:

• Rituximab v monoterapii či v kombinaci s kortikoidy (dexamethazon)

• Ibrutinib

• monoterapie kortikoidy (dexamethazon)

• lokální radioterapie 30–40 Gy

27.3.2.1 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – relaps onemocnění

Vždy kontaktovat CIHP; u mladších pacientů zvážit možnost záchranné chemoterapie s konsolidací autologní nebo alogenní transplantací. Z dalších režimů: ibrutinib**, bendamustin* + rituximab, R-B*AC, cytosin-arabinosid +- rituximab, bortezomibové režimy atd.; Zvážit klinické studie, event. venetoclax*, lenalidomide*. U starších pacientů volíme obdobnou léčbu dle tolerability. V případě selhání 2 linií terapie včetně BTKi a při odpovídajícím stavu nemocného je na indikována terapie CAR-T (viz níže).

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

** Aktuálně je ibrutinib hrazen u všech pacientů, kteří absolvují alespoň jednu linii terapie a zrelabují do 2 let od dosažení léčebné odpovědi a zároveň nejsou kandidáty vysokodávkované léčby a alogenní transplantace kostní dřeně (u nemocných s pozdním relapsem MCL> 24M tedy hrazen není).

Brexucel (brexucaptagene autoleucel)

Přípravek brexucel (Tecartus) je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL) po dvou či více liniích systémové léčby, které zahrnovaly léčbu inhibitorem Brutonovy tyrosinkinázy (BTK).

27.3.3 Lymfoblastový lymfom

Léčba jako u akutní lymfoblastové leukémie (ALL), pacienta nutno předat do péče CIHP.

27.3.4 Burkittův lymfom

Pacienta nutno předat do péče CIHP.

Základem léčby je rituximab + intenzivní chemoterapie (R – CODOX-M/IVAC, R- HyperCVAD, R - DA–EPOCH, protokol dle GMALL s rituximabem).

27.3.5 Lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL)

Lymfom z malých lymfocytů/chronická lymfotocytární leukémie (SLL/CLL)

Charakteristika jednotky1,2

• Dle WHO klasifikace lymfoidních malignit tvoří SLL společnou jednotku s chronickou lymfocytární leukémií (CLL). SLL se liší od CLL pouze kritériem B-lymfocytózy > 5 × 109/l v  periferní krvi u CLL.3

• Pokud je v rámci SLL přítomna cytopenie způsobená infiltrací kostní dřeně, mělo by onemocnění být podle posledních doporučení IWCLL 2018 považováno za CLL bez ohledu na počet lymfocytů v periferní krvi.4

• SLL představuje 3 až 10 % NHL. Věkový medián je kolem 65 let. Zhruba 75 % nemocných má postiženou kostní dřeň v době diagnózy. Častá bývá také generalizovaná lymfadenopatie a splenomegalie.5

• Diagnóza je stanovena na základě typické histologie a imunohistochemie v mízní uzlině či imunofenotypu v kostní dřeni, ev. periferní krvi. Nádorové lymfocyty exprimují typickou kombinaci antigenů CD5, CD19 a CD23.6

• Vzhledem k poměrně častému výskytu autoimunitní hemolytické anémie u SLL/CLL je vhodné během úvodních vyšetření provést Coombsův test a stanovit ukazatele hemolýzy (bilirubin, haptoglobin, LDH).

• Před každou linií léčby je doporučováno provést vyšetření chromozomálních abnormalit pomocí FISH, zejména deleci 17p a analýzu mutací TP53. V případě, že není přítomen cirkulující klon v periferní krvi, lze toto vyšetření provést z aspirátu kostní dřeně, případně z biopsie lymfatické uzliny.

SLL/CLL – terapie

Nejprve je nutno zvážit, zda je vůbec léčba indikována. Významnou část nemocných se SLL lze sledovat bez léčby (postup „watch & wait“). Principy léčby jsou shodné pro SLL i CLL.

K indikacím pro zahájení léčby je možno využít kritéria International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) z roku 2018. Léčba je indikována, pokud je onemocnění klinicky aktivní a je tedy splněna alespoň jedna z těchto podmínek:

• progredující či masivní lymfadenopatie

• progredující či masivní splenomegalie

• rozvoj či zhoršení anémie/trombocytopenie

• autoimunitní hemolytická anémie či trombocytopenie nereagující na kortikoterapii či jinou standardní léčbu

• systémové příznaky:

- neinfekční horečky > 38 ºC trvající déle než 2 týdny

- noční pocení trvající déle než 1 měsíc

- jinak nevysvětlené hubnutí (o více než 10 % hmotnosti za 6 měsíců)

- výrazná únava znemožňující vykonávat zaměstnání či běžné činnosti

Při rozhodování o výběru léčby je vhodné přihlédnout k následujícím zásadním faktorům:

• faktory týkající se nemocného: biologický věk, celkový stav nemocného a přidružená onemocnění – hodnotíme dle výkonnostního stavu dle ECOG, počtu a závažnosti komorbidit, případně s použitím některých skórovacích systémů (např. Cumulative Illness Rating Score – CIRS).7 Funkci ledvin je vhodné posoudit pomocí vypočtené clearance kreatininu, např. dle Cockcroft-Gaultovy rovnice.

• faktory se vztahem k SLL: rozsah, přítomnost masivní lymfadenopatie, přítomnost autoimunitních komplikací (autoimunitní hemolytická anémie, autoimunitní trombocytopenie).

Léčba 1. linie

• Pacienti bez delece/mutace TP53.

• V současné době je pouze na základě omezených úhradových kritérií v ČR považována za hlavní léčebnou možnost u nemocných v dobrém stavu, bez závažných komorbidit a s normální funkcí ledvin chemoimunoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). Dlouhodobé remise lze ale očekávat jen u nemocných s mutovaným stavem IGHV. Dávka rituximabu v režimu FCR je od 2. cyklu 500 mg/m2.8

• U nemocných s významnými komorbiditami (např. skóre komorbidit CIRS >6) či clearance kreatininu <70 ml/min., kteří tedy nejsou vhodní k léčbě plnodávkovaným protokolem FCR, je hlavní hrazenou léčebnou možností venetoklax + obinutuzumab.9 Tento režim lze použít i pro pacienty bez významných komorbidit, kde ale t. č. není stanovena úhrada.

• Další možnosti léčby:

- obinutuzumab + chlorambucil u pacientů s výraznými komorbiditami a horším výkonnostním stavem (ECOG >1), u kterých nejsou t.č. hrazené cílené léky, a to především v případě mutovaného stavu IGHV

- ibrutinib + venetoklax10,11

- akalabrutinib+-obinutuzumab, ibrutinib a zanubrutinib12,13,14,15

- RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy (zejména pokud je progrese CLL spojena s autoimunitní hemolytickou anémií či imunitní trombocytopenií)

- bendamustin + rituximab lze u některých pacientů zvážit jako alternativu FCR (≥ 65 let věku), ale jeho využití je v současné době u CLL již velmi limitované

- u těžce komorbidních nemocných, u kterých lze očekávat krátké přežití z důvodu přidružených onemocnění, je cílem léčby ovlivnění symptomů CLL s minimem nežádoucích účinků, lze využít např. rituximab + chlorambucil, nízkodávkovaný chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii či nízkodávkovanou kortikoterapii

• Pacienti s delecí 17p a/nebo mutací TP53

• Preferována je kontinuální léčba inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK), tj. akalabrutinib, ibrutinib nebo zanubrutinib. Zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem by měly být preferovány BTK inhibitory 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib).

• Další možnosti léčby:

- venetoklax + obinutuzumab16

- ibrutinib + venetoklax17

Léčba relapsu SLL/CLL

Hlavní léčebné možnosti (dle abecedy):

• Akalabrutinib18,19

• Ibrutinib20,21

• Idelalisib + rituximab22

• Venetoklax + rituximab23,24

• Zanubrutinib25

• Volba vhodného léčebného režimu je opět dána celkovým stavem, komorbiditami, věkem pacienta a přítomností delece 17p/mutace TP53. Kromě toho je zásadní, jakou pacient dostal předchozí terapii, jaká byla odpověď a délka jejího trvání.

• V případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53 je stejně jako v první linii preferována kontinuální léčba kovalentním inhibitorem BTK (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib), pokud pacient nebyl některým z těchto inhibitorů již předléčen.

• V případě časově omezené cílené terapie, tj. u režimů s venetoklaxem, není v současné době jednoznačně stanovena minimální délka trvání odpovědi, po které lze režim s venetoklaxem zopakovat. Lze předpokládat, že by trvání odpovědi mělo být alespoň 1–2 roky. Při kratší odpovědi či refrakterní chorobě jsou hlavní možností léčby kovalentní BTK inhibitory.

• V případě ukončení předchozí terapie kovalentním BTK inhibitorem z důvodu nežádoucích účinků, lze zvážit terapii alternativním kovalentním BTK inhibitorem.

• V případě ukončení předchozí terapie kovalentním BTK inhibitorem z důvodu progrese, je hlavní léčebnou možností venetoklax + rituximab.

• Kontinuální terapii venetoklaxem v monoterapii lze zvážit u pacientů po selhání léčby BCR inhibitory, a to zejména v případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53.26

• Kombinaci idelalisib + rituximab lze využít při nevhodnosti terapie BTK inhibitory či venetoklaxem, případně při předléčenosti těmito preparáty.

• Mezi další možnosti léčby patří v některých případech režim RCD (zejména při současné autoimunitní cytopenii), případně výjimečně alemtuzumab.27

• Nemocní s vysoce rizikovým SLL s nepříznivým klinickým průběhem ve věku do cca 65 let a v dobrém celkovém stavu by měli být zvažování k provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

• Autologní transplantace nemá v léčbě SLL opodstatnění. Výjimkou je léčba Richterovy transformace (Richterův syndrom – RS) do DLBCL či Hodgkinova lymfomu, kde je možno autologní transplantaci zvažovat v rámci léčby RS.

Poznámky:

1. Morrison WH, Hoppe RT, Weiss LM et al. Small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol. 1989;7(5):598-606

2. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015; 13(3):326-62

3. Tsimberidou AM, Wen S, O‘Brien S et al. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol. 2007;25(29):4648-56

4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018; 131(25):2745-2760

5. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin‘s lymphoma. The Non-Hodgkin‘s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89(11):3909-18

6. RAWSTRON AC, KREUZER K-A, SOOSAPILLA A, et al. Reproducible diagnosis of Chronic Lymphocytic Leukemia by flow cytometry: an European Research Initiative on CLL (ERIC); European Society for Clinical Cell Analysis (ESCCA) harmonisation project. Cytometry B Clin Cytom. 2018 Jan;94(1):121-128.

7. Salvi F, Miller MD, Grilli A et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J Am Geriatr Soc. 2008;56(10):1926-31

8. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164-74

9. EICHHORST B, NIEMANN CU, KATER AP, et al. First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia. N. Engl. J. Med. 2023;388(19):1739–1754.

10. TAM CS, ALLAN JN, SIDDIQI T, et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 2022;139(22):3278–3289.

11. Není t.č. stanovena úhrada, nutné schválení revizním lékařem.

12. SHARMAN JP, EGYED M, JURCZAK W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395(10232):1278–1291.

13. BURGER JA, BARR PM, ROBAK T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020;34(3):787–798.

14. TAM CS, BROWN JR, KAHLl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. Oncol. 2022;23(8):1031–1043.

15. U pacientů bez delece 17p/mutace TP53 není t.č. stanovena úhrada BTK inhibitorů v první linii, nutné schválení revizním lékařem.

16. T.č. je stanovena úhrada pouze u pacientů s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce.

17. Není t.č. stanovena úhrada, nutné schválení revizním lékařem.

18. Ghia P et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia J Clin Oncol 2020 Sep 1;38(25):2849-2861

19. BYRD JC, HILLMEN P, GHIA P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J. Clin. Oncol. 2021;39(31):3441–3452.

20. Byrd JC, Brown JR, O‘Brien S et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-223

21. BYRD JC, HILLMEN P, O’BRIEN S, et al. Long-term follow-up of the RESONATE phase 3 trial of ibrutinib vs ofatumumab. Blood. 2019;133(19):2031–2042.

22. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007

23. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New Engl J Med. 2018;378(12):1107-20

24. KATER AP, WU JQ, KIPPS T, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia: 4-year results and evaluation of impact of genomic complexity and gene mutations from the MURANO phase III study. J. Clin. Oncol. 2020;38(34):4042–4054.

25. BROWN JR, EICHHORST B, HILLMEN P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N. Engl. J. Med. 2023;388(4):319–332.

26. Venetoklax v monoterapii nemá t.č. stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

27. Alemtuzumab není pro léčbu CLL registrován, je dostupný v ČR v rámci specifického léčebného programu.

27.3.6 B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

Chirurgický zákrok provádět z diagnostické indikace (nikoliv kurativní). Základem je imunochemoterapie (CHOP, COP, bendamustine*,chlorambucil) + rituximab*, event. radioterapie IF.

U Helicobacter pylori pozitivního MALT lymfomu žaludku nutná ATB eradikace HP infekce, v časných případech je možné použít jen tuto ATB terapii

* Rituximab má úhradu v léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relabujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii; v ostatních případech podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou dle §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

27.3.7 Lymfoplasmocytární lymfom s IgM monoklonální komponentou
(Waldenstromova makroglobulinémie)

U asymptomatických nemocných bez přitomnosti velké nádorové masy (bulky postižení, cytopenie) je indikováno sledování (watch and wait).

V případě indikace je terapie založena na rituximabu a chemoterapii (např. R-CD, R-CP, R-Bendamustine event. další).

V případě relapsu je délky trvání první remise možné terapii buď opakovat případně zvolnit jiný režim. V relapsu onemocnění u nemocných s přítomnou somatickou mutací MYD88 265P (90% nemocných) je velmi účinným lékem ibrutinib*.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

27.4 Lymfom ze zralých T/NK buněk C84

• Mycosis fungoides C84.0

• Sézaryho syndrom C84.1

• Lymfoepiteloidní lymfom C84.3

• T-buněčný lymfom‚ periferní‚ jinde neklasifikovaný C84.4

• Jiné lymfomy ze zralých T/NK-buněk C84.5

• Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-pozitivní C84.6

• Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-negativní C84.7

• Kožní T-buněčný lymfom‚ NS C84.8

• Lymfom ze zralých T/NK-buněk‚ NS C84.9

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi terapeutickými možnostmi, včetně transplantačních a klinických studií.

27.4.1 Principy léčby systémových periferních T-lymfomů

Vždy nutno zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP.

• U CD30+ nemocných s PTCL je indikována chemoterapie s antracyklinem a brentuximab vedotinem: 6–8× CHP+BV (event. u mladších pacientů CHEP+BV)

• u mladších pacientů je možné zvážit jako konsolidaci léčby1.linie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk

• při selhání léčby (nedosažení kompletní remise nebo relaps onemocnění) vždy zvážit u mladších nemocných alogenní transplantaci

• v relapsu onemocnění: chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s gemcitabinem či vysokodávkovaným cytarabinem (např. GDP, ICE, ESAP, GiFOX, bendamustine* atd.)

• brentuximab vedotin* je současně indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem

• brentuximab vedotin* lze zvážit také v relapsu u CD30+ pacientů s ostatními formami PTCL (2. a další relaps)

• romidepsin*- u pacientů s relabujícím nebo refrakterním PTCL (2. a další relaps), event. pralatrexate*, lenalidomid*

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

27.4.2 Primární kožní T lymfomy: Mycosis fungoides, Sézary syndrom

27.4.2.1 Principy léčby mycosis fungoides

Léčba se řídí klinickým stádiem dle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007 a rizikovými faktory.

Cíle léčby jsou úleva od symptomů, redukce nádorového objemu a oddálení progrese onemocnění.

Vzhledem k vzácnosti výskytu by léčba měla být konzultovaná a vedená pracovištěm se zkušenostmi s léčbou (vybraná dermatologická centra, CIHP).

Systémová protinádorová léčba včetně biologické léčby je poskytována v CIHP.

Klinické stádium MF

1. linie léčby

2. a další linie léčby

Časná klinická stádia

IA, IB, IIA

tj. T1-2N1,2XM0B0-1

Sledování

Léčba cílená na kůži:

• Lokální kortikosteroidy

• Fototerapie UVB / PUVA

• Lokální radioterapie, lokální povrchové ozáření elektrony

• Lokální chemoterapie (karmustin, mechlomethamin)

• Imiquimodum

Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi:

• Interferon-α 2a

• Retinoidy (bexaroten, acitretin)

• Celotělové /lokální povrchové ozáření elektrony

Nízkodávkovaný metotrexát

Brentuximab vedotin *

Mogamulizumab *

Pokročilá stádia MF

IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB

tj. T3N0-2, XM0-1B0-2

Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi:

• Interferon-α 2a

• Celotělové/lokální povrchové ozáření elektrony

• Nízkodávkovaný metotrexát

Monochemoterapie

• Gemcitabin

• chlorambucil

ECP

Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi:

• Bexaroten

Monochemoterapie

• gemcitabin, chlorambucil, liposomální doxorubicin, etoposid, cyklofosfamid, středně dávkovaný metotrexát

Brentuximab vedotin *

Mogamulizumab *

Pembrolizumab *

Alemtuzumab *

Alogenní transplantace kostní dřeně

Polychemoterapie (CHOP, ICE, CMED)

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb

Poznámky k terapii:

• Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).

• Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě; v ČR je v současné době preskripce vázaná na dermatologická centra.

• Extrakorporální fotoferéza (ECP) je indikovaná u erytrodermických forem MF, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.

• Liposomální doxorubicin v monoterapii.

• Brentuximab vedotin* je indikován v léčbě 2. linie u CD30+ primárních kožních lymfomů.

• Mogamulizumab* je podle SPC indikovaný v 2. linii léčby.

• Alemtuzumab* je indikovaný hlavně u krevního postižení (B2: atypické Sézaryho buňky ≥ 1000/μl).

• Povrchové ozáření elektrony (celotělové, lokální): konvenční dávka elektronovým svazkem o energii 6–9 MeV (v závislosti na hloubce kožního postižení) je 30–36 Gy aplikovaná během 8–10 týdnů v režimu cyklů s ozářením v tzv. nástavách. Na „poddávkované“ oblasti (perineum, plantární povrchy, vnitřní stehna, inframamární oblasti, +/- skalp) se podává boost; nízkodávkované režimy (10–12 Gy) mají lepší toxický profil, kratší délku léčby, možnost opakovaných aplikací u progredujících/relabujících MF.

• Polychemoterapie (CHOP, CHOP-like) je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

• ICE nebo CMED může být použit také jako „přemosťující“ léčba k navození CR/PR před alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

• Autologní transplantace není u MF indikovaná (je zatížena téměř 100 % rizikem časného relapsu do 6 měs.).

U všech nemocných do 65 let věku s pokročilým stádiem MF (s nebo bez rizikových faktorů) je po selhání dvou liniích systémové terapie nutné zvážit indikaci alogenní transplantace krvetvorných buněk s nemyeloablativním přípravným režimem s redukovanou intenzitou. Pacienta konzultovat s transplantačním centrem.

27.4.2.2 Principy léčby Sézaryho syndromu

Léčba by měla probíhat v CIHP, na pracovišti se zkušenostmi s léčbou. V léčbě je nutné se vyhnout imusupresivním léčivým přípravkům (kortikosteroidy, cyklosporin atd.), tzv. imunitní systém šetřící přístup.

Podpůrná léčba (pruritu příp. bolesti, primární antimikrobní profylaxe, péče o kůži) je nedílnou součástí léčby.

1. linie léčby

2.a další linie léčby

Sézary syndrom

ECP

Systémová léčba:

• Interferon-α-2a

• Bexaroten

• Nízkodávkovaný metotrexát

• Chlorambucil + prednison

Kombinovaná léčba
(např. ECP + IFNa + Bexa)

Bexaroten

Alemtuzumab*

Brentuximab vedotin*

Mogamulizumab*

Pembrolizumab*

Alogenní transplantace kostní dřeně

Chemoterapie

• Monochemoterapie (gemcitabin, metotrexát, liposomální doxorubicine)

• Polychemoterapie (ICE, ICE, CMED, CHOP)

* nutné schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb

• Extrakorporální fotoferéza (ECP), samostatná nebo kombinovaná se systémovou imunomodulační léčbou (interferon, bexaroten) je léčbou volby 1. linie léčby.

• Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být samotná nebo kombinovaná mezi sebou (interferon + bexaroten) anebo kombinovaná se systémovou cytotoxickou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).

• Systémová imunomodulační léčba může být samotná (v monoterapii) nebo kombinovaná (interferon + bexaroten).

• Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě, preskripce je v současné době v ČR vázaná na vybraná dermatologická centra.

• Mogamulizumab je podle SPC indikovaný v 2. linii léčby.

• Alemtuzumab samostatně nebo v kombinaci s ECP.

• Polychemoterapie je indikovaná s paliativním cílem péče a nebo jako „přemosťující“ léčba před alogenní transplantací krvetvorných buněk.

• U všech nemocných do 65 let věku je nutné zvážit indikaci alogenní transplantace krvetvorných buněk s nemyeloablativním přípravným režimem s redukovanou intenzitou. Případ konzultovat s transplantačním centrem.

27.5 Non-Hodgkinův lymfom, jiných a neurčených typů (C85), lymfom z T/NK buněk, jiné určené typy (C86)

• Mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom‚ nosní typ C86.0

• T-buněčný lymfom jater a sleziny C86.1

• T-buněčný lymfom s enteropatií (střevní) C86.2

• Podkožní T-buněčný lymfom napodobující panikulitidu C86.3

• Blastický NK-buněčný lymfom C86.4

• Angioimunoblastický T-buněčný lymfom C86.5

• Primární kožní T-buněčné proliferace, CD30-pozitivní C86.6

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.

27.6 Vybrané informace k cílené léčbě

Cílem níže uvedeného přehledu je shrnout aktuální postavení nových molekul v léčbě lymfomů. Přehled odkazuje na aktuální stav z hlediska registrace a schválení léků. Aktuální stav z hlediska registrace a úhrady nutno sledovat na stánkách SÚKL. Uvedené informace představují stav k 1. 1. 2023.

Na tomto místě je nutno podotknout, že ošetřující lékař může, pokud není léčivý přípravek distribuován nebo není v oběhu léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností, použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, je-li však takový způsob dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. Za stejných podmínek může použít i neregistrovaný léčivý přípravek. Poskytovatel zdravotních služeb odpovídá podle právních předpisů za škodu na zdraví nebo za usmrcení člověka, ke kterým došlo v důsledku použití neregistrovaného léčivého přípravku nebo použití registrovaného léčivého přípravku způsobem uvedeným výše.

Všechny přípravky jsou rozděleny (a barevně označeny) na 3 skupiny, a to na léky:

Nutnost schválení revizním lékařem dle
§ 16 zákona č. 48/1997 Sb.

LP s úhradou (trvalou nebo dočasnou)

ne

LP s registrací v dané indikaci v EU, ale bez aktuální úhrady

ano

LP bez registrací v dané indikaci v EU, ale s prokázanou klinickou účinností

ano

Rituximab

Rituximab je indikován:

• v léčbě folikulárního lymfomu III. a IV. klinického stadia nebo u rizikových nemocných II. klinického stádia (dle GELF kritérií), kde je indikována protinádorová terapie, a to v první linii a v relapsu po předchozí protinádorové terapii.

• jako udržovací léčba folikulárního lymfomu v případě odpovědi na indukční léčbu: u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 2 měsíce, u pacientů s relabovaným/refrakterním folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 3 měsíce. Udržovací léčba je hrazena do progrese onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let.

• v léčbě difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20+ v kombinaci s režimem typu CHOP (z důvodu toxicity je možné snížení dávek či vynechání některé složky kombinovaného režimu), u relabujícího onemocnění též v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými režimy (konkrétně s režimy R-DHAP, R-ICE, R-GDP).

• v léčbě primárního difuzního B-velkobuněčného lymfomu CNS v kombinaci s chemoterapií, jež ve svém schématu obsahuje vysoké dávky metotrexátu.

• v léčbě chronické lymfatické leukémie a lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL) v kombinaci s chemoterapií, v časném relapsu onemocnění též v kombinaci s idelalisibem.

• v léčbě lymfomu z plášťových buněk, a to v indukční terapii v kombinaci s chemoterapií v první linii i v léčbě pozdního relapsu; dále v udržovací terapii po předchozím dosažení parciální či kompletní remise jednou za 2–3 měsíce podobu 3 let či do progrese onemocnění (co nastane dříve).

• V léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relabujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii.

• v první linii léčby Burkittova lymfomu v kombinaci s chemoterapií.

• v první linii léčby CD20+ akutní lymfoblastové leukémie/lymfoblastového lymfomu z B buněk v kombinaci s chemoterapií.

• v léčbě Waldenströmovy makroglobulinémie v kombinaci s chemoterapií.

• v léčbě 1. linie u nemocných s FL ve stádiu I a II v monoterapii (4 cykly) či v kombinaci s radioterapií či chemoterapií (maximálně 8 cyklů); v léčbě prvního a dalšího relapsu u nemocných ve stádiu I. a II. v monoterapii (4 cykly) či v kombinaci s radioterapií či chemoterapií (maximálně 8 cyklů)

• k terapii relapsu Burkittova lymfomu v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů)

• k léčbě relapsu lymfoblastového B-buněčného CD20+ lymfomu / lymfoblastové B-buněčné CD20+ leukémie - v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů)

• k léčbě CD20+ Hodgkinova lymfomu typu modulární lymfocytární predominance - v 1. linii léčby v kombinaci s chemoterapií (maximálně 8 cyklů) a k léčbě relapsu v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů), popřípadě v monoterapii u pozdních relapsů s malou nádorovou masou

• k léčbě CD20+ potransplantačních lymfoproliferativních onemocnění

Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin je indikován pro:

• 1. linii léčby dospělých pacientů s CD30-pozitivním periferním T lymfomem v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Jedná se o pacienty o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG. Brentuximab je hrazen do progrese onemocnění, projevů nepřijatelné toxicity nebo do vyčerpání maximálního počtu 8 cyklů kombinační chemoterapie dle toho, co nastane dříve.

• léčbu dospělých pacientů ve stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG s CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) relabujícím nebo refrakterním po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Jedná se se výhradně o pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním po podání nivolumabu nebo o pacienty, kterým z důvodu profilu toxicity nebo kontraindikace nivolumab nelze podat. Pacienti nesmějí být předléčeni brentuximab vedotinem. Léčba je hrazena nejdéle do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo do vyčerpání maximálního počtu 16 infuzí (cyklů), co nastane dříve.

• léčbu dospělých pacientů s klasickým (CD30-pozitivním) Hodgkinovým lymfomem s vysokým rizikem relapsu po provedené vysokodávkové chemoterapii s následnou ASCT. Jedná se o nemocné ve velmi dobrém stavu výkonnosti (ECOG 0-1), kteří v minulosti nebyli léčeni anti-CD30 terapií brentuximab vedotinem. Vysoké riziko relapsu je definováno jako přítomnost alespoň dvou z následujících rizikových faktorů: - nemocní s časným relapsem do 12 měsíců od ukončení předchozí terapie, nebo nemocní refrakterní vůči první linii léčby, - nejlepší odpovědí na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET u nich byla parciální odpověď (PR) nebo stabilizace onemocnění (SD), - extranodální onemocnění u relapsu před ASCT, - B symptomy u relapsu před ASCT, - dvě nebo více předchozích záchranných terapií. Léčba je hrazena do progrese onemocnění, do vyčerpání 16 cyklů (tj. 16 infuzí) terapie, či do projevů nepřijatelné toxicity dle toho, co nastane dříve.

• léčbu dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) stadia IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD).

• léčbu dospělých pacientů s CD30+ refrakterním nebo relabujícím Hodgkinovým lymfomem po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT ani kombinovaná chemoterapie nepředstavují léčebnou možnost. Jedná se o pacienty ve velmi dobrém stavu výkonnosti (ECOG 0 - 1), kteří nesmějí být předléčeni brentuximab vedotinem. Léčba je hrazena do progrese onemocnění, do vyčerpání 16 cyklů (tj. 16 infuzí) terapie, či do projevů nepřijatelné toxicity dle toho, co nastane dříve.

• léčbu dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL.

• léčbu dospělých pacientů s CD30+ kožním T-buněčným lymfomem po nejméně jedné předchozí systémové terapii .

• Brentuximab vedotin prokázal efektivitu u nemocných s relabujícím primárním mediastinálním lymfomem, v kombinaci s nivolumabem.

Ibrutinib

Ibrutinib je indikován:

• u pacientů o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG s CLL/SLL, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií: a) jsou refrakterní na poslední léčbu; b) došlo u nich k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby; c) došlo u nich k relapsu a nejsou vhodní na chemoimunoterapii; d) je u nich prokázaná mutace TP53 nebo del17p.

• u nemocných s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových při relapsu do 24M od poslední terapie a nemožnosti provést alogenní transplantaci.

• v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií, kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí terapii, nebo v první linii u pacientů, u nichž není vhodná chemoimunoterapie. V kombinaci s rituximabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s WM.

• existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lymfomů, např. non-GC subtypem DLBCL nebo MZL

Lenalidomid

Lenalidomid je indikován:

• v monoterapii k léčbě relapsu dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk.

• v kombinaci s rituximabem u nemocných s relapsem FL.

• Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lymfomů, např. non-GC subtypem DLBCL nebo relabujícím MZL.

Romidepsin

Romidepsin je indikován:

• v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním kožním T-lymfomem a periferním T-lymfomem, kteří obdrželi minimálně 1 systémovou terapii.

Bendamustine

Bendamustine je indikován:

• u pacientů s folikulárním lymfomem v rámci léčby 1. linie u pokročilého onemocnění st. III a IV, v kombinaci s rituximabem.

• u nemocných se SLL/CLL v 1. linii léčby, v kombinaci s rituximabem – při nevhodnosti režimu s fludarabinem.

• v kombinaci s obinutuzumabem u skupiny rituximab refrakterních nemocných s folikulárním lymfomem v relapsu onemocnění.

• u nemocných v relapsu FL nebo SLL/CLL.

• u pacientů s lymfomem z plášťových buněk, marginální zóny nebo lymfomu typu LPL či Waldenströmovy makroglobulinémie.

• u nemocných s relapsem Hodgkinova lymfomu.

• existují data o efektivitě bendamustinu u nemocných s relapsem PTCL.

Obinutuzumab

Obinutuzumab je indikován:

• v kombinaci s chlorambucilem u starších, komorbidních nemocných s lymfomem typu SLL/CLL, kteří mají kontraindikaci podání fludarabinového režimu.

• v kombinaci s bendamustinem u pacientů s rituximab refrakterním folikulárním lymfomem; u pacientů, kde bylo touto léčbou dosaženo CR nebo PR, je indikována udržovací léčba obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let.

• v kombinaci s chemoterapií (CHOP, COP, bendamustin) v první linii léčby nemocných s folikulárním lymfomem středního a vysokého rizika dle FLIPI (2-5) s následnou udržovací léčbou při dosažení CR/PR po indukční léčbě.

• v kombinaci s venetoclaxem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Jedná se o pacienty o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG. Přípravek je hrazen do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve.

• Existují data o efektivitě obinutuzumabu v kombinaci s lenalidomidem u nemocných v relapsu FL.

Venetoclax

Venetoklax je indikován:

• v kombinaci s rituximabem u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií (CLL) o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií: (a) jsou refrakterní na poslední léčbu; (b) došlo u nich k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby; (c) došlo u nich k relapsu a nejsou vhodní na chemoimunoterapii; (d) je u nich prokázaná mutace TP53 nebo del17p.

• v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Jedná se o pacienty o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG. Přípravek je hrazen do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve.

• v monoterapii pro léčbu pacientů s CLL/SLL, u kterých selhala léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru.

• Venetoclax prokázal svoji efektivitu i u nemocných s relapsem MCL a FL.

Nivolumab

Nivolumab je indikován:

• k léčbě relabujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova 1) po autologní transplantaci kmenových buněk a po ní následující léčbě brentuximab vedotinem, 2) po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů dosud brentuximab vedotinem nepředléčených.

• Existují data o efektivitě nivolumabu v kombinaci s brentuximab vedotinem u nemocných s relabujícím primárním mediastálnálním B lymfomem.

Pembrolizumab

Pembrolizumab je indikován:

• pro nemocné s relabujícím/refrakterním Hogkinským lymfomem, u nichž selhala ASCT a brentuximab vedotin nebo u kterých není ASCT vhodná a brentuximab vedotin selhal.

• U nemocných s relabujícím primárním mediastinálním B-lymfomem.

Bortezomib

Bortezomib je indikován:

• v léčbě relapsu lymfomu z plášťových buněk v kombinaci s rituximabem (případně též dexametazonem) u pacientů nevhodných k intenzivní chemoterapii s následnou alogenní transplantací.

• kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

• Bortezomib dále prokázal klinickou efektivitu u nemocných s relabující Waldenstromovou makroglobulinémií.

Akalabrutinib

Akalabrutinib je indikován:

• u dospělých pacientů o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií: (a) jsou refrakterní na poslední léčbu; (b) došlo u nich k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby; (c) došlo u nich k relapsu a nejsou vhodní na chemoimunoterapii; (d) je u nich prokázaná mutace TP53 nebo del17p. Přípravek je hrazen do progrese onemocnění nebo projevů nepřijatelné toxicity.

• u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk

• v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL/SLL).

Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin je indikován:

• v kombinaci s bendamustinem a rituximabem k léčbě dospělých s relabujícím / refrakterním difúzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), pro které není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk a kteří nejsou vhodní k léčbě některým z uvedených platinových režimů (konkrétně R-ICE, R-GDP nebo R-DHAP) s ohledem na celkový stav nebo předléčenost (platinovými režimy). Léčba je hrazena do progrese onemocnění, maximálně do vyčerpání 6 cyklů terapie.

• v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným DLBCL IPI 2-5, a to v kombinaci Pola-R-CHP.

27.7. Doporučení pro léčbu CAR-T lymfocyty u pacientů s nehodgkinovým lymfomy

V současné době jsou v EU registrovány 3 přípravky obsahující CAR-T lymfocyty pro terapii lymfomů:

• tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis)

• axicabtagen ciloleucel (axicel, Yescarta®, Gilead/Kite)

• brexucaptagene autoleucel (brexucel, Tecartus®, Gilead/Kite)

Všechny přípravky jsou individuálně připravované preparáty autologních T-lymfocytů s vneseným chimerickým antigenním receptorem. Odlišnosti jsou v indikacích a zejména v logistice přípravy a podání. Léčba CAR-T lymfocyty je možná pouze v centrech, která jsou certifikována farmaceutickou společností k podání příslušného preparátu. Pro aktualizované informace o certifikovaných léčebných centrech odkazujeme na webové stránky www.lymphoma.cz.

Úhrada terapie pomocí CAR-T lymfocytů je v režimu léků „N“ – vázáno na hospitalizaci; doporučujeme nechat schválit revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

Tisacel (tisagenlecleucel)

Indikace k podání:

• Relabující/refrakterní systémový difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, včetně B-lymfomů blíže neurčených s dvojí přestavbou c-myc/bcl-2 nebo bcl-6 a včetně DLBCL transformovaných z původně folikulárního lymfomu), po dvou či více liniích systémové léčby.

• Relabující/refrakterní folikulární lymfom (FL), po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Logistika přípravy a podání:

• Pro výrobu LPMTKymriah® jsou odesílány zamražené periferní mononukleární buňky (PBMC), získané nestimulovanou aferézou.

• Mezi odběrem PBMC a podáním Kymriah® je možno podat překlenující („bridging“) terapii (např. chemoterapii, RT, rituximab).

• Před podáním Kymriah® je aplikován lymfodepleční režim: fludarabin s cyklofosfamidem nebo bendamustin. Přípravek se podává 2–14 dní po ukončení lymfodeplečního režimu.

• Lymfodepleční režim je nutno podávat v akreditovaném léčebném centru a je možno ho zahájit až poté, co dojde k fyzickému ověření dostupnosti přípravku Kymriah®

• Přípravek Kymriah® je možno podat i bez lymfodepleční chemoterapie, pokud je počet leukocytů <1×109/l v průběhu 1 týdne před podáním.

Axicel (axicaptagene ciloleucel)

Indikace k podání:

• K léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) a s „high-grade“ B-buněčným lymfomem (HGBL), který relabuje do 12 měsíců po dokončení chemoimunoterapie první linie nebo je na ni refrakterní”

• Relabující/refrakterní systémový difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL včetně B-lymfomů blíže neurčených s dvojí přestavbou c-myc/bcl-2 nebo bcl-6 a včetně DLBCL transformovaných z původně folikulárního lymfomu), po dvou či více liniích systémové léčby.

• Relabující/refrakterní primární mediastinální B-lymfom (PMBL), po dvou či více liniích systémové léčby.

• Relabující/refrakterní folikulární lymfom (FL), po třech či více liních systémové léčby

Logistika přípravy a podání:

• Pro výrobu LPMT Yescarta® jsou odesílány čerstvé periferní mononukleární buňky, získané nestimulovanou aferézou.

• Před podáním Yescarta® je aplikován lymfodepleční režim: fludarabin s cyklofosfamidem (dávky jsou odlišné než u lymfodeplečního FC před podáním Kymriah®). Přípravek se podává 48 hod po ukončení lymfodeplečního režimu.

• Lymfodepleční režim je nutno podávat v akreditovaném léčebném centru a je možno ho zahájit až poté, co dojde k fyzickému ověření dostupnosti přípravku Yescarta®.

Brexucel (brexucaptagene autoleucel)

Indikace k podání:

• relabující nebo refrakterní lymfomem z plášťových buněk (MCL) po dvou či více liniích systémové léčby, které zahrnovaly léčbu inhibitorem Brutonovy tyrosinkinázy (BTK).

Logistika přípravy a podání:

• Pro výrobu LPMT Tecartusa® jsou odesílány čerstvé periferní mononukleární buňky, získané nestimulovanou aferézou.

• Před podáním Tecartus ® je aplikován lymfodepleční režim: fludarabin s cyklofosfamidem.

• Přípravek se podává 48 hodin po ukončení lymfodeplečního režimu.

• Lymfodepleční režim je nutno podávat v akreditovaném léčebném centru a je možno ho zahájit až poté, co dojde k fyzickému ověření dostupnosti přípravku Tecartus®.

Liso-cel (lisokabtagen maraleucel)

Indikace k podání:

• Relabující nebo refrakterní difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

• Relabující nebo refrakterní primární mediastinální lymfom (PMBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

• Relabující nebo refrakterní folikulární lymfom grade 3B (FL3B) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Logistika přípravy a podání:

• Pro léčbu pomocí LPMT Breyanzi® není v ČR zatím akreditované žádné centrum.

27.8. Sledování nemocných po léčbě lymfomů

Obecná pravidla pro sledování po léčbě

Pacienty po léčbě lymfomu dlouhodobě dispenzarizujeme pro riziko vzniku relapsu/progrese onemocnění a pro monitoraci pozdních následků terapie.

Frekvence kontrol po léčbě závisí na:

• histologickém subtypu lymfomu – kurabilní /agresivní/ lymfomy vs. nekurabilní /indolentní/ lymfomy

• typu léčby (primoterapie vs. terapie relapsu/progrese onemocnění)

• kvalitě dosažené léčebné odpovědi

Klinické a laboratorní kontroly:

• anamnéza,

• fyzikální vyšetření,

• laboratorní vyšetření (krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů), u NHL se sleduje hodnota LDH, u HL sedimentace (FW) a hodnota C-reaktivního proteinu.

Možný relaps/progresi monitorujeme pomocí zobrazovacích vyšetření, kde typ a frekvence provádění jsou závislé na typu lymfomu a dosažené léčebné odpovědi. Ve studiích je načasování kontrolních zobrazovacích vyšetření určeno protokolem.

Monitorace relapsu/progrese dominuje u indolentních lymfomů, sledování projevů pozdní toxicity léčby se dostává do popředí u kurabilních agresivních lymfomů.

27.8.1. Kurabilní lymfomy

Nejčastěji HL a DLBCL (pravděpodobnost relapsu v dlouhodobějším časovém horizontu se snižuje)

Klinické a laboratorní kontroly:

• po dosažení CR 4× ročně à 3 měsíce po dobu prvních 2 let, dále à 6 měsíců do 4. roku, následně 1× ročně dlouhodobě.

Dle lokální praxe pracoviště je na zvážení kontrola nemoci pomocí RTG hrudníku a UZ břicha. Nedoporučuje se provádění PET/CT vyšetření pro možnost falešně pozitivních výsledků PET vyšetření (až 20 %). PET/CT je indikováno především při obtížích nemocného suspektních z relapsu/progrese onemocnění.

27.8.2 Nekurabilní lymfomy

Nejčastěji indolentní lymfomy (FL, SLL, MZL), z agresivnějších zejména MCL (vyšší riziko relapsu a pravděpodobnost relapsu se zvyšuje v čase).

Klinické a laboratorní kontroly:

• po lokální radioterapii: à 6 měsíců první 2 roky, následně 1× ročně

• po systémové chemoterapii: à 3–4 měsíce první 2 roky, à 6 měsíců do 5. roku, poté 1× ročně dlouhodobě

• frekvence kontrol se určuje v závislosti na kvalitě dosažené léčebné odpovědi a dle přítomnosti rizikových faktorů

Zobrazovací vyšetření se provádí ke zhodnocení léčebné odpovědi po ukončení indukční terapie (CT či PET/CT), dále většinou v šestiměsíčních intervalech po dobu 1 roku a po ukončení udržovací léčby (nejčastěji CT vyšetření).

Ve fázi sledování je nemoc dále kontrolována nejčastěji pomocí UZ vyšetření (periferní uzliny, vyšetření břicha) a RTG vyšetření hrudníku dle lokální praxe – většinou 1× za 12 měsíců do 5. roku, poté již jen při podezření na relaps/progresi lymfomu. V případě přítomnosti asymptomatické reziduální masy po terapii je provedení zobrazovacích vyšetření po léčbě indikováno v intervalech dle obtíží nemocného, dle uvážení klinika a dle lokální praxe pracoviště, aby byla včas zachycena event. progrese onemocnění. Obecně lze ale říci, že přínos použití zobrazovacích vyšetření je z dlouhodobého časového horizontu sporný. Vyšetření PET/CT se nedoporučuje. Toto vyšetření je indikováno ve výjimečných případech, např. v případě PET avidního rezidua po léčbě ke kontrole aktivity nemoci v čase.

27.9 Léčebné režimy

Níže uvedené cytostatické režimy zahrnují nejčastěji používané režimy v 1. linii a v relapsu onemocnění. Kompletní přehled režimů je uveden na stránkách www.lymphoma.cz v rámci aktuálních doporučení KLS pro léčbu lymfomů. Použití G-CSF se řídí platnými EORTC doporučeními.

27.9.1. Standardní chemoterapie

Obecné poznámky

• podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace

• v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace

• při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné

• u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %)

• pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim

• dávky cytostatik jsou standardně uvedeny v mg/m2

Pozn.: Etoposid, doxorubicin a vinkristin smíchat do jedné infuse, kontinuální podání 96 hod. Dávky jsou uvedeny vždy na jeden den (tj. celková dávka etoposidu je 200 mg/m2, atd.

Pozn.: Výše uvedenou infusi nutno podávat do centrální kanyly.

Pozn.: Cyklofosfamid v 1hodinové infusi.

Pozn.: filgrastim 300 μg ode dne 6 do ANC >5×109/l nebo pegfilgrastim 6 mg den 6.

Pozn.: kontrola KO+diff 2× týdně.

Úpravy dávkování:

Nadir ANC nepoklesne pod 0.5×109/l = v následujícím cyklu zvýšení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20 %.

Nadir ANC <0.5×109/l při jednom či dvou měřeních = stejná dávka jako v předchozím cyklu.

Nadir ANC <0.5×109/l při třech a více měřeních nebo nadir trombocytů <25×109 alespoň při jednom měření = v následujícím cyklu snížení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20 %.

27.9.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy

26.9.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy

Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu

• i.v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný,

• podává se cestou centrálního žilního katetru,

• Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby,

• CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu

• další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis.,

• další cyklus à 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14. dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50 tis.,

• redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 µmol/l či hladině metotrexátu >20 µmol/l na konci 24hodinové infúze,

• redukce vincristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu >2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii gr. 2+,

• redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2–3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL,

• redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10–50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo ascitu,

• profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny),

• profylaxe: Biseptol 2× 1 tbl 3× týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol.

Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu

• celkem 8 cyklů léčby à 21dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14. dne),

• CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC),

• aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum.

Udržovací terapie POMP

• Prednison 200 mg p.o. denně den 1–5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1× týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3× denně, cykly à 28 dní, podání v měsících 1–5, 8–17, 20–30, s 6–MP se nesmí podávat Milurit,

• úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1×109/l, trombocyty > 40×109/l, bilirubin < 30 µmol/l, ALT, AST < 4násobek normy,

• profylaxe: Biseptol 2×1 tbl 3× týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.

Intenzifikace

• HyperCVAD v měsících 6 a 18

• Rituximab 375 mg/m2 i.v. dny 1 a 11 ( pokud CD20 ≥ 20%)

• Metotrexát 100 mg/m2 i.v. den 1, 1× týdně, 4× v měsících 7 a 19

• L-asparagináza 20 000 IU i.v. den 1, 1× týdně, 4× v měsících 7 a 19

27.9.4 Režimy pro CNS lymfomy

Inovované schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové

Režim MARIETA pro systémové lymfomy s úvodním postižením CNS či s relapsem v CNS
(izolovaným i kombinovaným CNS-systémovým)

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity:

1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily <500/mm3, trombocyty pod 25 000/mm3) a pouze v případě, že je tato komplikována infekcí:

• redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25 % vůči předchozímu cyklu.

2. Jiná toxicita:

Seznam Center intenzivní hematologické péče (CIHP):

1. I. interní klinika VFN, U nemocnice 2, Praha 2

2. Interní hematologická klinika FNKV, Šrobárova 50, Praha 10

3. ÚHKT Praha, U nemocnice 1, Praha 2

4. Hematoonkologické oddělení, FN Plzeň, Alej Svobody 80, Plzeň

5. IV.interní hematologická klinika, FNHK, Sokolská 581, Hradec Králové 5

6. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice, Jihlavská 20, Brno

7. Klinika hematoonkologie, Fakultní nemocnice Ostrava, 17. listopadu 1790, Ostrava Poruba

8. Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc

Certifikovaná centra pro podání CAR-T terapie

Interní hematologická a onkologická klinika, Fakultní nemocnice Brno,

Jihlavská 20, 625 00 Brno

Certifikace pro preparáty: axicel, tisacel, brexucel

Vedoucí lékař CAR-T programu: MUDr. František Folber

Telefon: 532 23 3573

e-mail: Folber.frantisek@fnbrno.cz

Oddělení klinické hematologie, IV. Interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice a LF UK Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové,

Fax: 495 832 011

Certifikace pro preparáty: axicel, tisacel, brexucel

Vedoucí lékař CAR-T programu: doc. MUDr. D. Belada Ph.D.

Telefon: 495 832 159, e-mail: david.belada@fnhk.cz

I. Interní klinika, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

U nemocnice 2, 128 00 Praha 2

Certifikace pro preparáty: axicel, tisacel, brexucel

Vedoucí lékař CAR-T programu: MUDr. K. Polgárová, Ph.D.

Telefon: 224 962 555, e-mail: kamila.polgarova@vfn.cz

Hemato-onkologické oddělení, Fakultní nemocnice Plzeň

Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň,

Fax: 377 103 719, 377 104 623

Certifikace pro preparáty: tisacel

Vedoucí lékař CAR-T programu: doc. MUDr. D. Lysák

Telefon: 377 103 722, e-mail: lysak@fnplzen.cz

Ústav hematologie a krevní transfuze

U nemocnice 1, 128 20 Praha 2

Certifikace pro preparáty: axicel, tisacel, brexucel

Vedoucí lékař CAR-T programu: MUDr. Robert Pytlík

e-mail: Robert.pytlik@uhkt.cz

Klinika hematoonkologie, Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava Poruba

fax: +420 597 374 156

Certifikace pro preparáty:tisacel

Vedoucí lékař CAR-T programu: MUDr. J. Mihályová

Telefon. 597 372 151, 597 374 567, e-mail: jana.mihalyova@fno.cz

Hematoonkologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc

I.P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc

Fax: 585 428 102

Certifikace pro preparáty: tisacel

Vedoucí lékař CAR-T programu: doc. MUDr. Tomáš Szotkowski, Ph. D

Telefon: 588 442 849, e-mail: tomas.szotkowski@fnol.cz

Literatura:

1. www.hematology.cz/cervena-kniha-lecebne-postupy-v-hematologii/

2. www.hematology.cz/wp-content/uploads/2023/12/15-Maligni_lymfomy-verze-01-2023.pdf

28. Neuroendokrinní nádory

Neuroendokrinní nádory (NET) mohou vznikat z neuroendokrinních tkání, jako je epifýza, příštitná tělíska, paraganglia a dřeň nadledvin. Častěji se vyskytují neuroendokrinní nádory vycházející z difúzních neuroendokrinních buněk diseminovaných v různých orgánech a systémech, jako je respirační, gastrointestinální, biliární, urogenitální trakt, pankreas, štítná žláza, kůže aj.

28.1 Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory by měly být patologem zařazeny podle WHO klasifikace 2019. Kromě jiných změn byla posunuta arbitrární hranice mezi NET G1 a G2. NET G1 je nádor s Ki67 <3 %.

Tab.1. WHO klasifikace 2019

*Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasm

28.1.1 Neuroendokrinní nádor appendixu

Apendektomie je dostačující u: NET menší než 2 cm, G1/2, v distální části appendixu, s R0 resekcí, infiltrace mesoappendixu pod 3 mm.

Hemikolektomie včetně uzlin je nutná u: NET větší než 2 cm s G1/2, G3, infiltrace mesoappendixu nad 3 mm.

Hemikolektomie včetně uzlin je vhodná u: NET 1–2 cm s R1 , v basi appendixu, s angio- či lymfangioinvazí, infiltrací mesoappendixu nad 3 mm.

Po radikální resekci náhodně zjištěných dobře diferencovaných NET appendixu velikosti < 1cm (apendektomie), po R0 resekci není nutné další pravidelné sledování. U diferencovaných NET appendixu velikosti 1–2cm po R0 resekci je vhodné zvážit další sledování. Pacienti s NET appendixu velikosti > 2 cm by měli být sledováni (2× v 1. roce po resekci, pak ročně).

28.1.2 Neuroendokrinní neoplázie žaludku

Při určování léčebného postupu u NET žaludku má zásadní význam správná klasifikace onemocnění, proto je uvedena podrobněji (Tab. 2). V terapii se uplatňuje převážně léčba endoskopická a chirurgická. Až u pokročilých onemocnění je indikace k protinádorové farmakoterapii.

28.1.2.1 Klasifikace, charakteristiky

U NEN žaludku má prognostický význam dělení na 3 typy podle geneze:

Typ 1 – vznikající v terénu achlorhydrie a chronické atrofické gastritidy (CAG) a hypergastrinémie.

Typ 2 – vznikající v souvislosti s odpovědí na hypergastrinémii a spojené se Zollinger-Ellisonovým syndromem (ZES)

Typ 3 – sporadické, bez jasných souvislostí.

Tab. 2 – Přehled hlavních charakteristik NEN žaludku (Modifikace podle ENETS)

28.1.2.2 Zásady terapie NEN žaludku v tabulce 3

Tab.3. Zásady terapie NEN žaludku

Komentář k tabulce 3:

a) U miniaturních lézí o velikosti do 1 cm bez angioinvaze a gradingu 1 (Ki-67 do 2 %) indikována endoresekce a v případě její rizikovosti endoskopické sledování.

b) NET typu 1 lze také léčit somatostatinovými analogy* nebo antrektomií se záměrem omezit v terénu CAG hypergastrinémii jako příčinu NET a příčinu rekurencí. U malých lézí byla po aplikaci somatostatinových analog popsána i kompletní regrese a snížení hladiny gastrinu. Podobné výsledky byly popsány i po antrektomii. Hypergastrinémie vzniká u CAG mechanismem zpětné vazby. Lze ji proto jednoduše (a levně) omezit i perorální aplikací pepsinu s HCl, tzn. kompenzací deficitu při CAG.

c) U G-NET typu 2 v rámci MEN-1 a vícečetných nádorových lézích v oblasti žaludku, event. duodena zvažovat chirurgickou léčbu. Pro radikální resekční výkon není dostatek podporujících dat. Jasná indikace je pouze k EMR, kromě výjimečných případů lézí gradingu 3.

d) Léčba pokročilých stádií G-NET typu 1 a 2 podléhá standardům terapie NET ostatních lokalizací – tenkého a tlustého střeva, event. pankreatu. V léčbě metastazujících onemocnění se uplatňují somatostatinová analoga s předpokladem antiproliferativního efektu*. V dalších řadách terapie má efekt radioizotopová cílená terapie – PRRT (Peptide Receptor Radiation Therapy) a cílena biologická terapie (everolimus).

28.1.2.3 Zásady sledování

NET typu 1:

• Opakovaná endoskopie. U nemocných s rekurencí je interval 12 měsíců, bez rekurence 24 měsíců.

• Endoskopie musí konsistentně revidovat žaludeční sliznici v celém rozsahu. Riziko makroskopicky neviditelného NET (mikrokarcinoid) vyžaduje i systematické biopsie z celého povrchu.

• Sledování CgA. Při dyspepsii sledování hladin železa a vitaminu B12 k prevenci důsledků malabsorbce.

• Zobrazovací vyšetření nejsou indikována, riziko vzdálených metastáz je nízké.

NET typu 2:

• Interval endoskopie 1 rok.

• Sledování CgA.

• Zobrazovací vyšetření (CT event. MRI) v intervalu 1 rok (riziko metastáz 10 %–30 %).

NEN typu 3:

• Vycházet ze zásad pro sledování po resekci adenokarcinomu.

28.1.3 Neuroendokrinní nádory tenkého, tlustého střeva, rekta a pankreatu

28.1.3.1 Neuroendokrinní tumory grade 1 a grade 2:

Radikální chirurgický výkon je metodou volby, adjuvantní léčba se nepodává. U generalizovaných metastazujících nádorů je snaha o maximální chirurgickou cytoredukci, RFA, embolizaci nebo chemoembolizaci jaterních metastáz. V přísně selektovaných případech (Ki 67 < 5 %) může být zvažována transplantace jater při vyloučení extrahepatálních metastáz a resekovaném primárním nádoru.

K léčbě hormonálně podmíněných symptomů u funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův sy, méně u insulinomu) mohou být indikována analoga somatostatinu: oktreotid (Sandostatin LAR) nebo lanreotid (Somatuline Autogel) v intervalu obvykle 4 týdny (interval u Somatuline Autogel 120 mg může být 4–8 týdnů). Terapii oktreotidem je vhodné zahájit nedepotním octreotidem s.c., který je vhodný i při karcinoidové krizi v kontinuální infúzi. Při terapii lanreotidem lze léčbu zahájit přímo depotní formou lanreotidu. Dávky analog upravovat podle efektu léčby. Při nedostatečném tlumení symptomů je třeba zvýšit dávky (Sandostatin LAR z 20 na 30 mg, Somatuline Autogel z 60 na 120 mg). Po dosažení maximálních dávek, při nedostatečnosti léčby, je nutné zkrátit aplikační intervaly (ze 4 na 3 event. 2 týdny), event. přidat nedepotní oktreotid.

Telotristat (Xermelo) je indikován k léčbě průjmu při karcinoidovém syndromu, a to v kombinaci s léčbou analogem somatostatinu u pacientů, u kterých není léčba analogem somatostatinu dostatečná. Doporučená dávka je 250 mg třikrát denně. Pokud nedojde ke zlepšení během 12 týdnů léčby, tak zvažovat ukončení této léčby.

Protinádorová léčba analogy somatostatinu

Analoga somatostatinu lanreotid a oktreotid LAR mají vlastní protinádorovou účinnost (antiproliferativní efekt), která byla dokumentována jak u hormonálně funkčních, tak nefunkčních neuroendokrinních nádorů. Jde o class efekt této skupiny léků. Vstupní kriteria do registračních studií u obou léků byla rozdílná a terapeutické indikace uvedené v SPC Somatuline Autogel a Sandostatin LAR z těchto studií vycházejí.

Indikace analog somatostatinu jako protinádorových léků, adaptováno podle SPC:

Podle nových doporučení ENETS a SÚKLU jsou oba preparáty vzhledem ke class efektu v indikacích zaměnitelné, KSPNN doporučuje respektovat jejich odlišnou farmakokinetiku.

Sandostatin LAR 30 mg: Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, u kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu. (Nepatří sem NET pankreatu.)

Somatuline Autogel 120 mg: Léčba GEP-NET stupně 1 a podskupiny stupně 2 (index Ki67 až do 10 %) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Pozor, úhradová pravidla se s těmito indikacemi zcela nekryjí. Zohledňují mimo jiné dělení NET podle diferenciace na G1 a G2 a také objem tumorosní nálože v játrech, což je parametr, který se v běžné praxi nepoužívá.

Systémová chemoterapie NET G1,G2

Streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace. Streptozotocin je v ČR bez registrace, capecitabin a temozolomid nemají registraci pro tuto indikaci. U nádorů pankreatu NET G1, G2 dobrá odpověď, RR 20–30 % (v některých souborech i více), medián OS 2 roky. U nádorů tenkého střeva horší výsledky, medián OS 11 měsíců. Chemoterapii rezervovat pouze pro rychle progredující nádory. Asymptomatické nádory často dlouhodobě stabilní i bez terapie.

Cílená (biologická) léčba

Everolimus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, pankreatických NET G1, G2 u dospělých pacientů s progresí onemocnění.(Progresí se rozumí radiologicky dokumentovaná dynamika růstu nádoru nezávisle na předchozí léčbě, tedy i u dosud neléčených pacientů).

Dávkování everolimu je 10 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.

Ve studii fáze III Radiant- 3 (Yao et al.) byla prokázána účinnost everolimu v dávce 10 mg oproti placebu v prodloužení času do progrese onemocnění 11 versus 4,6 měsíce [ HR = 0,35 (95% CI 0,27;0,45), p < 0,0001] u dobře nebo středně diferencovaných pankreatických NET.

Účinnost everolimu byla prokázána jak u hormonálně funkčních, tak u hormonálně nefunkčních nádorů. Podle analýzy předem definovaných podskupin nebyla účinnost everolimu vázána na předléčenost chemoterapií, imunoterapií nebo analogy somatostatinu, nebyla ani vazba na grade nádoru. Optimální sekvence léčebných modalit u pokročilého a metastazujícího G1a G2 neuroendokrinního nádoru pankreatu dosud nebyla stanovena na podkladě dat z klinických studií fáze III.

Ve studii Radiant -4 ( Yao et al) bylo prokázáno staticky signifikantní a klinicky významné prodloužení mediánu PFS u nemocných s progredujícími, pokročilými, dobře diferencovanými, nefunkčními NET plicního a gastrointestinálního původu při podávání everolimu oproti placebu. Došlo k 52% snížení rizika progrese nebo úmrtí, rozdíl v mediánu PFS při centrálním hodnocení byl 7,1 měsíců ve prospěch everolimu, při lokálním hodnocení byl tento rozdíl 8,5 měsíce. Prodloužení PFS bylo zaznamenáno konzistentně u všech předem definovaných podskupin. Celkové přežití v obou interim analýzách vykazovalo lepší trend pro everolimus, avšak bylo statisticky nesignifikantní. Definitivní výsledky OS jsou očekávány. Bezpečnost podávání everolimu byla v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.*

Sunitinib* může být indikován k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním NET pankreatu G1, G2 lokálně pokročilým nebo metastatickým, musí být dokumentována progrese nemoci (dynamika růstu).

Dávkování sunitinibu je 37,5 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.

Raymondova studie fáze III prokázala efekt sunitinibu v dávce 37,5 mg kontinuálně versus placebo v prodloužení času do progrese 11,4 versus 5,5 měsíce [HR = 0,418 (95% CI 0,263, 0,662) p = 0,0001] u dobře diferencovaných progredujících pankreatických NET.

Belzutifan je indikován v případě pankreatického NET s germinální mutací VHL.

28.1.3.2 Neuroendokrinní tumor G3

Pro méně agresivní NET G3 (Ki-67 20–55 %), s pomalým růstem jsou vhodnější režimy FOLFOX, FOLFIRI nebo CAPTEM. Režimy FOLFOX a FOLFIRI jsou uvedeny v kapitole 4. Vyšetření NGS z nádoru je důležité pro stanovení léčby po progresi (pembrolizumab v případě nádoru MSI-H,dMMR, TMB-H a jiné).

28.1.3.3 Neuroendokrinní karcinom (velkobuněčný a malobuněčný)

Vysoce maligní, chemoterapie je léčbou volby, kombinace cisplatina/karboplatina + etoposid, RR 67 %. Pro extrapulmonální špatně diferencované NEC a MiNEN je v případě progrese metastatického onemocnění vhodné stanovení NGS a možnosti cílené léčby (BRAF infibitory při mutaci BRAF V600E, NTRK inhibitory při pozitivitě NTRK fúzního genu, Selpercatinib při pozitivitě RET fúzního genu). Pembrolizumab je indikován u pacientů s nádory MSI-H, dMMR, TMB-H (≥ 10mut/Mb) nebo nivolumab s ipilimumabem.

28.2 Plicní neuroendokrinní nádory

28.2.1 Typický karcinoid a atypický karcinoid

Terapie je obdobná jako u dobře diferencovaných NET zažívacího traktu: radikální chirurgický výkon bez adjuvance. U karcinoidového syndromu terapie analogy somatostatinu. U rychle progredujících nádorů (více u atypického karcinoidu) chemoterapie streptozotocin, 5-fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid a jejich kombinace.

Na základě klinické studie RADIANT-4 je indikován everolimus v léčbě hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných (grade 1,2) neresekovatelných nebo metastazujících plicních neuroendokrinní tumorů s progresí onemocnění*. Everolimus je jediný protinádorový lék, u kterého byla v této indikaci prokázána účinnost studií III. fáze.

28.2.2 Příklady léčebných schémat

28.3 Peptid-receptor radionuklidová terapie (PRRT)

Indikace pacientů pro tuto léčbu schvaluje multidisciplinární tým (MDT) onkologů a lékařů nukleární medicíny.

Lutathera se indikuje k léčbě neresekovatelných nebo metastázujících, progredujících a dobře diferencovaných (G1 a G2) gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET), s prokázanou zvýšenou expresí somatostatinových receptorů, u dospělých.

Finální výsledky studie fáze III NETTER-1 prokázaly, že léčba 177Lu-DOTATE vede ke statisticky signifikantnímu a klinicky relevantnímu zlepšení PFS (HR=0,18). Klinicky relevantní je také prodloužení OS zhruba o 1 rok, i když statistické signifikance vzhledem ke cross over nebylo dosaženo. Navíc významná regrese u 18 % nemocných u ostatních způsobů systémové léčby NET G1 a G2 není obvyklá.

Pracoviště, která aktuálně mají smlouvu a vyhovující podmínky pro podávání radiofarmaka Lutathera, jsou Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2.LF a FN Motol, Klinika nukleární medicíny FN Olomouc, Oddělení nukleární medicíny Nemocnice České Budějovice, ambulantně Masarykův onkologický ústav Oddělení nukleární medicíny. Podávání této léčby probíhá v těsné spolupráci s klinickými partnery.

U midgut nádorů by do léčebného algoritmu PRRT mělo být zařazeno již od 2. linie po progresi na terapii SSA, u pankreatických G2 NET s vyšším Ki- 67 ev. od 3.-4. linie po everolimu nebo chemoterapii. Nemocný by měl mít PS 0-2 (Karnofského index nad 60 %) a dostatečně dlouhou life expectancy k absolvování 4–6 cyklů terapie v intervalu 8 týdnů.

Plicní karcinoid typický a atypický, popř. NET jiné než gastroenteropankreatické lokalizace jsou mimo indikační omezení PRRT v SPC a úhrady přípravku. Aplikující pracoviště v tom případě může zkusit požádat příslušnou pojišťovnu o úhradu off-label užití podle § 16 Zák. o veřejném zdravotním pojištění. Nutná je pak individuální domluva.

Před léčbou

• poslední aplikace depotních analog somatostatinu by měla být nejméně 30 dní před nástupem, krátkodobý Sandostatin stačí vysadit 24 h před aplikací

Kontraindikace PRRT

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• zjištěné nebo předpokládané těhotenství nebo případy, kdy těhotenství nebylo vyloučeno.

• selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.

Léčba se nedoporučuje

• předchozí radioterapie s ozařováním z externího zdroje na více než 25 % kostní dřeně

• závažné srdeční selhání (třída III nebo IV dle klasifikace NYHA)

• selhání ledvin s clearance kreatininu < 50 ml/min

• narušená hematologická funkce: Hb < 80 g/l), trombocyty < 75×103/mm3 nebo leukocyty < 2000/mm3 (s výjimkou lymfopenie)

• porucha funkce jater: buď celková bilirubinémie > trojnásobek horní hranice normálu nebo

• albuminémie < 30 g/l a poměr protrombinového času snížený pod 70 %

• pacienti s negativním průkazem dostatečné přítomnosti somatostatinových receptorů nebo se smíšenými viscerálními lézemi (skóre záchytu tumorem < 2 dle vizuální škály) dle zobrazovacího vyšetření somatostatinových receptorů

Pacienti s rizikovými faktory

U pacientů s dále uvedenými komplikacemi je větší riziko rozvoje nežádoucích účinků. Doporučuje se je proto sledovat během léčby častěji. Pokud dojde k toxicitě vyžadující úpravu dávky, řídíme se SPC.

• morfologické abnormality močových cest nebo ledvin

• močová inkontinence

• mírné až středně závažné chronické onemocnění ledvin s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

• předchozí chemoterapie

• hematologická toxicita 2. a vyššího stupně (CTCAE) před léčbou (s výjimkou lymfopenie)

• metastázy v kostech

• předchozí onkologická radioterapie látkami na bázi 131I nebo jiné terapie využívající otevřených zdrojů radioaktivního záření

• jiné maligní nádory v anamnéze (pokud pacient není v remisi alespoň pět let)

Literatura:

1. Plockinger U.,Wiedenmann B.:Treatment of gastroenteropancreatic tumors. Virchows Arch (451 (Suppl 1): S71-S80, 2007.

2. Moertel CG, Kvols LK, O‘Connell MJ, Rubin J.Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms, Cancer. 1991 Jul 15;68 (2):227-32.

3. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63.4.

4. Öberg K, Hellman P, Ferolla P et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii120–vii123, 2012 doi:101093/an.

5. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :501-13.

6. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :514-523.

7. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al:. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33.

8. Fine RL, Gulati AP, Tsushima D et al.: Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2014;32(suppl3):179.

9. Ramage JK, De Herder WW, Delle Fave G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology 2016;103:139–143

10. Pape UF, Niederle B, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas) Neuroendocrinology 2016;103:144–152

11. Delle Fave G, O’Toole D, Sundin A et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology 2016;103:119–124.

12. Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E et al.: ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas Neuroendocrinology 2016;103:186–194.

13. Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site Neuroendocrinology 2016;103:172–185.

14. Yao JC, Fazio N, Singh S et al.: RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-77.

15. Niederle B, Pape UF, Costa F et al.: ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum Neuroendocrinology 2016;103:125–138.

16. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors Neuroendocrinology 2016;103:153–171.

17. Strosberg J), El-Haddad G), Wolin E et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135.

29. Zásady prevence a léčby nevolnosti a zvracení
po protinádorové léčbě

Nevolnost a zvracení způsobené onkologickou terapií můžou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mít dopad na další léčbu. Zvracení, a zvlášť nevolnost, patří k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby. Moderní antiemetická terapie může zásadním způsobem snížit riziko výskytu nevolnosti a zvracení, např. snižuje riziko u vysoce emetogenní terapie z 90 % až na 5 %. Proto adekvátní antiemetická terapie by měla být nedílnou součástí moderní onkologické terapie. Přesto v reálné praxi dostává antiemetika podle platných standardů pouze asi polovina nemocných.

Principy efektivní profylaxe a léčby nevolnosti a zvracení

• nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě jsou nemocnými vnímány jako obávané stresující potíže

• cílem je prevence nevolnosti a zvracení, nikoliv až léčba již vzniklých potíží

• účinnost antiemetik je vyšší při preventivním než při léčebném podání

• riziko nevolnosti a zvracení trvá ještě 2–4 dny po skončení emetogenní chemoterapie

• opožděné zvracení je častější u nemocných, kteří prodělali zvracení akutní

• prodělaná nevolnost či zvracení po chemoterapii mohou být zdrojem anticipačního zvracení

• nevolnost je častější než zvracení a je hůře ovlivnitelná

• nemocný může v době po podání protinádorových léků zvracet i z jiných důvodů.

Emetogenita protinádorové léčby závisí na emetogenním potenciálu jednotlivých léků a na individuálních rizikových faktorech konkrétního pacienta.

Klasifikace cytotoxických léků podle stupně emetogenity se poněkud liší podle různých zdrojů, prodělává určitý vývoj v čase a nemusí proto být definitivní. V našich podmínkách preferujeme společná guidelines mezinárodní a evropská, vypracovaná odbornými společnostmi MASCC a ESMO s poslední aktualizací v roce 2023, přihlížíme však i k americkým každoročně aktualizovaným guidelines NCCN.

Doplňující komentář

• emetogenita kombinované chemoterapie se řídí nejvíce emetogenním lékem, ale obvykle je vyšší, než u jednotlivých léků

• kombinace AC (antracyklin + cyklofosfamid) a také karboplatina je pro výrazné riziko emeze zejména v opožděné fázi klasifikována mezi HEC

• u vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy, HEC) a středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy, MEC) je doporučována kombinovaná profylaxe od prvního cyklu chemoterapie

• v jednotlivých případech může být emetogenita vyšší, než by odpovídalo uvedené klasifikaci

• při opakovaných cyklech chemoterapie je nutné brát do úvahy toleranci předchozího cyklu

• emetogenita chemoterapie závisí také na individuálních faktorech nemocného, které jsou již zahrnovány do úvahy při rozhodování o antiemetické kombinaci léků.

Doplňující komentář

• ondansetron je i přes krátký poločas plazmatické eliminace podáván v jedné nebo ve dvou denních dávkách

• biologická dostupnost setronů při perorálním podání je přibližně 60 %, přesto však je antiemetická účinnost ekvivalent- ní při stejných dávkách i.v. nebo p.o.; příčinou může být vazba na receptory v GIT

• u ondansetronu i granisetronu je možné podat celou denní dávku naráz nebo ji rozdělit do dvou dávek

• palonosetron je setronem II. generace s vysokou afinitou k 5-HT3-receptorům, kde vyvolává internalizaci těchto receptorů s účinkem přetrvávajícím až 5 dnů

• palonosetron je standardně podáván v jedné dávce na celý cyklus chemoterapie, je však možné i opakované podání např. den 3 a den 5 při 5denním režimu s cisplatinou

• jednotlivá doporučená dávka granisetronu i.v. je pouze 1 mg (1/3 ampule běžně dostupné síly)

• aprepitant je podáván ve standardním 3denním režimu (1. den 125 mg, další 2 dny po 80 mg, obsaženo v jednom bale- ní), je však možné i prodloužené podání v 5denním režimu s dávkami 80 mg den 4 a 5, nebo je zejména při ambulantním podání možná i jednorázová dávka všech tří tablet (285 mg)

• aprepitant, fosaprepitant a netupitant jsou středně silnými inhibitory CYP3A4 a proto mají potenciál interakcí s léky, které jsou také metabolizovány tímto enzymem; nebyl však prokázán žádný klinicky významný vliv na metabolismus současně podávaných cytotoxických léků

• aprepitant signifikantně zvyšuje hladiny kortikosteroidů, proto při jejich vzájemné kombinaci je doporučeno snížit obvyklou dávku dexametazonu o 40 %

• netupitant/palonosetron je fixní kombinace dvou účinných látek v jedné kapsli, inhibitoru 5HT3-receptorů s inhibitorem NK1-receptorů; obě látky mají dlouhý biologický poločas, takže jedna kapsle je podávána pro celý cyklus chemoterapie, musí však být podána 1 hod. předem (maximální koncentrace obou komponent v plazmě je dosaženo až za 5 hod.)

• dávka dexametazonu při profylaxi akutního a opožděného zvracení závisí od emetogenity režimu

• nedoporučuje se kombinace metoklopramidu s haloperidolem, olanzapinem a fenotiaziny pro zvýšené riziko extrapyramidové symptomatiky

• atypické antipsychotikum olanzapin (thiobenzodiazepin) blokuje v CNS několik neurotransmiterů: dopaminové, serotoninové, adrenergní receptory, muskarinové receptory a histaminové receptory, působí proti akutní (srovnatelně s aprepitantem) i opožděné nevolnosti (superiorně ve srovnání s aprepitantem).

Podmínky úhrady nových antiemetik z veřejného zdravotního pojištění v roce 2024

Antiemetika aprepitant, netupitant a palonosetron signifikantně zlepšují kontrolu zvracení po vysoce i středně emetogenní chemoterapii, ale jejich cena je vyšší (orientačně 500–2000,- Kč na jeden cyklus léčby) proti všem starším lékům, včetně setronů I. generace, což ovlivňuje podmínky úhrady zdravotními pojišťovnami.

Aprepitant je v síle 80 a 125 mg hrazen po dobu 3 dnů jako součást režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3 (setrony) v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného vysoce emetogenní cytotoxickou chemoterapií, v další linii po selhání léčby setrony.

Palonosetron v tabletě je se zvýšenou úhradou hrazen prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného středně emetogenní cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Se základní úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii u dospělých pacientů.

Palonosetron injekce je se zvýšenou úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Při výkonu ambulantní péče se s označením symbolem „A“ účtuje zdravotní pojišťovně spolu s příslušným výkonem jako zvlášť účtovaný přípravek. V základní úhradě je hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií.

Netupitant/palonosetron je hrazen jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid u pacientů: – s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií, založenou na bázi cisplatiny, v další linii po selhání léčby setrony; – s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou terapií kombinací cyklofosfamid a antracyklin (AC kombinace), v další linii po selhání léčby setrony.

Olanzapin je nově hrazen po preskripci onkologem v prevenci nauzey a zvracení při středně a vysoce emetogenní chemoterapii a v léčbě průlomového zvracení.

Doplňující komentář

• čtyřkombinace setron + NK1 inhibitor + dexametazon + olanzapin je doporučený typ profylaxe od prvního cyklu HEC (i když aprepitant je na recept zatím takto hrazen až po selhání předchozí léčby)

• dalšími doporučovanými kombinacemi jsou: trojkombinace bez olanzapinu nebo trojkombinace palonosetron + dexametazon + olanzapin

• profylakticky je doporučeno antiemetika podat 30–60 minut před zahájením chemoterapie

• palonosetron je dnes preferovaným setronem nejen u středně, ale i vysoce emetogenní chemoterapie; volba může být ovlivněna individuálními rizikovými faktory nemocného

• palonosetron je u kardiaků bezpečnější než setrony I. generace

• trojkombinace aprepitant + setron + dexametazon zabraňuje akutnímu zvracení u 90 % léčených, čtyřkombinace s olanzapinem dokonce u 95 %, zatímco kombinace setron + dexametazon u 70 % a samotný setron jen u 50 %,

• NK1 inhibitory signifikantně snižují výskyt opožděného zvracení i nevolnosti

• setrony v následujících dnech po skončení chemoterapie již nemají proti opožděnému zvracení vyšší účinek než dexametazon nebo metoklopramid

• dexametazon se nepřidává, pokud protinádorová léčba obsahuje odpovídající dávku jiného kortikosteroidu

• alprazolam a také olanzapin je u starších a velmi oslabených pacientů doporučen v nižších dávkách.

Olanzapinový režim

Trojkombinace palonosetronu, dexametazonu a olanzapinu je alternativou profylaxe vysoce emetogenní nebo středně emetogenní chemoterapie (HEC i MEC). Olanzapin je v této kombinaci srovnatelnou náhradou za aprepitant, což je doloženo klinickou studií fáze III, v profylaxi opožděné nevolnosti je dokonce účinnější. Výhodou tohoto režimu je účinné krytí opožděné fáze olanzapinem i palonosetronem, zkrácené podávání dexametazonu a také minimální riziko prodloužení QT intervalu vzhledem k použití palonosetronu.

Data naznačují, že dávka 5 mg je dostatečně účinná, zvlášť doporučena u starších nebo sedovaných pacientů.

Doplňující komentář

• pokud kombinace setronů a dexametazonu není dostačující, lze přidat NK1 inhibitor nebo olanzapin, případně použít tříkombinace iniciálně při individuálním zvážením rizik emetogenity

• palonosetron je ze setronů u MEC upřednostněn pro vyšší účinnost proti opožděnému zvracení

• v případě potřeby je možné u MEC podávat setrony i den 2 a 3 pokud není aplikován NK1 inhibitor

• pokud profylaxe není dostačující, je možné použít režimy jako u HEC

Doplňující komentář

• všichni nemocní s chemoterapií nízké emetogenity by měli mít profylaxi akutní emeze jednotlivým lékem,

• vědecké doklady pro antiemetickou profylaxi u chemoterapie s nízkou emetogenitou jsou omezené.

Při chemoterapii s minimální emetogenitou není u nemocných s negativní anamnézou doporučena rutinní profylaxe akutního ani opožděného zvracení.

Antiemetická profylaxe při vysokodávkové chemoterapii před transplantací krvetvorných buněk

• doporučena je trojkombinace palonosetronu a dexametazonu s NK1 inhibitorem, přednostně podání fixní kombinace palonosetronu s netupitantem vzhledem k dlouhému poločasu obou složek (při vysokém riziku opožděného zvracení)

• při podání NK1 inhibitorů nebyla zjištěna klinicky významná interakce s cytotoxickými léky

• vhodné je doplnění trojkombinace léků o olanzapin, podávaný 4 dny (čtyřkombinace léků)

Antiemetická profylaxe při vícedenní aplikaci chemoterapie

• terapie se odvíjí od emetogenního potenciálu jednotlivých cytostatik s ohledem na to, ve kterých dnech a v jakém režimu jsou aplikovány

• často může docházet k překryvu akutní a opožděné nevolnosti a zvracení

• u vysoce emetogenní terapie, jakou je například vícedenní aplikace u testikulárních nádorů, vzniká maximum potíží až ve 3.–5. dnu opožděná potíže můžou trvat až do 8. dne

• u režimu vícedenní aplikace cisplatiny se doporučuje kombinace NK1 inhibitor + 5HT3 inhibitor + dexametazon

• doporučuje se aplikovat dexametazon až do 8. dne

Doplňující komentář

• emetogenita je větší u vyšší jednotlivé dávky záření a při ozáření většího objemu tkáně,

• profylakticky se antiemetikum podává před každou dávkou záření,

• při kombinaci radioterapie s chemoterapií je profylaxe podávána podle více emetogenní složky, většinou podle chemoterapie.

Zásady léčby anticipačního zvracení

• prodělaná nevolnost a zvracení mohou být zdrojem vzniku anticipační nevolnosti a zvracení, výskyt se pohybuje kolem 10 %

• při již rozvinutém anticipačním zvracení má většina antiemetik, včetně inhibitorů 5-HT3 receptorů, minimální nebo žádný efekt

• nejdůležitější zásadou je předcházení akutnímu i opožděnému zvracení plně účinnou profylaxí od prvního cyklu protinádorové léčby

• doporučen je alprazolam v počáteční dávce 0,5 mg 3–4× denně, první dávka večer před podáním chemoterapie; u starších a velmi oslabených pacientů je počáteční dávkou 0,25 mg 2–3× denně

• úspěch přináší behaviorální terapie (hypnóza aj.) s cílem postupně snížit citlivost k chemoterapii

Zásady léčby průlomového zvracení

• léčba průlomového zvracení je obtížná a méně úspěšná než prevence nevolnosti a zvracení

• perorální cesta podání většinou není schůdná, ale v některých případech je možná

• léčba může vyžadovat současné podání několika léků různými cestami

• všeobecně je doporučeno podat lék z jiné skupiny, s jiným mechanismem antiemetického účinku

• doporučovanou možností léčby průlomového zvracení je atypické antipsychotikum olanzapin, který je možno podat 3 dny po sobě v denní dávce 10 mg

• antiemetické léky je často nutné podat opakovaně podle stanoveného schématu

• nemocní nereagující na konvenční antiemetickou léčbu mohou dostat kanabinoidy, např. dronabinol 5–10 mg p.o.

• je třeba zajistit hydrataci a korigovat elektrolytové dysbalance

• lékař by měl zhodnotit, zda průlomové zvracení nemá jinou příčinu (nádorové postižení střeva, obstrukce střeva, mozkové metastázy, elektrolytové poruchy, gastroparéza, léčba opioidy a jiné)

Úprava profylaxe v dalším cyklu chemoterapie po předcházejícím selhání antiemetické léčby

• přidat antiemetikum s odlišným mechanismem účinku, zejména NK1 inhibitor (pokud nebyl použit v předchozím cyklu), nebo metoklopramid

• změna 5-HT3 inhibitoru (granisetron místo ondansetronu nebo palonosetron místo staršího setronu)

• podat dexametazon podle guidelines (pokud tomu tak z obavy před toxicitou nebylo v předchozím cyklu), což při emetogenní chemoterapii znamená jeho podání ještě 2–4 dny po poslední dávce cytostatik

• podat novou fixní kombinaci palonosetronu s netupitantem v jedné tabletě na celý cyklus chemoterapie

• přidat do kombinace anxiolytikum (alprazolam), pokud nebylo použito v předchozím cyklu

• při průvodní dyspepsii je na místě zvážit léčbu blokátorem kyselé žaludeční sekrece (někteří nemocní nedokáží rozlišit nevolnost po chemoterapii od jiných dyspeptických potíží).

• pokud nejde o chemoterapii kurativní, měl by být zvažován alternativní cytostatický režim s nižší emetogenitou.

Nežádoucí účinky antiemetik

• volba antiemetického režimu může být ovlivněna i nežádoucími účinky antiemetik

• nežádoucí účinky setronových antiemetik, především bolesti hlavy a zácpa, jsou většinou mírné a vyskytují se u 10 % léčených, včetně léčby palonosetronem

• setronová antiemetika (zejména ve vyšší i.v. dávce) prodlužují QT interval na EKG a mohou vyvolávat závažné arytmie; riziko narůstá u pacientů se srdečním onemocněním, s vrozeným prodloužením QT intervalu a při kombinaci s léky prodlužujícími QT interval

• palonosetron má významně nižší riziko prodloužení QT intervalu než starší setrony

• pro riziko závažných arytmií byl vyřazen z používání i.v. dolasetron a snížena maximální jednotlivá i.v. dávka ondansetronu na 16 mg (denní 24 mg)

• NK1 inhibitory neměly v klinických studiích významné nežádoucí účinky, je potřeba ale myslet na jejich inhibiční vliv na CYP3A4

• při aplikaci aprepitantu je potřeba snížit dávku kortikoidů (neužívat dávku vyšší než 12 mg)

• z všeobecně známých nežádoucích účinků kortikosteroidů je při léčbě dexametazonem nutno zvažovat zejména jejich imunosupresívní působení a riziko zvýšení hladin glykémie

• nemocným s hyperglykémií po dexametazonu (>10 mmol/l před jídlem, typicky v odpoledních a večerních hodinách) je třeba dát přechodně diabetickou dietu nebo i insulin, volit snížené dávky dexametazonu a při vícedenní kortikoterapii zvažovat podání perorálních antidiabetik

• vzhledem k riziku zvýšení glykémie v odpoledních a večerních hodinách po dopoledním podání dexametazonu je u většiny nemocných po dobu léčby doporučeno omezit jednoduché cukry ve stravě; u špatně kompenzovaných diabetiků je možno snížit dávku dexametazonu na polovinu a zkrátit jeho podávání, pokud je v profylaxi použit palonosetron nebo aprepitant nebo olanzapin, případně lze dexametazon aplikovat pouze D1 bez toho, aby byl výrazně snížen jeho antiemetický efekt

• dalšími nežádoucími účinky dexametazonu jsou škytavka, nespavost, agitovanost, gastroesofageální refluxní choroba, akné

• při kontraindikaci k dexametazonu je možno nahradit kortikosteroidy aprepitantem nebo metoklopramidem, případně použít režim s olanzapinem

• při extrapyramidových vedlejších účincích metoklopramidu lze zvolit jiný inhibitor D2 receptorů (haloperidol).

• metoklopramid a haloperidol také zvyšují riziko prodlužení QT intervalu (haloperidol v nižších dávkách jako jsou dávky s antipsychotickým efektem má minimální vliv na QT interval ale zachovává si antiemetický efekt)

• vedlejším účinkem olanzapinu je sedace, v případě výraznější sedace při aplikace olanzapinu, je vhodné snížit dávku z 10 na 5 mg

Literatura

1. Ellebaek E and Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2008; 2:28-34.

2. Tomíška M. Aprepitant. Remedia 2009; 19:3-8.

3. Herrstedt J, Celio L, Hesketh PJ, et al. 2023 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of nausea and vomitingfollowing high-emetic-risk antineoplastic agents. Support Care Cancer. 2023 Dec 21;32(1):47. doi: 10.1007/s00520-023-08221-4.

4. Ruhlman CH, Jordan K, Jahn F, et al. 2023 Updated MASCC/ESMO Consensus Recommendations: prevention of radiotherapy- and chemoradiotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2023 Dec 15;32(1):26. doi: 10.1007/s00520-023-08226-z.

5. Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; DOI 10.1200/JCO.2010.34.4614.

6. Ettinger DS and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2024. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ antiemesis.pdf

30. Farmakoterapie kostní nádorové nemoci

30.1 Kostní nádorová nemoc

Skelet je jedním z nejčastějších míst nádorové diseminace. Kostní metastázy jsou zdrojem závažné morbidity: způsobují bolest, omezují hybnost a snižují celkovou kvalitu života. Mohou vést k patologickým frakturám, syndromu míšní komprese a hyperkalcémii. Kromě modalit protinádorové léčby využíváme v léčbě kostních metastáz také léky ovlivňující metabolismus kostí (bone modifying agents – BMA), které jsou součástí komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby. Vedou k redukci komplikací nádorového postižení skeletu (tzv. skeletal related events – SRE), mezi které řadíme vznik patologické fraktury, míšní kompresi, nutnost paliativní radioterapie, nutnost operačního řešení kostí metastázy; někdy je sem řazena i nádorová hyperkalcémie. Pro hodnocení účinnosti BMA je tedy určující prevence nebo oddálení vzniku SRE. Vliv užívání BMA na celkovou délku přežití je předmětem intenzivního výzkumu.

30.2 Léčba kostní nádorové choroby

K léčbě kostní nádorové choroby jsou v ČR dostupné tyto BMA (bone modifying agents – léky ovlivňující metabolismus kosti):

• bisfosfonáty (BF): ibandronát (IBA), klodronát (KLO), pamidronát (PÁM) a zoledronát (ZOL)

• monoklonální protilátka: denosumab (DMAB)

Efektivita BMA u jednotlivých typů nádorů

30.2.1 Karcinom prsu

Na základě metaanalýzy Cochrane Review3 BF obecně snižují u pacientek s metastatickým postižením skeletu riziko vzniku SRE o 17 %, pokud vyloučíme z posuzovaných parametrů hyperkalcémii, dochází ke snížení ostatních SRE o 15 %. Perorální BF snižují riziko SRE o 16 %, parenterální BF o 17 %. Snížení relativního rizika vzniku SRE ve srovnání s placebem pro jednotlivé BF je následující: ZOL: 41 %, PAM 23 %, IBA i.v.: 20 %, IBA p.o.: 14 %; KLO p.o.: 15 %, u všech statisticky významně kromě IBA p.o. Statisticky a klinicky významný efekt na bolest skeletu byl prokázán u všech BF. Srovnání ZOL a PAM ukazuje 20 % redukci relativního rizika SRE ve prospěch ZOL.

Monoklonální protilátka DMAB snižuje riziko SRE ve srovnání se ZOL o dalších 18 %–26 % (v závislosti na typu SRE), snižuje průměrnou kostní morbiditu o 22 % (p = 0,0041), vyžaduje přechod na silné opiáty u nižšího procenta pacientek ve srovnání se ZOL a vede ke zlepšení kvality života u vyššího procenta pacientek ve srovnání se ZOL.

Na základě publikovaných dat mají z léčby BMA prospěch všechny pacientky s metastatickým postižením skeletu prokázaným na RTG bez ohledu na přítomnost symptomů. Pozitivní nález na scintigrafii skeletu bez odpovídajícího korelátu na RTG, resp. CT vyšetření není indikací k zahájení léčby BMA.

30.2.2 Karcinom prostaty

BMA obecně snižují riziko SRE a vedou ke zmírnění kostní bolesti. Ve studii srovnávající ZOL s placebem bylo prokázáno snížení rizika SRE z 49 % na 38 % (redukce o 11 %) a objevení prvního SRE se oddálilo o více než 5 měsíců. Na základě publikovaných dat se jako nejúčinnější bisfosfonát v redukci rizika SRE u nádoru prostaty jeví ZOL. V menší randomizované studii u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty léčených hormonální terapií bylo přidání klodronátu v dávce 2080 mg p.o. spojeno s významným prodloužením 5 letého přežití (30 % vs. 21 %), nicméně další studie s jinými BF tyto výsledky nepotvrdili.

DMAB v přímém srovnání se ZOL ve studii fáze III snížil riziko první SRE o 18 %, p = 0,008 a prodloužil čas do vzniku SRE o 3,6 měsíce.

30.2.3 Bronchogenní karcinom

V jediné publikované studii fáze III, která zahrnovala více diagnóz se solidními nádory, bylo v podskupině pacientů s plicním karcinomem a metastatickým postižením skeletu aplikací ZOL sníženo relativní riziko SRE o 27 % (při zahrnutí i hyperkalcémie o 29 %). Účinnost ostatních BF nebyla v rozsáhlejších studiích u pacientů s bronchogenním karcinomem testována.

DMAB ve srovnání se ZOL ve studiích s různými solidními tumory nebo mnohočetným myelomem, v podskupině pacientů s plicním karcinomem snížil riziko SRE o 16 %, ale ne signifikantně. V této studii bylo u denosumabu ve srovnání se ZOL v podskupině pacientů s plicním karcinomem prokázáno prodloužení celkového přežití o 1,2 měsíce (8,9, vs. 7,7 měsíce, p = 0,01) a ve skupině pacientů s NSCLC o 1,4 měsíce (9,5 vs. 8,1 měsíce, p = 0,0104)

30.2.4 Ostatní solidní tumory

Jsou dostupná data ze studií se solidními nádory, kde byly zahrnuty diagnózy karcinom ledviny, karcinom hlavy a krku, plicní karcinom, karcinom štítné žlázy a jiné) a ZOL oproti placebu redukovala riziko vzniku SRE o 31 % a prodloužila čas do vzniku prvé SRE.

Efektivita DMAB byla srovnávána se ZOL ve studii fáze III12 zahrnující pacienty s jinými solidními nádory než karcinom prsu nebo prostaty. Monoklonální protilátka DMAB ve srovnání se ZOL oddálila vznik první SRE o 6 měsíců (21,4 vs. 15,4 měsíce) a o 19 % snížila riziko první SRE (p = 0,034). Riziko první a další SRE snížil DMAB ve srovnání se ZOL o 15 %, p = 0,048.

30.3 Aplikační forma

BMA jsou k dispozici ve formě tablet k perorálnímu užití (KLO, IBA), intravenóznímu užití (KLO, PAM, IBA, ZOL) nebo k sub- kutánnímu (DMAB). Při dlouhodobé léčbě nádorové kostní nemoci je klíčově důležitá kompliance pacientů k léčbě. Při léčbě BMA se jedná o cílovou skupinu pokročile onkologicky nemocných, kteří často trpí zažívacími potížemi různého druhu. Praktické aspekty perorální léčby (velikost tablet, užívání nalačno a povinný interval do nejbližšího jídla, stejně tak GIT nežádoucí účinky – dyspepsie a průjmy) mohou pro některé pacienty představovat závažný problém. V mezinárodních doporučených postupech je u BF upřednostňováno podání parenterální před perorálním. Při léčbě hyperkalcémie je jednoznačně indikované intravenózní nebo subkutánní podání. Perorální formy by měly být voleny u pacientů, kteří jim sami dávají předost a pro které je zatěžující pravidelné docházení do nemocnice. Dobrá informovanost, postoj lékaře a jeho schopnost vyjít vstříc požadavkům pacienta a zapojit jej do rozhodování o léčebném postupu jsou hlavními body, které přispívají k dobré spolupráci. Doporučené dávkování BMA v léčbě kostní nádorové choroby uvádí tab. č. 1.

30.4 Nežádoucí účinky

BMA jsou obecně poměrně dobře snášeny. Přesto se při jejich užívání mohou vyskytnout některé klinicky významné nežádoucí účinky. Patří mezi ně renální toxicita, symptomy reakce akutní fáze, gastrointestinální symptomy, hypokalcémie a osteonekróza čelisti.

30.4.1 Renální toxicita

30.4.1.1 Bisfosfonáty

U perorálních BF klinicky významná renální toxicita nebyla popsána. Toxicita intravenózních BF závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání. Snížení dávky a zpomalení rychlosti aplikace snižuje akutní toxicitu, prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi snižuje chronickou toxicitu. U pacientek léčených IBA se významná renální toxicita nevyskytla. Tabulka č. 2 uvádí doporučenou redukci dávek nebo úpravu rychlosti aplikace BMA při zhoršení renálních parametrů.

U zoledronátu a pamidronátu se doporučuje kontrola renálních funkcí před zahájením léčby a před každou aplikací. U ibandronátu je vhodná kontrola renálních funkcí na začátku léčby; průběžné kontroly před jednotlivými aplikacemi nejsou nutné.

30.4.1.2 Denosumab

Denosumab není vylučován ledvinami, proto při jeho podávání není nutné monitorovat renální funkce ani upravovat dávku v závislosti na clearance kreatininu.

30.4.2 Reakce akutní fáze

Souhrnné označení „reakce akutní fáze“ zahrnuje celou řadu symptomů podobných chřipce: subfebrilie až febrilie, leuko- cytóza, svalová a kostní bolest, pocit únavy a vyčerpání.

Tato reakce se vyskytuje pouze po parenterálně podaných dusíkatých BF (PAM, ZOL, IBA), nejčastěji po aplikaci první dávky. Při opakovaném podání se vyskytuje výjimečně. Symptomy většinou odeznívají do 48 hod. a obvykle dobře reagují na nesteroidní antiflogistika. Frekvence tohoto syndromu je u BF v rozmezí 20–30 %, u denosumabu se vyskytla u 8,7 %.

30.4.3 Nežádoucí účinky na GIT

Při perorálním podání BF se mohou vyskytnout pocity břišního diskomfortu, flatulence a průjmy, vzácněji ulcerace jícnu, žaludku a tlustého střeva. Absorpce BF je výrazně snížena při současnému příjmu tekutin a potravy. Proto je nutné BF užívat nalačno (nebo minimálně 2 hodiny po jídle), zapíjet dostatečným množstvím vody (150–250 ml) a stravu přijímat nejdřív za 30–60 minut (v závislosti na volbě preparátu). Z publikovaných studií vyplývá, že klinicky významné GIT nežádoucí účinky (především průjem) se vyskytují v 3–10 % při léčbě klodronátem a v < 7 % při léčbě ibandronátem.

30.4.4 Osteonekróza čelisti (ONJ)

Incidence kolísá v závislosti na léčené populaci v rozmezí 1–10 % (častější u mnohočetného myelomu než u ostatních solidních nádorů), na použitém BMA (častější u DMAB a ZOL než u PAM) a na délce užívání BMA. Uvedená čísla je třeba interpretovat uvážlivě vzhledem k velmi rozdílnému počtu pacientů léčených jednotlivými preparáty. Osteonekrózu čelisti je třeba považovat za nežádoucí účinek celé skupiny BMA (BF s obsahem dusíku – PAM, ZOL, IBA i monoklonální protilátky DMAB) a u všech léčených pacientů je třeba dodržovat doporučená profylaktická opatření. Před zahájením léčby BMA by mělo předcházet stomatologické vyšetření a je vhodné provádět pravidelné kontroly.

30.4.5 Hypokalcémie

Všechny BMA mohou vést k vzniku hypokalcémie. Před zahájením léčby je třeba upravit preexistující hypokalcémii a hladinu kalcia je třeba v průběhu léčby kontrolovat. Při léčbě DMAB je riziko hypokalcémie vyšší než při léčbě ZOL, rizikový jsou zejména pacienti s renální insuficienci. Současně s podáváním BMA je doporučováno podávat kalcium (500 mg–1 g/d) a vitamin D3 (400–800 IU/ den).

30.5 Zahájení a trvání léčby

Podání BMA by mělo být u výše uvedených typů nádorů zahájeno bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na RTG nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v léčbě pokračovat i při výskytu SRE. U pacientů s pokročilým onemocněním s limitovanou prognózou přežití je třeba zvažovat, zda je redukce SRE relevantním cílem s ohledem na celkové cíle léčby a péče. Aplikace BMA v této indikaci neprodlužuje přežití pacientů. Optimální délka léčby není stanovena. Ve většině klinických studií s BP byla léčba zkoumána po dobu 2 let. V individuálních případech je možné v léčbě pokračovat delší dobu. Několik studií potvrdilo srovnatelnou účinnost zoledronátu při 12týdenním a 4týdenním intervalu podávání. Lze konstatovat, že režim s 12týdenní aplikací ZOL je stejně účinný a o něco méně toxický než 4týdenní režim a vzhledem k výhodnějšímu režimu aplikace z hlediska pacienta i poskytovatele péče, ho lze doporučit. 4týdenní režim je vhodné použít u pacientů s velkým rozsahem kostního postižení, hrozící skeletální příhodou nebo v případě hyperkalcémie hyperkalcémie, alespoň na začátku léčby. Objevují se iniciálně data, že 12týdenní interval i v případě denosumabu prokazuje srovnatelné výsledky, nicméně na definitivní zhodnocení je potřeba vyčkat na výsledky studií s adekvátním počtem pacientů. Rutinní vyšetřování markerů kostního metabolismu se pro hodnocení léčebné odpovědi nedoporučuje. Ukončit léčbu je třeba v případě zhoršení celkového stavu pacienta.

29.6 Zásady terapie kostní nádorové nemoci

• Optimální řešení kostních metastáz vyžaduje multidisciplinární tým

• Terapie BMA by měla být zahájena u všech pacientů s kostními metastázemi

• BMA oddalují vznik skeletálních příhod, snižují bolest a zlepšují kvalitu života

• Zoledronová kyselina je nejúčinnějším bisfosfonátem, je doporučován režim aplikace každých 12 týdnů

• Denosumab je účinnější než zoledronová kyselina v prevenci SRE

• Před zahájením terapie BMA je vhodná stomatologická kontrola

• Současně s podáváním BMA se doporučuje podávat kalcium a vitamin D3

• Terapie BMA se ukončuje při výrazném zhoršení stavu pacienta nebo při významné toxicitě

Literatura:

1. Rosen, L.S., Gordon, D., Kaminski, M. et al.: Long term effi cacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skel-etal complicationsin patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomised, double blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98: 1735-1744.

2. Stopeck, A.T., Lipton, A., Body, J.J., Steger, G.G., Tonkin, K., De Boer, R.H. et al. (2010a) Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double-blind study. J ClinOncol 28: 5132-5139.

3. Saad, F., Gleason, D.M., Murray, R. et al. Long term effi cacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-882.

4. Yuen, K.K., Shelley, M., Sze, W.M. et al. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; Oct 18; (4), 4-19.

5. Fizazi, K., Carducci, M., Smith, M., Damiao, R.,Brown, J., Karsh, L. et al. (2011) Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: A randomised, double-blind study. Lancet 377: 813-822.

6. Rosen, L.S., Gordon, D., Tchekmedyian, S. et al. Long term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with NSCLC and other solid tumors: a randomised, phase III, double blind, placebo controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613-2621.

7. Durie, B.M.G., Katz, M., Crowley, J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Eng J Med 2005; 23: 8580-8587.

8. Clemons MJ, Ong M, Stober C, et al. A randomized trial comparing four-weekly versus 12-weekly administration of bone-targeted agents (denosumab, zoledronate, or pamidronate) in patients with bone metastases from either breast or castration-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 11501-11501.

31. Indikace nutriční podpory onkologicky nemocných

31.1 Úvod

Indikace k nutriční podpoře onkologických pacientů vycházejí z platných standardů Evropské společnosti pro parenterální a enterální výživu (ESPEN), publikovaných v roce 2021 pod titulem „ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in Cancer“.

• Nutriční podpora je integrální součástí komplexní onkologické léčby.

• V zájmu včasného rozpoznání rizika podvýživy je doporučeno u většiny onkologických pacientů provádět nutriční rizikový screening, a to již v době stanovení diagnózy nádorového onemocnění, optimálně pomocí zavedeného standardního hodnocení.

• Nutriční podpora je pak poskytována nemocným s významným rizikem vzniku malnutrice nebo s rizikem prohloubení již přítomné podvýživy, a to systematicky, v mnoha případech po většinu doby protinádorové léčby.

31.2 Diagnostika nutričního rizika (nutriční screening)

Pro zjištění nutričního rizika je možno využít některé z publikovaných nástrojů (testů) pro nutriční screening. Podle jejich složitosti a personálních možností pracoviště lze využít buď jednodušší nástroje (1.stupeň screeningu), nebo složitější (2.stupeň), optimálně však obojí (Tab. 31.1).

Tab. 31.1 Možnosti průkazu nutričního rizika

Cílem nutričního screeningu je zjistit u jednotlivých pacientů zvýšené riziko podvýživy, ale také dokumentovat základní vstupní nutriční parametry (za účelem pozdější kontroly). Systematické provádění nutričního screeningu by mělo být spojeno se spolehlivým zvážením pacienta a v mnoha případech také se změřením tělesné výšky, spolu se stanovením aktuálního indexu tělesné hmotnosti, BMI. Dokumentována by měla být i původní tělesná hmotnost, před začátkem hubnutí, jakož i doba hubnutí.

Spolehlivé zjištění aktuální tělesné hmotnosti a výšky je potřebné i pro stanovení dávky léků při protinádorové terapii.

31.2.1 Dotazník PSNPO, pro primární orientační screening

Dle PSNPO při ČOS je v 1. stupni doporučeno rutinní používání Dotazníku PSNPO (Tab. 31.2), který může provádět onkologická zdravotní sestra.

Tab. 31.2 Dotazník nutričního rizika dle PSNPO (1. stupeň, provádí onkologická sestra)

Za nutričně rizikové diagnózy jsou považovány nádory postihující přímo nebo nepřímo zažívací systém, zejména nádory hlavy a krku, nádory v oblasti horního GIT, nádory utlačující zažívací systém (včetně maligního lymfomu), lokálně pokročilý nádor tlustého střeva, nádory s celkovými příznaky (horečky, pocení, úbytek váhy) a většina pokročilých a relabujících nádorů vůbec.

Za nutričně rizikovou léčbu se považuje chemoterapie nebo radioterapie, která může vyvolat závažnou mukozitidu zažívacího traktu, multimodální protinádorová léčba, velká bezprostředně plánovaná operace nádoru, transplantace krvetvorných buněk i jiné typy protinádorové léčby, které mají vysoké riziko omezení příjmu stravy.

Dotazník PSNPO, dostupný na stránkách PSNPO, je dokumentem, doporučeným ze strany ČOS a požadovaným zdravotními pojišťovnami jako doklad, opravňující lékaře-onkologa k předpisu přípravků pro sipping s úhradou zdravotní pojišťovnou (za stanovených podmínek).

31.2.2 Ztráta tělesné hmotnosti, adjustovaná na BMI

Lze použít také parametr Ztráty tělesné hmotnosti, adjustované na aktuální hodnotu BMI podle Obr. 1. Jedná se o ztrátu hmotnosti za posledních 6–12 měsíců. Výhodou je prognostická informace, nezávislá na typu nádorového onemocnění. Adjustovaná ztráta hmotnosti je zvláště významná, pokud jde o aktuálně pokračující ztrátu, která je provázena sníženým příjmem stravy a snížením fyzické výkonnosti pacienta (slabost, únavnost, zhoršení PS), přičemž nemusí být přítomny všechny tři tyto atributy.

Obr. 1: Martin L et al.: Kritéria pro klasifikaci váhového úbytku v důsledku nádorového onemocnění

31.2.3 Nutriční rizikový screening kompletní

Optimálním postupem je provedení kompletního NRS (2. stupeň) u nemocných, u nichž bylo v 1. stupni orientačním testem zjištěno zvýšené riziko. Výhodou NRS je odstupňování nutričního rizika ve škále 0–7 bodů. Tato hodnota je zřetelně uvedena v dokumentaci pacienta a onkolog k ní může přihlížet při plánování protinádorové léčby (Tab. 31.3).

Tab. 31.3 Nutriční rizikový screening pro onkologické pacienty (2. stupeň)

Nutriční stav

Riziko choroby a její léčby

Ztráta hm.

za 3–6 měs.

%

Aktuální

BMI

kg/m2

Příjem stravy

posl. 1–2 týdny

% obvyklého př.

Body

Charakteristika

Body

< 5 %

> 20,5

senioři > 22

> 80 %

0

nádor v remisi

nádor není aktivní

dobře tolerovaná udržovací léčba

0

5–10 %

> 20,5

senioři > 22

3/4

60–80 %

1

aktivní lokalizovaný nádor

samotná radioterapie

chemoterapie obvykle dobře tolerovaná

elektivní operace nevelkého rozsahu

malé komplikace

1

10–15 %

18,5–20,5

senioři 20–22

1/2

30-60 %

2

pokročilé nádorové onemocnění

celkové symptomy, horečka > 72 h., pocení

velká operace prodělaná/plánovaná

chemoterapie s rizikem vedlejších účinků

konkomitantní chemoradioterapie

velké komplikace (pneumonie)

2

> 15 %

< 18,5

senioři < 20

1/4 a méně

0–30 %

3

agresívní, rychle progredující nádor

multimodální onkologická terapie

alogenní transplantace krvetvorby

komplikace s nutností intenzívní péče

3

Skóre nutričního stavu ve škále 0–3 body

Skóre rizika choroby ve škále 0–3 body

Pro věk >70 roků přidat k celkovému součtu 1 bod

Výsledné skóre NRS ve škále 0–7 bodů (nutriční riziko ≥ 3 body)

Bodové skóre za obě domény se následně sčítá a u nemocných nad 70 roků se automaticky přičítá 1 bod, který zohledňuje menší nutriční rezervy a významně vyšší riziko podvýživy u seniorů. Výsledkem je celkové skóre NRS ve škále 0–7 bodů, přičemž 3 body a více znamenají přítomnost významného nutričního rizika.

Doména na levé straně tabulky hodnotí nutriční stav pacienta, doména na pravé straně pak riziko vyplývající z typu nádoru, jeho léčby a přítomných komplikací.

Doména nutričního stavu zahrnuje tři základní pilíře hodnocení stavu výživy, jednak již vzniklou ztrátu hmotnosti, dále aktuální BMI a konečně odhad poklesu příjmu stravy, proti obvyklému plnému příjmu pacienta z doby před onemocněním. Skóre této domény (0-3 body) není dáno součtem, ale je určeno podle nejvíce narušeného parametru, přičemž hodnocení je možno posunout o jednu kategorii výše nebo níže podle toho, o jaké hodnoty a jejich kombinaci se jedná (s využitím zkušenosti vyšetřující osoby). Tímto způsobem je v uvedené doméně obsaženo jednoduché hodnocení stupně malnutrice (lehká =1 b., střední = 2 b., těžká = 3 body).

Výsledek kompletního testu NRS, založený v dokumentaci pacienta, poskytuje doklad o vstupních nutričních údajích, umožňuje jejich pozdější kontrolu a současně je vodítkem pro rozhodování o nutričním plánu.

Tab. 31.4: Stupňovitý systém nutriční podpory

31.3 Diagnóza nádorové kachexie

Nádorová kachexie je charakterizována progresívní pokračující ztrátou hmotnosti a svalové hmoty při aktivním nádorovém onemocnění, která je provázena poruchou metabolismu. Při této poruše mohou, ale nemusí vždy být přítomny známky aberantního systémového zánětu s nádorovou elevací CRP, případně i s poklesem hladiny albuminu v séru. Aberantní zánět je způsobený zvýšenou tvorbou prozánětlivých cytokinů, která současně vede k nechutenství, které je v plně vyjádřené formě označováno jako nádorová anorexie. Porucha metabolismu zahrnuje často také insulinovou rezistenci a způsobuje nedostatečné využití přijímaných živin, takže pacient může ztrácet na hmotnosti i při zachovaném příjmu stravy.

Nádorová kachexie může být diagnostikována už v časné fázi, kdy ztráta činí pouze kolem 5 % původní hmotnosti (diagnóza tedy není založena na přítomnosti extrémní hubenosti).

Z terapeutického hlediska nedostačuje samotné podávání živin v běžném složení k úpravě tohoto stavu, pokud se nepodaří zmírnit poruchu metabolismu. Nejlepším způsobem úpravy metabolismu je účinná protinádorová léčba s potlačením růstu nádoru. K tomu může významně přispívat i nutriční a metabolická intervence, zahrnující omega-3 polynenasycené mastné kyseliny z rybího oleje (n-3 PUFA).

31.3.1 Glasgowské Prognostické Skóre (GPS, Glasgow Prognostic Score)

Je založeno na dvou běžných laboratorních hodnotách, hladinách albuminu a CRP v séru.

Výsledek nabývá hodnot ve škále 0–2 body (CRP > 10 mg/l, albumin < 35 g/l).

Modifikované skóre mGPS je pozitivní pouze při zřetelné nádorové elevaci CRP, při nepřítomnosti infekce (bod za albumin < 35 g/l je přidělen jen při současném CRP > 10 mg/l).

Hodnota mGPS ukazuje na systémový zánět, odráží přítomnost poruchy metabolismu a tím také přítomnost nádorové kachexie (není však podmínkou této diagnózy).

Pozitivní GPS (1–2 body) je nezávislým prognostickým faktorem nádorového onemocnění.

31.4 Cíl nutriční podpory onkologických pacientů

Nutriční podpora by měla být poskytována po delší dobu systematicky a měla by mít stanovené cíle, kterých může být a také je třeba dosáhnout.

31.4.1 Reálné cíle včasné a systematicky prováděné nutriční podpory

• Udržení nebo zlepšení nutričního stavu, zabránit dalšímu hubnutí pacienta

• Podpora svalové hmoty a její funkce (udržení výkonnostního stavu PS)

• Zvýšení protinádorového efektu onkologické léčby – především nepřímo, dodržením celé dávky protinádorové léčby bez odkladů

• Snížení nežádoucích účinků onkologické léčby

• Zlepšení kvality života nemocných.

31.5 Způsoby nutriční podpory onkologického pacienta

Nutriční podpora onkologických pacientů využívá stejných postupů, jako v jiných oborech medicíny, tedy úpravy diety, sippingu, enterální a parenterální výživy (Tab. 31.5).

Tab. 31.5: Stupňovitý systém nutriční podpory onkologického pacienta

31.5.1 Léčba symptomů, omezujících příjem stravy

Příjem stravy je v mnoha případech omezený různými symptomy nádorového onemocnění a jeho léčby (nutrition impact symptoms). Mezi prvními opatřeními je léčba těchto symptomů, farmakologická i nefarmakologická.

Tab. 31.6 ukazuje některé možnosti zmírnění gastrointestinálních symptomů (GI symptomy).

Tab. 31.6 Možnosti léčby GI symptomů nádorového onemocnění

Intervence

Komentář

megestrol acetát suspenze 160–480 mg po snídani

kortikosteroidy (dexametazon tbl. 4–20 mg ráno)

omega-3 PUFA (3g EPA+DHA/den)

Zinek tabl. 50–100 mg/den po dobu 2–4 týdnů

olanzapin 5 mg denně

mirtazapin 15–30 mg/den

při prognóze nejméně 3 měsíce

přechodný efekt, trvající max. 4 týdny

dlouhodobá metabolická intervence

terapeutický test s možností zlepšení apetitu

může zvýšit příjem stravy, vedlejším účinkem je sedace

reálný efekt pouze u 20 % léčených

prokinetika (itoprid, metoclopramid, domperidon)

metoclopramid nepodávat dlouhodobě

úprava konzistence stravy

instantní zahušťovadlo k zahuštění tekutin

měkká – kašovitá – řídce kašovitá (pyré) – tekutá

Nutilis, Resource ThickenUp

protiprůjmové léky (loperamid, absorbující léky)

krycí směs s codeinem

probiotika

symptomatická medikace

u průjmu po totální gastrektomii dlouhodobě

opakované podávání při trvání průjmu

režimová opatření (tekutiny, vláknina, pohyb)

laxativa

edukace (profylaticky při opioidní léčbě)

spolu s režimovými opatřeními

31.5.2 Sipping

Perorální nutriční suplementy (ONS), užívané formou popíjení (sipping), jsou nejjednodušší formou nutriční podpory. Obvykle jsou indikovány jako doplněk stravy, ke zvýšení příjmu energie, bílkovin a dalších živin, mohou však být indikovány i při plném příjmu stravy, pokud nedostačuje k udržení tělesné hmotnosti. Přednost mají ONS ze skupiny vysokoproteinových, imunomodulačních s obsahem n-3 PUFA, případně diabetických přípravků s obsahem vlákniny.

Výhodou ONS je vysoký obsah všech mikronutrientů v poměru k obsahu energie.

Užívání ONS by se mělo řídit zásadami efektivního sippingu. Často je vhodnější rychlejší popíjení tak, aby byla snáze dodržena stanovená léčebná dávka.

V jednotlivých případech může popíjení většího množství (> 50 % celkové potřeby energie, je-li tolerováno) ve formě pitné enterální výživy nahradit výživu sondovou.

31.5.3 Nazogastrická sondová výživa

Tekutá enterální výživa (EV), podávaná tenkou sondou (zevní průměr 3 mm), je jednoduchým a efektivním způsobem nutriční podpory, kterým lze krátkodobě (2–4 týdny) překlenout nedostatečný příjem stravy při komplikacích léčby nádorového onemocnění (po selhání perorální nutriční intervence). Může být intervencí, která nastartuje zvýšení příjmu stravy při atrofii střevní sliznice u těžké malnutrice (podporou trávení a vstřebávání živin ve střevě).

31.5.4 Perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG)

Profylaktické zavedení PEG před radioterapií (RT) nádoru hlavy a krku by nemělo být indikováno paušálně před každou RT, ale pouze při vysokém riziku těžké dysfágie (plánovaná plná dávka RT na obě strany krku, předcházející dysfágie a malnutrice).

Nevýhodou PEG je delší přetrvávání dysfagických potíží a pozdější obnovení přirozeného příjmu stravy. Kdykoliv je to možné, měl by být pacient s PEG podporován k udržení schopnosti polykat alespoň malé množství stravy, optimálně s péčí logopeda.

Vedle samotného zavedení PEG je nutný předpis adekvátního množství enterální výživy, spolu s řádným poučením pacienta.

Cílem je udržet tělesnou hmotnost po celou dobu léčby. Praxe však ukazuje, že se tento cíl u mnoha léčených nenaplní, z čehož vyplývá potřeba kvalitní edukace a spolupráce pacienta.

31.5.5 Doplňková parenterální výživa (PV)

Doplňková PV může být účinným způsobem nutriční podpory u pacienta s přetrvávajícím nedostatečným příjmem stravy a hubnutím, u něhož je přítomna malabsorpce živin (chronický průjem). Indikována může být tam, kde není proveditelná sondová EV s oligomerním přípravkem, nebo po jejím selhání.

Doplňkovou PV je možno podávat snadno a bezpečně cestou žilního katetru typu PICC, a to i v domácím prostředí. Vzhledem k celkově nižšímu obsahu energie má nižší výskyt komplikací. Déletrvající podávání doplňkové PV může být flexibilní s cílem udržet tělesnou hmotnost, není nutné, aby byla podávána každý den, pokud je hmotnost stabilizovaná.

31.5.6 Úplná parenterální výživa

Při komplikacích, které znemožňují enterální nutriční podporu, je většinou podávána za hospitalizace. U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním může být indikována spíše výjimečně jako domácí ÚPV (DPV) při současném splnění většiny definovaných podmínek:

• afagický pacient s kontraindikací EV (nulový příjem stravy),

• doba očekávaného přežívání alespoň 3 měsíce,

• nádor není rychle progredující (smrt by nastala dříve na podvýživu než na progresi nádoru),

• výkonnostní stav podle Karnofsky indexu je lepší, než 50 (vyjde alespoň jedno poschodí),

• hodnota GPS ≥ 1 signalizuje horší prognózu (svědčí spíše proti DPV).

Příznivý efekt DPV se projeví, pokud je PV podávána nejméně 2 měsíce. V takovém případě může být spojena i s prodloužením přežívání (což však není primárním cílem).

31.6 Zásady pro poskytování nutriční podpory onkologických pacientů

• Podávání většinou paralelně s protinádorovou léčbou.

• Včasné zahájení, dříve, než dojde k nenávratné ztrátě svalové hmoty a tělesných bílkovin.

• Systematické podávání po delší dobu, podle tolerance nutriční podpory.

• Kontrola tolerance a efektu nutriční podpory v pravidelných intervalech.

• Mezi prvními opatřeními je zmírnění symptomů, omezujících příjem stravy (Tab. 31.6)

– zahrnuje i řešení deficitu chrupu nebo podporu polykání při dysfágii (logopedická péče).

• Celková potřeba energie 25–30 kcal/kg/den není vyšší než u neonkologických pacientů.

• Potřeba bílkovin nejméně 1–1,5 g/kg/den.

• Vitamíny a minerální látky by měly být podávány v dávkách přibližně odpovídajících denním doporučeným dávkám pro neonkologické pacienty, pokud není přítomný deficit.

• Alternativní diety bez prokázaného účinku při nádorovém onemocnění nejsou doporučeny

– zatím neexistuje žádná dieta, která by konzistentně vedla k léčbě nádorového onemocnění.

– naopak, alternativní diety zvyšují riziko hubnutí a rozvoje malnutrice.

31.7 Možnosti nutriční a metabolické intervence při nádorovém onemocnění

Nutriční podpora speciálního složení se může stát metabolickou intervencí, jejímž cílem je zmírnit poruchu metabolismu (protizánětlivý efekt, anabolický efekt). Taková podpora začíná již speciálním složením stravy (cancer specific diet) a zahrnuje doplňky stravy a případně i speciální složení EV a PV.

31.7.1 Zvýšený příjem tuků na úkor sacharidů

Porucha metabolismu při nádorové kachexii většinou zahrnuje také insulinovou rezistenci, při níž je doporučeno zvýšit příjem energie ve formě tuku a snížit příjem sacharidů. Tuk jako koncentrovaný zdroj energie tak přispívá k celkovému zvýšení energetického příjmu. Optimální je přitom proporcionální zastoupení tuku živočišného a rostlinného.

Vzhledem ke zvýšené potřebě bílkovin může být pro energetické zastoupení tří hlavních živin vhodný poměr bílkoviny/sacharidy/tuky 20:40:40.

Ketogenní dieta s minimálním množstvím sacharidů ve stravě není v současné době doporučena, hlavně kvůli špatným chuťovým vlastnostem a riziku poklesu příjmu živin.

31.7.2 Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (n-3 PUFA)

Při přetrvávání aberantního systémového zánětu (CRP>10 mg/l při nepřítomnosti infekce), často spolu s nechutenstvím nebo časnou sytostí, je pro metabolickou intervenci doporučeno podávat zvýšenou dávku n-3 PUFA, především dlouhořetězcových z rybího oleje.

• Metabolicky účinná dávka, vyjádřená součtem obsahu EPA a DHA, je 3 g/den (EPA 2 g/d).

• Lze očekávat mírný protizánětlivý účinek a zlepšení apetitu u nemocných s nechutenstvím.

• Déletrvajícím cílem je stabilizace tělesné hmotnosti a podpora svalové hmoty.

• Optimální je kombinace s protinádorovou terapií.

• Potřebná je delší doba podávání (týdny až měsíce).

• Dodržení denní dávky (vzhledem k omezené toleranci sippingu) vyžaduje přijímat n-3 PUFA nejméně ze dvou zdrojů současně nebo střídavě (ONS s n-3 PUFA klasický typ, džusový typ s n-3 PUFA, kapsle s rybím olejem, tekutý rybí olej, nebo i EV či PV s n-3 PUFA).

Podle ESPEN guideline jde vzhledem k omezeným vědeckým dokladům o slabé doporučení. Efekt může být větší při včasném a déletrvajícím podávání, při kombinaci s chemoterapií a při současném zvýšení příjmu bílkovin a cvičení k podoře svalové hmoty ve formě multimodální intervence.

Nutriční příprava s n-3 PUFA před velkou operací k resekci nádoru horní části GIT však má podle ESPEN silné doporučení, což se týká i pacientů v dobrém nutričním stavu a také nutriční podpory po operaci.

31.7.3 Zajištění příjmu mikronutrientů

Nutriční podpora při nádorovém onemocnění by měla od počátku obsahovat běžné denní doporučené dávky vitamínů a stopových prvků. Pokud nejde o léčbu prokázaného deficitu mikronutrientů, nejsou dnes indikovány zvýšené dávky mikronutrientů.

Výjimkou je těžká malnutrice s předcházejícím déletrvajícím nedostatečným příjmem stravy, kdy lze předpokládat také nedostatečný příjem mikronutrientů. V takovém případě je vhodné krátkodobě podávat multivitamínové přípravky s obsahem běžné nebo i dvojnásobné denní dávky vitamínů, a to i vedle zavedené nutriční podpory.

31.7.4 Úprava prokázaného deficitu jednotlivých mikronutrientů

Suplementace vyšší dávky může být indikována při laboratorním průkazu deficitu jednotlivých vitamínů (zejména vitamínu D) nebo stopových prvků (zinek, selén). Nebylo však prokázáno, že taková léčba ovlivní průběh nádorového onemocnění

31.7.5 Kombinace nutriční podpory s fyzickou aktivitou

Fyzická aktivita střední intenzity je podle ESPEN při léčbě nádorového onemocnění silně doporučena. Cílem je podpora svalové hmoty, fyzické výkonnosti a příznivé ovlivnění poruchy metabolismu. Střední intenzita odpovídá úrovni 50–75 % maximální srdeční frekvence nebo aerobní kapacity. Doporučena je kombinace aerobního a rezistenčního cvičení po dobu alespoň 10–60 minut 3krát týdně.

Je prokázáno, že fyzická aktivita je proveditelná i při pokročilém nádorovém onemocnění, je přitom dobře tolerována a bezpečná. Pravidelná fyzická aktivita může vést k signifikantnímu zlepšení aerobní kapacity, svalové síly, kvality života, k redukci únavy a úzkosti.

31.8 Nutriční podpora v paliativně symptomatické a terminální fázi

Ukončení protinádorové léčby není důvodem k ukončení nutriční podpory. Pokračování nutriční péče je založeno na individuálním přístupu, zohledňujícím postoj pacienta.

31.8.1 Nutriční péče v paliativně symptomatické fázi

Hlavním cílem se stává udržení nebo i zlepšení kvality života, a to i za cenu, že pacient svým příjmem nenaplní celou potřebu živin. Při nutriční podpoře je třeba vždy posuzovat také zátěž z této samotné intervence. Na druhé straně však deplece bílkovin a svalové hmoty přispívá ke zhoršení kvality života. Přístup je proto individuální, se zohledněním přání pacienta.

31.8.2 Nutriční péče v terminální fázi nádorového onemocnění

V terminální fázi onemocnění (stav pacienta se obvykle zhoršuje z týdne na týden) se nutriční péče řídí komfortem pacienta. Potřeba energie a živin se výrazně snižuje, ve většině případů pacient nepociťuje hlad či žízeň, a to ani při minimálním příjmu stravy a tekutin. Plnou dávku živin již pacient není schopen využít, naopak, nucený příjem stravy může být zatěžující. Někteří nemocní pak preferují velmi malé množství sippingu (1–2 lahvičky denně) před příjmem přirozené stravy.

Mírná dehydratace může být výhodou, s výjimkou náhlého stavu zmatenosti, který může být způsobený dehydratací a může pak příznivě odpovědět na šetrné zvýšení příjmu tekutin.

31.9 Komplikace nutriční podpory

Podávání nutriční podpory může vést samo o sobě ke vzniku komplikací. Může jít o mechanické komplikace při zavádění nutričního přístupu (PV i EV), infekční komplikace, gastrointestinální intoleranci EV a také o metabolické komplikace (PV i EV).

Mezi nejčastější metabolické komplikace patří:

• hyperglykémie, která je často spojena se zvýšeným výskytem infekční komplikací,

• iontové dysbalance, spojené s nedostatečným nebo nadměrným přívodem minerálních látek,

• refeeding syndrom, RFS (náhlé obnovení výživy po předchozím hladovění),

• overfeeding syndrom (relativní nadbytek živin při stresovém metabolismu v intenzívní péči)

– může vzniknout i při správném výpočtu celkové potřeby energie, pokud není zohledněna mobilizace vlastních živin (ze zásob a metabolické tvorby).

31.9.1 Prevence refeeding syndromu

Riziko vzniku RFS je vysoké u nemocných s předcházejícím nedostatečným příjmem stravy (nejméně 5-10 dnů předem), zejména při zvracení nebo dysfgágii a při současné malnutrici s nízkou hodnotou BMI, pokud je náhle obnovena výživa formou nutriční podpory (typickou situací je zavedení PEG).

V diagnostice se uplatňují především laboratorní hodnoty (hypofosfatémie, hypokalémie, hypomagnezémie). Předpokládat je třeba také nedostatek vitamínů skupiny B.

Prevence zahrnuje zahájení výživy nízkou dávkou energie s postupným zvyšováním dávky.

Je třeba monitorovat hladiny elektrolytů, zejména fosforu, spolu s jeho včasnou suplementací. Indikováno je podání vysoké dávky thiaminu kolem 200 mg i.v. denně a zvýšené dávky komplexu vitamínu B (B-komplex forte 2-2-2) v prvních dnech nutriční podpory.

31.10 Organizační zajištění nutriční péče v nemocnici a na ambulanci

Aktivně prováděná a dobře zajištěná rutinní nutriční péče se promítá do viditelných výstupů:

• Je zavedený nutriční screening (i když nemusí být prováděn u všech nemocných).

• Všichni pacienti jsou spolehlivě váženi (nestačí anamnestické zjištění hmotnosti).

• Většina pacientů má vstupně změřenou tělesnou výšku a stanovenu hodnotu BMI.

• Laboratorní monitorování (albumin, prealbumin, CRP, ionty včetně P, Zn, vitamín D).

• U nemocných s nutričním rizikem je orientačně sledován příjem stravy (čtvrtiny, %).

• Edukace nemocných o výživné stravě, tištěné materiály.

• Systematická nutriční podpora formou sippingu pacientů s neúplným příjmem stravy

– rozlišování a volba přípravků podle jejich složení; dávkování sippingu,

– hodnocení efektu sippingu.

• Dostupnost enterální a parenterální výživy, včetně domácí.

• Spolupráce s nutričním terapeutem.

• Spolupráce s nutriční ambulancí.

31.10.1 Nutriční ambulance

Pro pacienty s vysokým nutričním rizikem (NRS ≥ 4 body) by měla být dostupná nutriční ambulance, přinejmenším ve všech velkých centrech a téměř ve všech nemocnicích, pokud léčí pacienty s nutričním rizikem. Nutriční ambulance má v mnoha ohledech nezastupitelný způsob specializované péče (Tab. 31.7).

Tab.31.7 Možnosti a přínos nutriční ambulance pro nutriční péči

Činnost nutriční ambulance

Komentář

Nutriční anamnéza

ztráta hmotnosti (%), příjem stravy (desítky %)

Spolehlivé vážení a měření výšky

certifikované měřící přístroje, stanovení BMI

Měření antropometrie na paži

obvod střední části paže, kožní řasa

Měření maximální síly stisku ruky

vyjádření v % normy

Laboratorní nutriční hodnoty

alb, prealb, Ca, P, Mg, vit.D, folát, Zn, Se

Bioelektrická impedanční analýza

svalová a tuková hmota, fázový úhel

Stanovení diagnózy malnutrice

stupeň (lehká–střední–těžká) malnutrice

Stanovení potřeby energie a bílkovin

používání Harris-Benediktovy rovnice

Dietní rada

přítomnost nutričního terapeuta, tištěný materiál

Perorální nutriční suplementy

sipping – výběr přípravku, edukace, kontrola efektu

Enterální výživa

enterální pumpy, sety, předpis přípravků

V nemocnici zajišťuje nutriční ambulance pokračování nutriční podpory po propuštění pacienta do ambulantní péče a současně je místem pro specializovanou léčbu malnutrice s oprávněním k předpisu přípravků umělé klinické výživy.

31.10.2 Dokumentace nutriční péče

Údaje o provedení nutričního screeningu, o nutričním stavu a nutriční podpoře by měly být viditelnou součástí onkologické dokumentace. V optimálním případě tak onkolog přistupuje k léčbě svého pacienta se znalostí jeho nutričního rizika (NRS 0–7 bodů).

Ve vybraných případech může být přínosem vedení samostatného nutričního dekurzu, což nejlépe zajistí spolupracující nutriční terapeut nebo lékař nutriční ambulance.

31.10.3 Podmínky pro předpis ONS lékařem s úhradou ZP

Oprávnění k předpisu přípravků tekuté enterální výživy k popíjení (ONS) na recept s úhradou zdravotní pojišťovny (ZP) mají pouze lékaři

• s funkční licencí F016, bez omezení,

• s odborností onkologickou (klinický, radiační či dětský onkolog), s omezením,

• s odborností chirurgickou, s omezením.

Omezení zahrnuje předpis na maximální dobu 4 týdnů, v množství odpovídajícím 600 kcal na den. Podmínkou je časová nebo místní nedostupnost nutriční ambulance a dokumentace nutričního rizika, založená v dokumentaci pacienta (Dotazník hodnocení nutričního rizika dle PSNPO, hodnota 2–4 body). Podmínky úhrady jsou uvedeny na stránkách
www.sukl.cz.

Pacientovi je vhodné předat současně s receptem i edukační materiály (Výživná strava, Předpis sippingu), dostupné na webu ČOS v sekci PSNPO.

Literatura:

1. The International Declaration on the Human Right to Nutritional Care, Vienna 5.9.2022, dostupné na www.espen.org/files/Vienna-Declaratio-2022.pdf

2. Muscaritoli M., Arends J, Bachmann P et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in Cancer. Clin Nutr. 2021, Volume 40, Issue 5, May 2021, Pages 2898-2913 .

3. Deutz NEP, Safar A, Schutzler S et al.: Muscle protein synthesis in cancer patiens can be stimulated with a speciály formulated medici food. Clinical Nutrition (2011) 30: 759-768.

4. Mariani L, Lo Vullo S, Bozzetti F: on behalf of the SCRINIO Working Group: Weight loss in cancer patients: a plea for a better awareness of the isme, Support Care Cancer (2012) 20:301–309.

5. Martin L, Senesse P et al. Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):90-9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.1894. Epub 2014 Nov 24.

6. Bozzetti F, Cotogni P, Lo Vullo S, et al. Development and validation of a nomogram to predict survival in incurable cachectic cancer patients on home parenteral nutrition. Ann Oncol. 2015 Nov;26(11):2335-40. doi: 10.1093/annonc/mdv365. Epub 2015 Sep 7. PMID: 26347103.

7. Faber J, Berkhout M, Fiedler U, Avlar M, Witteman BJ, Vos AP, Henke M, Garssen J, van Helvoort A, Otten MH, Arends: Rapid EPA and DHA incorporation and reduced PGE2 levels after one week intervention with a medical food in cancer patients receiving radiotherapy, a randomized trial. Clin Nutr. 2012, Jun;32(3):338-45. doi: 10.1016/j.clnu.2012.09.009. Epub 2012 Sep 28.

8. Vaughan VC, Martin P, Lewandowski PA. Cancer cachexia: impact, mechanism and emerging treatments, J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2013 June;4(2): 95-109.

9. Bozzetti F. Nutritional support of the oncology patient. Oncology/hematology 2013;87: 172-200.

10. Dotazník nutričního rizika PSNPO. Dostupný z /files/Dotaznik_nutricniho_rizika.pdf.

11. FORD, K L., ARENDS J, ATHERTON P.J., et al. The importance of protein sources to support muscle anabolism in cancer: An expert group opinion. Clinical
Nutrition [online]. 2022, 41(1), 192-201 [cit. 2022-12-09]. ISSN 02615614. Dostupné z: doi:10.1016/j.clnu.2021.11.032

32. Doporučení pro léčbu hematologických toxicit

32.1. Doporučení pro léčbu anémie u onkologických pacientů erytropoezu stimulujícími proteiny (ESP)

Úvod

Příčina anémie u onkologicky nemocných je multifaktoriální. Je proto nutné spolehlivě vyloučit jiné příčiny anémie, tj. akutní nebo chronické krvácení, hemolýzu, deficit vitaminu B12, folátu nebo železa, špatný nutriční stav pacienta, nebo anémii při renální insuficienci. Ke správnému zhodnocení příčiny anémie doporučujeme provést následující laboratorní vyšetření: KO+diff + retikulocyty, hladina železa a jeho vazebná kapacita, hladiny ferritinu, solubilní trasferinový receptor, transferinu, vitaminu B12, folátu, LDH, bilirubinu konjugovaného a nekonjugovaného, urey, kreatininu, clearance kreatininu, albuminu, celkové bílkoviny, dále Coombsův test a v neposlední řadě vyloučit krvácení.

Dle CTCAE v5.0 se rozlišují čtyři stupně anémie:

• Mírná, G1 Hb ≥ 100 g/l

• Střední, G2 Hb 80–99 g/l

• Těžká, G3 Hb < 80 g/l

• Život ohrožující, G4 Hb život ohrožující

32.1.1 Zahájení léčby anémie

Před zahájením léčby anémie je nezbytné vyhodnocení klinické symptomatologie a současně se vyskytujících komorbidit s cílem určit, zda stav pacienta a/nebo závažnost anémie vyžadují její rychlou korekci krevní transfúzí. Pro léčbu symptomatické mírné až střední anémie pacientů s maligním onemocněním nemyeloidního typu, kteří podstupují chemoterapii, jsou v současnosti jako alternativa krevních převodů k dispozici ESP. V posledních letech došlo na základě systematického zhodnocení přínosu a rizik spojených s podáním ESP k výraznému zúžení indikace k jejich podání.

Přestože poslední metaanalýza studií s ESP neprokázala statisticky významný vliv na progresi nádoru a zvýšení mortality nemocných (7), zůstávají kritéria bezpečného podávání ESP na základě výsledků jednotlivých studií posuzujících mortalitu a progresi nemoci při léčbě ESP, ve shodě s doporučeními ASCO/ASH, EORTC, NCCN a EMA, opatrná:

1. ESP by měly být zvažovány pouze u pacientů s nemyeloidními malignitami v paliativní léčbě.

2. Hladina EPO v séru < 500 IU/l (maximální efekt lze očekávat u pac. s EPO pod 200 IU/l).

3. ESP by měly být podávány nemocným s cílem snížit počet krevních převodů a zlepšit kvalitu života.

4. Cílová hladina Hb by neměla přesáhnout 120 g/l.

5. Léčba by měla probíhat za p.o. nebo i.v. suplementace železa s kontrolou saturace transferinu (ferritin může být ovlivněn základní chorobou) a solubilních transferinových receptorů (STR).

6. V průběhu léčby by měl lékař pamatovat na zvýšené riziko TEN – tromboembolické nemoci (7,5 % vs. 4,9 %).

7. Pokud je léčba ESP zahájena, měla by být podávána nejnižší účinná dávka, jež zabrání nutnosti podávání krevních převodů. Léčba by měla být ukončena u pacientů bez jednoznačné léčebné odpovědi po 6 týdnech.

8. Léčebná odpověď by měla být v závislosti na zvoleném přípravku pravidelně kontrolována po 4 až 6 týdnech léčby.

Před nasazením ESP by měl být pacient náležitě poučen o přínosech a rizicích ESP a podání krevních převodů a konečné léčebné rozhodnutí by mělo vycházet z pacientovy preference.

Data srovnávající jednotlivé preparáty s obsahem ESP neprokázala v souhrnu jednoznačnou přednost kteréhokoliv z přípravků v otázce účinnosti a bezpečnosti.

32.1.2 Suplementace železa

Při zvýšené hodnotě solubilních transferinových receptorů (STR) a hodnotě ferritinu < 100 mg/l, a/nebo saturaci trans- ferinu < 20 % je nutné zahájení suplementace preparáty železa. Perorální podávání preparátů železa nedosahuje takové účinnosti, jako intravenózní aplikace železa. Intravenózní aplikace železa je však spjata s rizikem nežádoucích účinků, včetně alergické reakce, a proto je preferována až po selhání perorálních přípravků nebo v případě nutnosti rychlého doplnění zásoby železa v organismu (absorpce Fe ze střeva činí maximálně 15 % podaného množství). Absorpce železa je dokonalejší, je-li preparát podáván na lačný žaludek a je potencována nápoji s obsahem kyseliny askorbové (vitamín C, 70–100 mg), citrónové a jablečné. V případě parenterální aplikace železa je nezbytné vypočítat celkovou chybějící dávku Fe, aby nedošlo k předávkování organismu. Potřebná dávka Fe (mg) = (150 – pacientův Hb g/l) × tělesná hmotnost (kg) × 3.

Literatura:

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™, Cancer and Chemotherapy Induced Anemia, V.2.2021. Dostupné z: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anemia.pdf.

2. Bokemeyer C, Aapro MS, et al.: EORTC guidelines for use of erythropoietic proteins in anaemic patiens with cancer: 2006 update. Eur J Cancer, 2007, 43, str. 258-270.

3. Buliková A. Anémie z poruchy syntézy hemu. In: Penka M, Buliková A, Matýšková J., et al. Hematologie I - neonkologická hematologie. Grada 2001, 1. vydání, 201 stran, str. 18-19.

4. Rizzo, D., J., Brouwers, M., Hurley, P. et al. ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients with Cancer. JCO, 28(33), 2010. str. 4996-5010.

5. Kleinová J. Anémie onkologicky nemocného. Interní medicína pro praxi, 2011;13 (Suppl.C), str. C20-C26.

6. Aapro M, Jelkmann W, Constantinescu SN, Leyland-Jones B. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer.,Br J Cancer. 2012 ;106(7):1249-58.

32.2 Doporučení pro prevenci a léčbu neutropenie u pacientů léčených chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění

Úvod a definice pojmů

Neutropenie je závažný nežádoucí účinek systémové protinádorové léčby, limitující její podávání. Komplikace vzniklé v důsledku neutropenie jsou spojeny s nárůstem morbidity, mortality, finančních nákladů na podpůrnou léčbu a při kurativním záměru protinádorové léčby mohou nepříznivě ovlivnit její celkový výsledek. Za komplikace neutropenie považujeme: I) febrilní neutropenii (FN), II) snížení relativní intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Za určitých okolností je vhodné těmto stavům předcházet použitím růstových faktorů myelopoézy (G-CSF). Cílem tohoto doporučení je definovat racionální použití G-CSF pro prevenci a léčbu neutropenie u pacientů léčených chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (mimo myeloproliferativní choroby).

Dle WHO se rozlišují čtyři stupně neutropenie:

• G1 neutrofily v rozmezí 1,5–1,9 ×109/l

• G2 neutrofily v rozmezí 1,0–1,5 ×109/l

• G3 neutrofily v rozmezí 0,5–1,0 ×109/l

• G4 neutrofily v rozmezí < 0,5 ×109/l

I) Febrilní neutropenie je definována jako stav, kdy dochází ke vzniku teploty a/nebo jiných známek infekce v době poklesu počtu neutrofilů v periferní krvi pod 0,5×109/l (nebo 1,0×109/l s předpokladem dalšího poklesu). Teplotou se rozumí vzestup tělesné teploty na nejméně 38,3 °C (orální teplota); nebo teplota 38 °C a vyšší, přetrvávající déle než 1 hodinu; nebo vzestup teploty na nejméně 38 °C dvakrát během 24 hodin.

II) Snížení relativní intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Ke snížení RDI dochází v důsledku redukce intenzity dávky chemoterapie (i jednotlivých cytostatik) a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie oproti původnímu plánu. Intenzita dávky = mg/m2/týden, relativní intenzita (%) je poměr mezi dosaženou (skutečnou) intenzitou dávky a plánovanou intenzitou dávky.

32.2.1 Použití G-CSF v profylaxi a léčbě febrilní neutropenie

Profylaktické použití G-CSF je racionální pouze v případě protinádorové léčby s kurativním záměrem nebo paliativní léčby prokazatelně prodlužující celkové přežití pacientů nebo dobu do progrese onemocnění. I v případě použití G-CSF k profylaxi FN by nemělo být opomenuto realizovat režimová opatření vedoucí ke snížení rizika výskytu infekce v době neutropenie, včetně sanace infekčních fokusů.

32.2.2 Primární profylaxe febrilní neutropenie

Riziko vzniku FN je individuální, výrazně však narůstá s výskytem rizikových faktorů, které mohou být spjaty s pacientem nebo souviset s aplikovanou léčbou. Profylaktickým použitím G-CSF je možné snížit riziko vzniku těžké neutropenie G4 a zkrátit dobu jejího trvání. V důsledku použití G-CSF může být celková incidence FN významně snížena. Relativní riziko vzniku FN u pacientů, jenž měli v primární profylaxi G-CSF, je oproti kontrolní skupině nižší, a pohybuje se nejčastěji v rozmezí 0,43 až 0,67. S tím souvisí i omezení nutnosti hospitalizace pacienta, aplikace empirické antibiotické léčby a další podpůrné léčby a v neposlední řadě i vznik život ohrožujících komplikací. Na straně druhé není rutinní použití G-CSF za účelem primární profylaxe FN opodstatněné, a to z několika důvodů: a) většina běžně používaných chemoterapeutických režimů není spojena s vyšším rizikem vzniku FN než 20 %, b) riziko vzniku FN je možné individualizovat na základě rizikových faktorů, c) finanční náklady spjaté s použitím G-CSF.

Vznik konkurenčního prostředí na trhu s G-CSF, který nastal v souvislosti s příchodem G-CSF v podobě tzv. biosimilars (podobných biologických přípravků), vede k významné redukci finančních nákladů na tuto podpůrnou léčbu.

Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie:

Febrilní neutropenie vzniká nejčastěji (až 74 % epizod) v průběhu prvních dvou sérií chemoterapie. Rozhodnutí o zahájení primární profylaxe FN G-CSF je možné stanovit na základě algoritmu, který obsahuje schéma č. 1. Jako první krok zhodnotíme rizikové faktory spjaté s plánovanou léčbou (myelotoxický potenciál a incidence febrilní neutropenie spojená s uvedeným režimem), následně rizikové faktory související se stavem pacienta.

Obecně platí, že primární profylaxe FN pomocí G-CSF je doporučena pro pacienty mající zvýšené riziko vzniku FN, případně i riziko komplikací jejího průběhu, u kterých je plánována léčba s vysokou incidencí FN a/nebo neutropenie G4. Jedná se například o dávkově denzní režimy, nebo i „standardní“ režimy s incidencí FN ≥ 20 % (nebo neutropenie G4 ≥ 70 % – režimy, kde není známé riziko FN). Naopak primární profylaxe FN pomocí G-CSF se nedoporučuje u nerizikových pacientů nebo při aplikaci chemoterapie s nízkým výskytem FN. Odkaz na podrobný seznam chemoterapeutických režimů s údaji o incidenci FN a neutropenie G3 a G4 naleznete na konci této kapitoly v seznamu literatury. Při rozhodování o zahájení primární profylaxe FN je nezbytné hodnotit všechny rizikové faktory. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním řešením využít v primární profylaxi neutropenie u paliativní léčby, zejména klade-li si za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci, i jiné prostředky, např. redukci dávky chemoterapie nebo její odklad, použití jiného chemoterapeutického režimu s ekvivalentní protinádorovou účinností, ale s nižším rizikem vzniku FN.

Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie:

a) související s protinádorovou léčbou:

• myelotoxické chemoterapeutické režimy vedoucí k nadiru neutrofilů <0,5×109/l a k délce trvání neutropenie G4 > 5 dní (pravděpodobnost vzniku teploty stoupá o přibližně 10 % s každým dnem, kdy je hodnota neutrofilů < 0,5×109/l),

• předpokládaný pokles neutrofilů < 0,1×109/l,

• samostatným rizikovým faktorem je nadir neutrofilů < 0,25×109/l a lymfocytů < 0,7×109/l,

• konkomitantní radioterapie,

• závažné poškození slizničních a kožních bariér (G3 a G4 toxicita).

b) související se stavem pacienta:

• přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, srdeční selhávání nebo hemodynamicky nestabilní pacient (hypotenze, arytmie), špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, nízký PS – performance status, nedostatečné renální funkce (GFR < 30 ml/s), infiltrace kostní dřeně nebo předchozí radioterapie na rozsáhlou část osového skeletu, primární imunodefekt),

• věk ≥ 65 let,

• přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

• sepse/závažná infekce v období uplynulých 4 týdnů,

• vznik FN v průběhu hospitalizace,

• nedostatečná compliance pacienta.

32.2.3 Sekundární profylaxe febrilní neutropenie

Proběhlá epizoda FN je samostatným rizikovým faktorem k výskytu dalších epizod FN v průběhu dané chemoterapie. S novou epizodou FN se zvyšuje i pravděpodobnost vzniku komplikací jejího průběhu, včetně dalšího prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie a/nebo redukce intenzity dávky chemoterapie. Obecně platí doporučení použit G-CSF k sekundární profylaxi FN v případě kurativní léčby nebo paliativní léčby prokazatelně prodlužující celkové přežití pacientů nebo dobu do progrese onemocnění. U paliativní léčby by mělo použití G-CSF předcházet komplexním zvážení situace, kdy bereme v úvahu dobu do restituce myelopoézy, komorbidity pacienta, možnosti další protinádorové léčby, včetně zodpovězení si otázky, zda lze od redukce dávky hematotoxického cytostatika reálně očekávat zkrácení délky trvání a závažnosti neutropenie. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním alternativním řešením využít v sekundární profylaxi FN u paliativní léčby redukci dávky chemoterapie nebo její změnu za režim s nižší myelotoxicitou. Toto řešení je primárně voleno u paliativní chemoterapie, která si klade za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci.

32.2.4 Léčba febrilní neutropenie

Není doporučeno rutinní užívání G-CSF v léčbě nekomplikované FN. Randomizované studie prokázaly, že podání růstových faktorů myeloidní řady zkracuje délku trvání neutropenie, zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotický režim a v některých studiích také zkracuje délku hospitalizace. Nesnižuje úmrtnost na FN a nezkracuje dobu podávání antibiotik. Z aplikace G-CSF v době vzniku nebo v průběhu FN má prospěch pouze skupina nemocných s přítomností závažných komplikací nebo s rizikovými faktory jejich rozvoje.

Jedná se o nemocné s:

1) FN komplikovanou:

• multiorgánovým selháváním při septickém syndromu,

• kardiopulmonálním selháváním,

• generalizovanou mykotickou infekcí,

• zánětlivým plicním infiltrátem.

2) rizikovými faktory morbidity a mortality FN (v době vzniku/v průběhu FN):

a) související s protinádorovou léčbou:

• protrahovaná (>_10 dnů) neutropenie <0,5×109/l,

• pokles neutrofilů <0,1×109/l,

• pokles CD4+ lymfocytů <_ 0,2×109/l.

b) související se stavem pacienta:

• přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, nízký PS – performance status, primární imunodefekt, zmatenost),

• věk >_ 65 let,

• vznik FN v průběhu hospitalizace,

• přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

• závažné poškození slizničních bariér (toxicity G3 a G4),

• nedostatečná compliance,

• renální selhání,

• hemodynamická nestabilita (hypotenze, arytmie),

• krvácení, DIC.

Poznámka:

Pokud febrilní neutropenie vznikne v době profylaktického podávání G-CSF, pak je-li podáván filgrastim pokračuje se dál v jeho aplikaci, pokud byl profylakticky použit pegfilgrastim, další G-CSF se již neaplikují.

32.2.5 Použití G-CSF v primární a sekundární profylaxi snížení relativní intenzity dávky aplikované chemoterapie (RDI)

Použití G-CSF v primární i sekundární profylaxi redukce RDI je racionální v případě protinádorové léčby s kurativním záměrem, a to pouze u těch diagnóz a/nebo chemoterapeutických režimů, kde již byla prokázána závislost mezi výsledkem léčby (délkou OS – celkové přežití, DFS – čas do progrese choroby) a dodržením plánované RDI (včetně dávkově-denzních režimů). Za účelem hodnocení intenzity dávky chemoterapie byl vytvořen projekt DIOS, který je dostupný na internetové adrese: http://dios.registry.cz. Projekt DIOS nabízí mimo jiné i možnost správně spočítat RDI.

32.2.6 Dávkování a způsob podání přípravků G-CSF

Výběr přípravku faktoru G-CSF závisí na rozhodnutí lékaře. V případě biosimilars byla u všech registrovaných přípravků (Accofil®, Biograstim®, Grastofil®, Nivestim®, Ratiograstim®, Tevagrastim®, Zarzio®) prokázána stejná biologická účinnost a zaměnitelnost s originálním přípravkem. Filgrastim (originální přípravek Neupogen®) a biosimilars G-CSF: 0,5 MIU (5 μg)/kg/den. Z důvodů růstové stimulace myeloidních buněk by první dávka filgrastimu neměla být podána v rozmezí 24 hodin před a 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Filgrastim může být podáván denně, upřednostňována je aplikace podkožní injekcí. Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než byla překonána nejnižší očekávaná hranice množství (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátil zpět do normálního rozmezí. Pegfilgrastim (Neulasta®), lipegfilgrastim (Lonquex®): 6 mg/cyklus chemoterapie. U osob s hmotností 45 kg a vyšší je doporučená jednorázová podkožní aplikace pegylovaných filgrastimů 6 mg na jeden cyklus chemoterapie. Pegylovaný filgrastim by neměl být podán dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a zároveň ne později než 14 před zahájením dalšího cyklu léčby. Jeho použití je tak vhodnější u chemoterapie s 3týdenními cykly.

31.2.7 Nežádoucí účinky a kontraindikace použití G-CSF

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl pozorován v souvislosti s podáváním doporučených dávek G-CSF byly bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity. Tyto bolesti lze obvykle potlačit běžnými analgetiky. G-CSF nesmí být podávány pacientům se známou přecitlivělostí na účinnou nebo na kteroukoli pomocnou látku. Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec ustanovených režimů dávkování. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s těžkou vrozenou (kongenitální) neutropenií (Kostmanův syndrom).

Literatura:

1. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours.,Eur J Cancer. 2011 ;47(1):8-32.

2. Klastersky J, Awada A. Prevention of febrile neutropenia in chemotherapy-treated cancer patients: Pegylated versus standard myeloid colony stimulating factors. Do we have a choice?,Crit Rev Oncol Hematol. 2011;78(1):17-23.

3. Choi CW, et al. Early lymphopenia as a risk factor for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Am J Hematol. 2003;73(4):263-6.

4. Tomíška M, Burgetová D, Ráčil Z, Adam Z. Léčba infekcí u pacientů s maligními chorobami. In: Adam Z, et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba, Grada 2003, pp 437-497.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™, Myeloid Growth Factors, V. 2. 2022.

6. Doporučený postup léčby febrilní neutropenie v Masarykově onkologickém ústavu v Brně.. http://www.mou.cz/file.html?id=103.

7. Doorduijn JK, Buijt I, van der Holt B, et al. Economic evaluation of prophylactic granulocyte colony stimulating factor during chemotherapy in elderly patients with aggressive non-Hodgkin‘s lymphoma. Haematologica. 2004 Sep;89(9):1109-17.

8. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, etl. al. First and Subsequent Cycle Use of Pegfilgrastim Prevents Febrile Neutropenia in Patients With Breast Cancer: A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study. J Clin Oncol 2005;23:1178-1184.

9. Cooper KL, Madan J, Whyte S, Stevenson MD, Akehurst RL Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemother- apy: systematic review and meta-analysis., BMC Cancer. 2011 Sep 23;11:404.

33. Farmakoterapie nádorové bolesti

Úvod

Bolest představuje jeden z nejzávažnějších projevů nádorového onemocnění. Léčba bolesti je nedílnou součástí onkologické péče. Úleva od bolesti obvykle neznamená úplnou bezbolestnost, ale zmírnění bolesti na dobře snesitelnou míru. Cílem je, aby bolest pacienta neomezovala v jeho aktivitách a negativně neovlivňovala jeho prožívání.

Hodnocení bolesti

Má-li být léčba bolesti racionální, je nutné bolestivý stav správně zhodnotit. Základní hodnotící kriteria jsou:

• příčina bolesti (je bolest vyvolána nádorem, protinádorovou léčbou, nemá souvislost s nádorem?),

• typ bolesti: somatická, viscerální, neuropatická, smíšená,

• časový průběh bolesti: trvalá stabilní, trvalá s kolísavou intenzitou, intermitentní,

• intenzita bolesti,

• vliv úzkosti, deprese nebo deliria na vnímání a způsob vyjádření bolesti.

Bolest onkologických pacientů mě většinou charakter tzv. celkové bolesti (total pain), při které se vzájemně významně ovlivňují somatické aspekty bolesti (nocicepce) s aspekty psychologickými, spirituálními a sociálními. Komplexní léčba bolesti znamená intervenci ve všech uvedených dimenzích a velmi často vyžaduje spolupráci multiprofesního paliativního týmu.

Základním pilířem léčby nádorové bolesti je farmakoterapie

Obecná pravidla farmakologické léčby

1. Při léčbě se řídíme především pacientovým údajem o intenzitě a charakteru bolesti.

2. Analgetika volíme podle intenzity bolesti. Schematicky tento přístup znázorňuje třístupňový analgetický „žebříček“ WHO (viz Schéma č.2).

3. V léčbě neuropatické a smíšené bolesti zahajujeme léčbu podáváním koanalgetik pro léčbu neuropatické bolesti (antikonvulziva, antidepresiva) a v případě nedostatečného efektu přidáváme analgetika (obvykle 2. nebo 3. stupně).

4. Při trvalé bolesti podáváme analgetika v pravidelných časových intervalech. Délka intervalu závisí na farmakokinetických vlastnostech jednotlivých léků a lékových forem.

5. K zajištění dostatečné kontroly bolesti při její kolísavé intenzitě je někdy třeba kombinovat lékové formy opioidů s dlouhým účinkem s lékovými formami s rychlým uvolňováním.

6. Dávku analgetika stanovujeme vždy individuálně podle analgetického účinku a nežádoucích účinků.

7. Pravidelně hodnotíme výskyt nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků není důvodem k přerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků.

Analgetika I. stupně žebříčku WHO

• jsou indikována v monoterapii k léčbě mírné a středně silné nocicepční somatické a viscerální bolesti, pro léčbu silné bolesti je třeba vždy kombinace s opioidy,

• pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce není během 1–2 dní dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je indikován přechod na analgetika II. nebo III. stupně žebříčku WHO,

• zvyšování dávek neopioidních analgetik nad uvedenou maximální denní dávku obvykle nevede k posílení analgetického účinku, ale ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků,

• kombinace paracetamolu a metamizolu s nesteroidními antiflogistiky (NSA) je racionální a zvyšuje analgetický účinek,

• kombinace více nesteroidních antiflogistik nebo antipyretik není racionální a zvyšuje riziko nežádoucích účinků.

Analgetika II. stupně žebříčku WHO („slabé“ opioidy)

• jsou indikována k léčbě středně silné bolesti, výhodné je podání v kombinaci s neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

• pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce (v kombinaci s neopioidními analgetiky) není do několika dnů dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je třeba zvážit přechod na analgetika III. stupně dle WHO (silné opioidy),

• v případě silné bolesti působené nádorem (např. kostní metastázy, prorůstání nádoru do měkkých tkání a nervových pletení) je obvykle indikováno podání silných opioidů (analgetika III. stupně dle WHO) bez předchozí léčby slabými opioidy.

Analgetika III. stupně analgetického žebříčku WHO („silné“ opioidy)

• silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léčbu silné nádorové bolesti,

• silné opioidy jsou indikovány vždy, když se bolest nedaří v přijatelně krátké době zmírnit slabšími analgetiky (tj. slabými opioidy a neopioidními analgetiky), a to bez ohledu na prognózu základního onemocnění,

• dávku postupně zvyšujeme („titrujeme“) podle analgetického účinku a míry nežádoucích účinků, rychlost zvyšování dávky závisí na intenzitě bolesti a farmakologických vlastnostech léku. Obvyklé počáteční dávky u pacientů, kteří dosud nebyli léčení silnými opioidy, uvádí tabulka č. 3. Pokud při dané dávce není bolest dostatečně tlumena, zvýšíme dávku o 30–50 %,

• k počátečnímu nalezení účinné dávky jsou výhodnější lékové formy s rychlým uvolňováním, při použití lékových forem s pomalým uvolňováním je třeba k posouzení účinnosti dané dávky a rozhodnutí o případném zvýšení vyčkat dosažení vyrovnané plazmatické hladiny (u retardovaného morfinu, hydromorfonu a oxycodonu 3 dny, u transdermálního fentanylu a buprenorfinu 5–7 dní),

• je výhodné kombinovat silné opioidy s neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

• není vhodné kombinovat v dlouhodobé pravidelné medikaci silné a slabé opioidy. Slabé opioidy (především tramadol) mohou být použity v léčbě průlomové bolesti u pacientů léčených silnými opioidy,

• někdy je výhodné kombinovat lékové formy s pomalým uvolňováním (podávané pravidelně) a lékové formy s rychlým uvolňováním (podávané „dle potřeby“ v případě průlomových bolestí),

• je třeba pravidelně hodnotit a léčit nežádoucí účinky silných opioidů (zácpa, nevolnost, sedace),

• mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých opioidů. Při nevýhodném poměru analgezie a nežádoucích účinků, nebo vzniku tolerance na určitý opioid, je výhodné zkusit jiný opioid (tzv. „rotace opioidů“),

• při stanovení dávky nového opioidu vycházíme z tzv. ekvianalgetické dávky (dávky se stejným analgetickým účinkem) – viz tabulka č. 4. Přepočet má orientační hodnotu a je nutno brát v úvahu individuální charakteristiky pacienta (např. věk, přidružená onemocnění, orgánové dysfunkce atd.). Podle toho je vhodné vypočtenou dávku ještě přizpůsobit. Vypočítanou dávku obvykle na začátku redukujeme o 30–50 %.

Léčba průlomové bolesti

Jako průlomovou bolest (PB) označujeme krátkodobé epizody silné bolesti u pacientů, kteří se léčí pro chronickou bolest a ta je většinu dne dobře zmírněna zavedenou analgetickou medikací. PB se vyskytuje u 40–60 % pacientů s chronickou nádorovou bolestí. Základním požadavkem na vhodný lék k léčbě průlomové bolesti (tzv. „záchranný lék“) je rychlý nástup a krátké trvání účinku, dostatečný analgetický účinek a příznivý profil nežádoucích účinků.

Podle charakteru a trvání bolesti volíme jednu z následujících strategií:

1. Zvýšení dávky základní analgetické medikace. Je indikované zejména v případě epizod PB, které trvají méně než 10 minut a také tam, kde má pacient více než 3 epizody PB denně.

2. Podání záchranné dávky neopioidního analgetika (např. paracetamol 1 g, diclofenac 50 mg, ibuprofen 400 mg, metamizol 500–1000 mg). Nevýhodou je poměrně pomalý nástup účinku (u perorálních forem za 20–40 minut) a při opakovaném podání riziko překročení denních bezpečných dávek.

3. Podání záchranné dávky opioidů. Velikost jednotlivé záchranné dávky je individuální, obvykle ale v rozmezí 5–15 % celkové denní dávky. Při parenterálním podání (i.v., s.c.) nastupuje analgetický účinek za 3–10 minut. Při perorálním podání opioidů (např. tramadol kapky, morfin tbl. nebo kapky) s rychlým uvolňováním nastupuje účinek po 20–40 minutách, dosahuje maxima až za 60 minut a trvá 4–6 hodin. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti v délce několika minut až půl hodiny nejsou perorální lékové formy účinné. U pacientů dlouhodobě léčených silnými opioidy je v této situaci indikované podání preparátů transmukózního fentanylu – TMF: tablety k sublingvální aplikaci nebo bukální aplikaci nebo bukální film. Volba preparátu záleží na rozhodnutí lékaře, celkovém klinickém kontextu a individuálních preferencích pacienta. Účinná dávka TMF se musí stanovit individuálně , neboť není v korelaci s celkovou denní dávkou opioidů.

Pomocná analgetika (koanalgetika)

Jako pomocná analgetika označujeme lékové skupiny, které se podávají současně s analgetiky v léčbě určitých specifických bolestivých stavů. Podle toho bývají dělena na koanalgetika k léčbě:

• kostní bolesti,

• neuropatické bolesti,

• viscerální bolesti (při maligní střevní obstrukci),

• centrální neuropatické bolesti a bolesti při intrakraniální hypertenzi.

Kostní nádorová bolest

Jedná se obvykle o převážně nocicepční somatickou bolest. Někdy je přítomná neuropatická složka. Při léčbě užíváme kombinaci opioidních a neopioidních analgetik. Při vyjádřené neuropatické složce přidáváme antikonvulziva nebo antidepresiva (viz tab. č. 5). Analgetický efekt bisfosfonátů a denosumabu (viz tabulka č. 5) byl prokázán u kostního postižení při nádoru prsu, prostaty, plic, ledvin a mnohočetného myelomu. U pacientů s bolestmi při rozsáhlém metastatickém postižení skeletu bývají analgeticky účinné kortikoidy (např. prednison 20–40 mg, dexametazon 4–8 mg).

Viscerální bolest

Při léčbě viscerální bolesti používáme kromě analgetik také spasmolytika (viz tab. č. 5). V případě bolesti z distenze pouzdra jater nebo sleziny bývají účinné kortikoidy.

Neuropatická bolest

Maligní neuropatická bolest bývá dělena na bolest vyvolanou útlakem nervových struktur a poškozením nervových struktur. Přechod mezi oběma typy je plynulý.

• U bolestí vyvolaných kompresí nervových struktur (např. akutní fáze maligní míšní komprese, útlak nervových pletení tumorozní expanzí v pánvi) obvykle zahajujeme léčbu kombinací analgetik a kortikoidů. Při nedostatečném efektu přidáváme koanalgetika ze skupiny antikonvulziv a antidepresiv.

• U bolesti vyvolané poškozením nervových struktur (např. infiltrace brachiálního plexu Pancoastovým tumorem, interkostobrachiální neuralgie po mastektomii) zahajujeme léčbu antikonvulzivy a/nebo antidepresivy a v případě nedostatečného účinku přidáváme analgetika (nejčastěji opioidní).

• Existuje poměrně málo klinických dat o účinnosti koanalgetik v léčbě bolestivé neuropatie vyvolané chemoterapií (tzv.CIPN). Léčebné strategie vycházejí z postupů ověřených u nenádorové neuropatické bolesti (např. diabetické neuropatie). Nejvíce dat o účinnosti v léčbě CIPN existuje pro duální antidepresivum duloxetin, méně pro pregabalin, gabapentin a tricyklická antidepresiva.

Bolest při nitrolební hypertenzi

Farmakologická léčba spočívá v antiedemové terapii (manitol, kortikoidy) a aplikaci analgetik.

Konopí pro léčebné účely (KLP)

Přes poměrně velkou popularitu konopí ve veřejném prostoru a očekáváním, která s ním pacienti spojují, je formální evidence o jeho léčebné účinnosti poměrně nízká. Příčinou jsou významné metodologické nedostatky většiny dosud provedených studií

• U onkologických pacientů lze užití konopí zvážit v léčbě neuropatické bolesti a dále u obtížně léčebně ovlivnitelných kombinací symptomů („clustrů“) jako např. bolest–úzkost–nespavost. Přidání konopí ke standardní farmakoterapii (opioidní i neopioidní analgetika) někdy umožní snížení dávek analgetik nebo benzodiazepinů a vede k celkově lepší úlevě od symptomů, snížení nežádoucích účinků a zlepšení celkové kvality života.

• V současné době neexistují „standardní“ indikace ani dávkování konopí nebo konopných přípravků. Není také známo, jaký poměr THC a CBD je optimální pro jednotlivé klinické situace a stavy. Studie naznačují, že hlavním účinnou složkou v léčbě bolesti je THC. Tam, kde se snažíme modulovat úzkost a depresi, je vhodné pracovat s konopím s vyšším obsahem CBD. Vyšší obsah CBD také může zmírnit některé nepříjemné psychotropní účinky THC (excitace, nespavost, tachykardie) při zachování jeho žádoucích účinků. Někteří autoři proto doporučují především u starších a křehkých pacientů zahajovat léčbu konopím s vyrovnaným poměrem THC:CBD (1:1)

• V ČR jsou v roce 2024 dostupné druhy konopí s obsahem THC v rozmezí 1–25 % a CBD v rozmezí <1 % –21 % a to ve formě sušené rostliny nebo suchých a olejových extraktů. Extrakty lze využít k přípravě dalších lékových forem (kapky, tobolky, masti, čípky)

• Maximální množství konopí, které lze předepsat na 1 měsíc, činí 180 g; na úhradu zdravotní pojišťovnou dávka 30 g, dávka 31−180 g musí být schválena revizním lékařem. Při použití extraktu je přepočítávací koeficient 7:1, tedy ze 7 g sušené rostliny lze připravit 1 g extraktu. Maximální hrazená dávka extraktu na 1 měsíc je stanovena na 4,28 g.

Dávkování

Užití léčebného konopí má vždy charakter individuálního léčebného pokusu Vhodná dávka je individuální. Je charakterizována úlevou od bolesti nebo dalších obtíží a to bez nepříjemných vedlejších účinků (obluzenost, sedace, tachykardie…). Obecně při titraci dávky konopí platí zásada „start low and go slow“ (začni nízkými dávkami a dávku zvyšuj velmi pomalu).

Inhalační podání (vaporizace)

• Pacient si připraví do spaceru vaporizéru dávku z 0,25–0,5 g sušeného konopí. Poté provede 1 nádech (3 sekundy nádech – 5 vteřin zadržet – pomalý výdech) a vyčká. Pokud se žádoucí účinek nedostaví, lze po 15 minutách nádech zopakovat (a to několikrát až do nástupu požadovaného efektu). Tuto titraci dávky je třeba provést vždy na začátku léčby tak, abychom nalezli individuální účinnou léčebnou dávku (např. 2–3 vdechy ze spaceru).

• V případě potřeby lze také zvýšit dávku konopí, kterou vaporizujeme. Ve fázi titrace by měl být pacient v pravidelném kontaktu s ošetřujícím lékařem, který by ho procesem hledání účinné a bezpečné dávky vedl.

• Většina pacientů má při inhalačním podání konopí spotřebu v rozmezí 0,5–3 g sušené rostliny denně.

Perorální podání

• Při použití kapslí s tepelně dekarboxylovaným konopím obvykle začínáme dávkou 62,5 mg (při obsahu THC 18 % to odpovídá přibližně 10 mg delta-9-THC) v jedné denní dávce na noc hodinu před spaním. Někteří autoři doporučují začínat dávkou poloviční (tedy 5 mg delta-9-THC). Dávku pomalu zvyšujeme v závislosti na nástupu účinku a toleranci nežádoucích účinků o 1 tobolku týdně (0-0-1 0-0-2 1-0-2 1-1-2 atd.).

• U většiny pacientů dosáhneme dobré léčebné odpovědi denními dávkami v rozmezí 62,5–250 mg IVLP ze sušené rostliny. Při přípravě IVLP z konopných extraktů, jsou dávky v průměru 7× nižší.

Management nežádoucích účinků opioidních analgetik

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s dlouhodobou léčbou opioidy jsou nevolnost a zvracení, celkový útlum a zácpa.

Nevolnost a zvracení. Častý NÚ v prvních 3–7 dnech po nasazení. Na začátku léčby je proto vhodné podávat profylakticky běžná antiemetika (např. metoklopramid 10 mg p.o. 3–4× denně, Haloperidol 0,5–1 mg (5–10 kapek) 3–4× denně. Po prvním týdnu nevolnost obvykle ustupuje. V případě přetrvávání nevolnosti je vhodná rotace opioidů.

Celkový útlum (sedace). Častý NÚ v prvních 3–7 dnech po nasazení a především při podávání vyšších dávek. Po prvním týdnu užívání sedace obvykle ustupuje. Riziko dlouhodobé sedace významně narůstá při současném podávání benzodiazepinů, některých antidepresiv a antipsychotik. Neexistuje specifická farmakologická intervence. Existují data z klinických studií fáze II. a III. o účinnosti psychostimulacia methylfenidát v dávce 20–30 mg/den v léčbě opiody navozené sedace. V případě přetrvávání sedace je vhodná rotace opioidů.

Zácpa. U onkologických pacientů se často setkáváme s více faktory, které mohou vést k rozvoji zácpy (omezená pohyblivost, dieta s nízkým obsahem vlákniny a zbytků, dehydratace, anticholinergní působící medikace). Opioidy mohou závažnost zácpy dále zhoršit. V léčbě využíváme perorální stimulační a osmotická laxativa nebo rektální osmotická a stimulační laxativa. Transdermální opioidy působí zácpu méně než perorální. V případě přetrvávání zácpy je možné přidat peroráního periferního antagonistu opioidních receptorů naloxegol nebo provést rotaci na kombinovaný preparátu oxycodon+naloxon.

Neuroablativní výkony v léčbě maligní viscerální bolesti

V léčbě refrakterní viscerální bolesti v oblasti břicha a pánve lze využít neurolýzu některých nervových struktur hrudního a bederního sympatiku. Provádí se instilací koncentrovaného ethanolu do příslušných oblastí pod CT nebo skiaskopickou kontrolou. V praxi se nejčastěji využívá chemická neurolýza následujících nervových plexů:

Plexus coeliacus

Indikace: bolest vycházející z orgánů epigastria a horního retroperitonea (pankreas, žlučník, játra, žaludek).

Nervové struktury mohou být přerušeny na úrovni vlastních ganglií (obvykle chemická neurolýza koncetrovaným alkoholem pod CT kontrolou) nebo na úrovni splanchnických nervů (obvykle peroperačně). Jedná se o nejčastěji využívaný typ neurolytické blokády v onkologii. Významného zmírnění bolesti je při správném technickém provedení dosaženo u 60−80 % pacientů. Účinek trvá několik týdnů až měsíců.

Horní hypogastrický plexus

Indikace: bolest v oblasti hypogastria a pánve při nádorovém postižení sigmoidea, rekta, uteru a fundu vaginy, močového měchýře, prostaty a ovaria.

Neurolýza horního hypogastrického plexu by měla být zvážena také u pacientů s pánevní bolestí v důsledku poradiačních změn a dále při prorůstání kolorektálních a gynekologických nádorů do pánevních plexů.

Ganglion impar (ganglion Waltheri)

Indikace: bolest v oblasti pánevního dna, v oblasti anorektální a perineální

Účinnost může být menší při prorůstání nádoru do presakrálních plexů, které je někdy třeba blokovat současně, popř. zvolit typ blokády, která by postihla obě nervové struktury (epidurální nebo intratekální). U bolestí v této lokalizaci bývá někdy s úspěchem prováděna intratékální (sedlová) neurolytická blokáda.

Předpoklady úspěšné léčby onkologické bolesti

• správné zhodnocení bolestivého stavu (podle intenzity, charakteru, časového průběhu),

• využití farmakologických a nefarmakologických postupů v léčbě,

• pravidelné sledování analgetického účinku, nežádoucích účinků a řešení těchto nežádoucích účinků,

• zasazení léčby bolesti do komplexního plánu onkologické léčby s optimálním využitím postupů protinádorové léčby,

• podpůrná komunikace a psychologická podpora, která zohledňuje, v jaké fázi nemoci se pacient nachází a jak se na svou situaci adaptoval,

• včasné odeslání nemocného na specializované pracoviště léčby bolesti v případě nedostatečné odpovědi na analgetickou léčbu.

Literatura:

1. Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické bolesti, Bolest, Tigis. Supplementum 1/2022.

2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Practice guidelines in oncology. Adult cancer pain, version 2.2023. www.nccn.org.

3. Gulati A., Puttanniah V. et al (eds). Essentaials in interventional cancer pain management. Springer, 2019, 530 s. ISBN 978-3-319-99682-0

34. Paliativní péče

Definice paliativní péče

Paliativní péče je komplexní péče orientovaná na kvalitu života u pacienta, který trpí onemocněním v pokročilém nebo konečném stadiu. Cílem paliativní péče je zmírnit bolest a další tělesná a duševní strádání, při tvorbě plánu péče respektovat pacientova přání a preference, chránit jeho důstojnost a poskytnout podporu jeho blízkým.

Dle doporučení ASCO a NCCN by komplexní paliativní péče měla být dostupná všem pacientům s pokročilým onemocněním současně se všemi modalitami protinádorové léčby zaměřenými na ovlivnění nádorové nemoci a na prodloužení přežití. V situaci, když byly možnosti protinádorové a život prodlužující léčby vyčerpány nebo si je pacient nepřeje, se paliativní péče stává hlavním léčebným přístupem. Vzájemný vztah nekurativní protinádorové léčby a paliativní péče v managementu pacientů s pokročilým onemocněním znázorňuje schéma č. 1.

Schéma č. 1: Vzájemný vztah protinádorové léčby a paliativní a hospicové péče

Obecná a specializovaná paliativní péče

Z hlediska komplexnosti se paliativní péče dělí na obecnou a specializovanou. Obecnou paliativní péči poskytuje v rámci své rutinní klinické práce ošetřující onkolog a ostatní zdravotníci. Specializovaná paliativní péče je poskytovaná lékařem specialistou v oboru paliativní medicína (paliatrem) a multiprofesním týmem (sestra, sociální pracovník, psychoterapeut, kaplan). Specializovaná paliativní péče může mít formu ambulance paliativní medicíny, konziliárního týmu paliativní péče, lůžkového oddělení paliativní péče nebo mobilní specializované paliativní péče. Paliativní péče poskytovaná pacientům v terminálním stádiu bývá označována jako péče hospicová.

Paliativní péče je součástí komplexní onkologické péče

• Včasné zapojení paliativní péče do komplexní onkologické péče má významný vliv na kvalitu ale i délku života.

• U všech onkologických pacientů je třeba aktivně zjišťovat potřebu paliativní péče (viz Identifikace pacientů s potřebou paliativní péče).

• Za zajištění náležité paliativní péče je zodpovědný ošetřující lékař-onkolog. Podle komplexnosti pacientových potřeb by měl onkolog rozhodnout, zda je pro pacienta dostatečná obecná paliativní péče nebo vyžaduje jednorázovou konzultaci nebo pravidelnou specializovanou paliativní péči.

• Ošetřující lékař onkolog by se měl podílet na zajištění paliativní péče i v situaci, kdy byly možnosti protinádorové léčby vyčerpány nebo ji pacient odmítl. Komplexní onkologická centra (KOC) by měla pacientům zajistit dostupnost specializované paliativní péče v rámci KOC a rozvíjet spolupráci s ostatními poskytovateli obecné a specializované paliativní péče na místní a regionální úrovni (např. lůžkové a mobilní hospice).

Identifikace pacientů s potřebou paliativní péče

Potřebu paliativní péče je třeba předpokládat u pacientů s pokročilým onemocněním v následujících klinických situacích:

1. obtížně zvládnutelné tělesné symptomy,

2. závažný psychický distres,

3. výrazné interní a psychiatrické komorbidity,

4. pacient odmítá protinádorovou léčbu a žádá výhradně symptomatickou paliativní péči,

5. opakované akutní ambulantní kontroly nebo hospitalizace pro komplikace pokročilého onemocnění,

6. předpokládaná prognóza přežití ≤ 1 rok,

7. specifické skupiny pacientů – mladí do 50 let a senioři nad 80 let.

Indikátory limitované prognózy

• druhý a vyšší relaps u pacienta léčeného nekurativní (paliativní) systémovou léčbou,

• metastatické onemocnění u nádorů rezistentních na systémovou léčbu,

• špatný celkový stav: ECOG≥3 nebo KI≤50%,

• mozkové a meningeální metastázy,

• recidivující hyperkalcémie,

• recidivující delirantní stavy,

• syndrom maligní střevní obstrukce,

• syndrom míšní komprese,

• progredující kachexie, pokles albuminu (25 g/l) a celkové bílkoviny,

• recidivující maligní výpotky (ascites, fluidothorax).

Cíle onkologické péče u pacientů s limitovanou prognózou

• Stav pacienta s předpokládanou prognózou kratší než 12 měsíců je třeba považovat za specifický klinický kontext, který je obecně označován jako závěr života (end of life). Ošetřující lékař by měl pacienta přiměřeným způsobem informovat o dalším předpokládaném průběhu onemocnění a společně s ním stanovit priority a cíle další léčby a péče. Významným cílem se stává udržení dobré kvality života.

• Před zahájením nekurativní (paliativní) systémové protinádorové léčby je pacienta třeba otevřeně informovat (na základě publikovaných studií a dostupné evidence), jaký může mít léčba vliv na délku a kvalitu života ve srovnání s komplexní symptomatickou paliativní péčí. Z hlediska prognózy přežití je užitečné pracovat se třemi kategoriemi: předpokládaná prognóza v řádu let, měsíců, týdnů, dnů. .

• V případě předpokládané prognózy délky přežití v řádu týdnů obvykle není pokračování v protinádorové léčbě pro pacienta prospěšné. Výlučným cílem léčby a péče by se mělo stát zmírnění symptomů a zajištění celkového komfortu v závěru života.

• U pacientů s předpokládanou prognózou přežití v řádu týdnů až několik měsíců je vhodné pacienty aktivně informovat o možnostech specializované paliativní péče (např. ambulance paliativní medicíny, mobilní nebo lůžkový hospic, oddělení paliativní péče atd.).

• Ošetřující lékař by měl pravidelně hodnotit způsob pacientovy adaptace na závažné onemocnění a otevřenou komunikací by měl podporovat adaptivní strategie zvládání nemoci. Současně by měl u pacienta pravidelně hodnotit přítomnost psychických symptomů např.:

– úzkosti, deprese, poruch spánku a deliria a aktivně je léčit s využitím nefarmakologických a farmakologických postupů (viz Úzkost, Deprese, Delirium).

• U pacienta by mělo být provedeno komplexní zhodnocení sociální situace a sociálních potřeb a plán paliativní péče by měl tyto potřeby efektivně řešit.

• U každého pacienta by mělo být provedeno zhodnocení jeho spirituálních potřeb a role spirituální dimenze při zvládání závažného onemocnění. Plán paliativní péče musí tyto potřeby zohledňovat a s potenciálem duchovní dimenze pracovat.

Plán paliativní péče

U pacientů s ukončenou protinádorovou léčbou (v režimu symptomatické paliativní péče) je třeba společně s pacientem a jeho blízkými nově pojmenovat cíle péče a tomu odpovídající plán péče. Plán musí vycházet z hodnot a preferencí pacienta a současně zohledňovat reálně dosažitelné možnosti a cíle. Plán péče by měl řešit následující oblasti:

• Řešení aktuálních symptomů a klinických potíží .

• Učení, kdo bude pacienta nadále pravidelně sledovat (např. zda ošetřující onkolog, praktický lékař nebo ambulance paliativní medicíny).

• Jednoznačné určení, na koho se může pacient obracet v případě akutních obtíží a zhoršení stavu.

• Aktuální organizační zajištění péče (možnosti a limity pacientovy rodiny, využití externích služeb: pečovatelská služba, domácí péče, odlehčovací služby) a zajištění v případě budoucího zhoršení stavu.

• Plán zapojení domácí nebo lůžkové hospicové péče v závěru života

• Možnosti sociální podpory -např. příspěvek na péči, dlouhodobé ošetřovné, možnost zapůjčení pomůcek

• Plán využití život prodlužujících léčebných postupů v závěru života, které pro pacienty obvykle nejsou prospěšné (např. KPR, intubace, umělá plicní ventilace, přiklad do intenzivní péče, hemodialýza atd.) Preference ohledně nezahájení nebo odstoupení od těchto léčebných modalit je s pacienty vhodné dokumentovat formou tzv. dříve vysloveného přání. Formulování cílů paliativní péče a plánu péče provádí obvykle multiprofesní tým paliativní péče. V případě jeho nedostupnosti jej tvoří ošetřující onkolog s ostatními podpůrnými profesemi (např. sociální zdravotník, psycholog)

Management nejčastějších symptomů pokročilého onemocnění

Nejčastějšími symptomy pokročilého onkologického onemocnění jsou bolest, dušnost, anorexie/kachexie, nevolnost, zvracení, celková slabost a únava, úzkost, delirium a deprese.

1. Bolest

Viz kapitola 32. Farmakoterapie nádorové bolesti.

2. Dušnost

Dušnost je subjektivní pocit nedostatku vzduchu a obtížného dýchání. Intenzita dušnosti nemusí korelovat s objektivními parametry ventilace ani pO2 a pCO2. Vyskytuje se u 40–70 % pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním.

Nejčastější příčiny

• Akutní: plicní embolie, infekce, levostranná kardiální dekompenzace, pneumothorax, úzkost.

• Chronické: obstrukce dýchacích cest nádorem, pleurální výpotek, redukce funkčního parenchymu plic (např. atelektáza, mnohočetné metastázy, karcinomatózní lymfangoitida), anémie, slabost a únava dýchacích svalů při pokročilé kachexii.

Terapie – obecné principy

• Hledat příčinu a kauzálně řešit (chemoterapie nebo/a radioterapie u senzitivních nádorů, zavedení bronchiálního stentu, ošetření laserem, léčba infekce, úprava medikace, punkce/drenáž výpotku, terapie LMWH).

• V případě námahové dušnosti je důležitou součástí edukace pacienta, jak využít životní potenciál i s výrazným tělesným omezením (prioritizace aktivit, přiměřená zátěž, zajištění vhodných pomůcek: např. koncentrátor kyslíku, invalidní vozík atd.).

Nefarmakologická léčba

• V případě hyposaturace O2 lze aplikovat O2 nosními brýlemi nebo maskou.

Farmakologická léčba

1. Opioidy

• Čistí agonisté μ receptorů (morfin, fentanyl, hydromorfon) mají při mírnění dušnosti podobný účinek. Nejvíce zkušeností je s morfinem.

• Morfin snižuje nadměrné respirační úsilí a podstatně snižuje ventilační reakce na hypoxii a hyperkapnii a také úzkost.

• Morfin nezpůsobuje retenci CO2 nebo klinicky významnou depresi dechového centra, pokud je správně dávkován.

Dávkování:

• U pacientů, kteří dosud opioidy neužívají Morfin 2,5–5 mg s. c. nebo 5-10 mg p. o. 3–4 denně.

• U pacientů na chronické terapii opioidy pro bolest: navýšit denní dávku o 20–30 %. nebo k zavedené dávce přidat morfin 10 mg p.o. 3–4× denně.

2. Benzodiazepiny

• Podáme k zmírnění úzkosti spojená s dušností (preparáty a dávkování viz Úzkost).

• U pacientů v terminální fázi s refrakterní dušností a úzkostí někdy přistupujeme k tzv. paliativní farmakologické sedaci: kontinuální infuzi midazolamu 20–100 mg/24 h s.c. nebo i.v. Dávku titrujeme do dosažení dechového komfortu. Problematika paliativní sedace a podmínky pro její bezpečné a legální provedení je uvedena v samostatném odstavci.

3. Kortikosteroidy

Podáváme tam, kde předpokládáme bronchokonstrikci, edém kolem nádoru nebo karcinomatosní lymfangoitidu. Obvyklé počáteční dávky jsou:

• Dexamethason 8–16 mg s.c./ i.v nebo p.o.

• Methylprednisolon 40 mg i.v., 16–32 mg p.o.

• Prednison 20–40 mg p.o.

Podání kortikoidů by mělo mít vždy charakter časově ohraničeného terapeutického pokusu. Při dosažení klinického zlepšení dávku postupně snižujeme na nejnižší ještě účinnou dávku. Pokud není zřetelný klinický efekt do 7 dní od zahájení, léčbu kortikoidy ukončíme.

4. Bronchodilatancia

U pacientů s prokázanou CHOPN je třeba optimálně nastavit bronchodilatační léčbu. Standardem je užití LABA (long acting beta 2 agonists, např.formoterol, salmeterol) nebo LAMA (long acting muscarinic antagonists, např.aklidinium, glykopyrronium) nebo kombinovaná léčba LABA/LAMA. U pacientů s častými exacerbacemi a s fenotypovým překryvem s astma bronchiale (AB) jsou podávány inhalační kortikoidy.

U pacientů s anamnézou nikotinismu, s klinickým nálezem bronchospasmu (bez formálního průkazu CHOPN nebo AB) lze provést terapuetický pokus s krátkodobě působícími bronchodilatancii

Beta 2 – sympatomimetika

• Salbutamol 100–200 μg inhalačně – možné opakovat

• Fenoterol 50–100 μg inhalačně 2–4× denně

Anticholinergika

• Ipratropiumbromid 20–40 μg inhalačně 2–4× denně

5. Methylxantiny

• Aminophyllin 240 mg i.v. 1–3× denně;

• Theophyllin 100–400 mg p.o. 2× denně

6. Mukolytika

Přítomné obtížné vykašlávání a/nebo poslechový nález svědčící pro přítomnost hlenu v dýchacích cestcáh

• Acetylcysteinum 200–400 mg p.o. 3× denně

• Erdostein 300 mg p.o. 2–3× denně

• Ambroxol 30 mg p.o. 3× denně, 15–22 mg inhalačně 2× denně

7. Diuretika

Je přítomná retence tekutin nebo kardiální selhávání

• Furosemid 20–120 mg i.v., nebo 20–125 mg 1–2× denně p.o. (nejlépe ráno)

• Furosemid inhalačně (20–40 mg/ během 10–15 minut nebulačním setem) prokázal významné snížení dušnosti a zlepšení objektivních ventilačních parametrů u pacientů s těžkou exacerbací CHOPN, astma bronchiale ale také u dušnosti pacientů v terminálních stádiích onkologických chorob

8. Anticholinergika

Chrčivé dýchání v terminální fázi

• Butylskopolamin (Buscopan) 20–40 mg s.c. , i.v. 3–4× denně snižuje tvorbu bronchiální sekrece

3. Anorexia kachexie

Syndrom nádorové anorexie a kachexie (CACS) je komplexní syndrom charakterizovaný nechutenstvím a progresivní, nedobrovol nou ztrátou hmotnosti a zhoršením funkčního stavu. , CACS zpravidla není odstranitelný pouze konvenční nutriční podporou. Nádorová anorexie a kachexie komplikuje protinádorovou léčbu, snižuje kvalitu života a celkové přežití. Přibližně 25−30 % onkologických pacientů umírá v souvislosti s kachexií, nikoliv na progresi nebo komplikace nádorového onemocnění. Incidence je nejvyšší u nádorů horní části gastrointestinálního traktu (jícen, žaludek, pankreas), nádorů v oblasti hlavy a krku a u karcinomu plic. Obecně je CACS přítomen u 70−90 % pacientů s pokročilými nádory. 

Terapie

Nutriční podporu je třeba zasadit do kontextu celkového léčebného plánu. S pacientem a jeho blízkými je třeba na základě klinického stavu, předpokládané prognózy přežití a pacientových přání a preferencí pojmenovat cíle další léčby a péče. Indikaci dietních opatření, enterální a parenterální výživy je třeba posoudit právě s ohledem na cíle péče. Indikace jednotlivých forem nutriční podpory jsou zpracovány v kapitole 28. Snažíme se ovlivnit možné vyvolávající příčiny:

• Časný pocit sytosti – metoclopramid 10 mg 3× denně p.o.

• Xerostomie – dostatek tekutin, umělé sliny, magistraliter přípravky s pilokarpinem.

• Dysgeusie – anestetika do dutiny ústní (např. Procain gel, Lidocain sprej).

• Mucositida – antiseptické roztoky (např. Caphosol, Gelclair).

• Soor – antimykotika (flukonazol, itraconazol, magistraliter přípravky s nystatinem, clotrimazol).

• Deprese – , antidepresiva, např. mirtazapin 15–30 mg p.o.

• Bolest – viz kapitola 32 Farmakoterapie nádorové bolesti.

Nefarmakologická intervence

• Zrušit neúčelná dietní opatření.

• Jíst po malých porcích 6–8× denně.

• Upravit konzistenci stravy podle typu převažujících obtíží, zlepšit atraktivitu jídla.

• Omezit intenzivní vůně teplé stravy při přípravě a konzumaci.

• Jíst v klidu, pomalu nejlépe ve společnosti blízkých nebo personálu.

• Udržet přiměřenou fyzickou aktivitu během dne.

Farmakoterapie k ovlivnění chuti k jídlu

Kortikosteroidy: rychlý nástup účinku během 2–3 dní, efekt přetrvává 4–6 týdnů, poté obvykle klesá. Léčba anorexie má vždy charakter terapeutického pokusu. Pokud po nasazení níže uvedených dávek nedojde během 3–5 dnů ke klinicky významnému zlepšení, kortikoidy vysazujeme. Při dlouhodobém užité je doporučována deeskalace na nejnižší ještě účinnou dávku. Obvyklé počáteční dávky:

• Dexamethason 4–8 mg denně p.o.

• Prednison 20–40 mg denně.

Megestrolacetát: 500–800 mg (3–5 tbl. nebo 15–20 ml orální soluce) denně v ranních a dopoledních hodinách, vede ke zlepšení apetitu u 70 % nemocných, neprodlužuje ale přežití a zvyšuje riziko tromembolických komplikací. Účinek na apetit je dlouhodobý. U pacientů s delší prognózou přežití (v řádu měsíců až let) by měl mít přednost před kortikoidy.

Mirtazapin 7,5–30 mg večer p.o. (výhodný zejm. u pac. s poruchami spánku, nevolností, úzkostí).

Terapie anorexie u pacientů v terminálním stadiu (prognóza dny–několik týdnů)

• Pacient obvykle nemá hlad ani žízeň. Při volbě diety se řídíme zcela pacientovými preferencemi. Neplatí žádná dietní omezení.

• Nutná citlivá komunikace s pacientem a rodinou: nepřítomnost hladu a žízně je přirozeným projevem umírání a sondová enterální ani parenterální výživa nemají významný vliv na délku ani kvalitu života. Umírající pacient není schopen dodané živiny utilizovat.

• Vhodné je podávání tekutin po lžičkách, pokud má pacient pocit žízně.

• Někdy lze zvážit bazální parenterální hydrataci (500–1000 ml fyziologického roztoku) podávaného i.v. nebo s.c. (hypodermoklýza).

• Péče o dutinu ústní čištění a svlažování má významný vliv na pocit celkového komfortu.

Nevolnost a zvracení

Nejčastější příčiny

• Gastrointestinální – střevní obstrukce, zpomalená evakuace žaludku, tenzní ascites.

• Metabolické – hyperkalcémie, renální selhání.

• Nitrolební hypertenze – metastatické postižení mozku.

• Toxicita léků – opioidy, antibiotika, antimykotika, NSAID, dioxin.

• Komplikace léčby – radioterapie, chemoterapie.

• Algický syndrom.

• Psychosomatické faktory – úzkost, strach.

Management – obecné principy

Hledat příčinu a kauzálně řešit.

Nefarmakologická terapie

• Vyhýbat se intenzivním vůním a pachům.

• Jíst často a menší porce, poloha vsedě, volný oděv netěsnící na krku a břiše.

• Omezit tučná, smažená a kořeněná jídla.

Farmakologická terapie

viz tabulka č. 1.

ZÁCPA

Zácpa je definována jako nepravidelné, obtížné a bolestivé vyprazdňování tuhé stolice. Často je spojena s pocitem plnosti, nadýmáním, nechutenstvím, diskomfortem v dutině břišní, v pánvi a konečníku. Je přítomna až u 50 % hospitalizovaných pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním.

Terapie

• Nejlepší léčbou je prevence.

• Režimová opatření (dostatek vlákniny ve stravě, dostatek tekutin, přiměřený pohyb).

• Revize pravidelné medikace. Zácpu mohou působit např. opioidy, setrony, beta blokátory, spasmolytika.

Farmakoterapie (projímadla)

Osmotická projímadla: neresorbovatelná, osmoticky aktivní léčiva váží v lumen střeva vodu a stimulují sliznici k sekreci vody a elektrolytů. Nutné podávat s dostatečným množstvím tekutin.

• Laktuloza 10–20 ml 2–3× denně, CAVE flatulence nevolnost, křeče v břiše u 20 % pacientů.

• MgSO4 1 polévková lžíce (2–4 g) do 100 ml vody denně p.o., CAVE průjem s následným minerálovým rozvratem, neužívat dlouhodobě.

• Macrogol (Forlax) – 1 sáček (10 g) do 100 ml vody 1 až 3 × denně.

Stimulační projímadla: Stimulují myenterickou pleteň ve střevě, aktivují peristaltiku.

• List senny Čaj s listu senny 1 šálek na noc

• Bisakodyl 5–10 mg p.o. , p.r. 1× denně večer.

• Pikosulfát sodný 5 mg p.o. 1× denně večer.

Změkčovadla stolice k rektální aplikaci

• Glycerinový čípek

• HVLP Klysma salinické

Specifické postupy v léčbě zácpy navozené opioidy

• Naloxegol – periferní antagonista opioidních receptorů, který neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Doporučené dávkování: 1 tbl. à 25 mg denně.

• Rotace z původního opioidu na ekvianalgetickou dávku kombinovaného preparátu oxycodon a naloxon.

Léčba rezistentní zácpy

• Aplikace olivového oleje 10–15 cm do konečníku cestou katetru, ponechat několik hodin. Kombinace osmotických a stimulačních laxativ a rektálních projímadel. Pokud není efekt, je třeba zvážit podání rektálního nálevu.

Manuální vybavení stolice

• V případě obturace konečníku tuhou stolicí je někdy třeba provést manuální vybavení stolice.

• Procedura bývá pro pacienty velmi nepříjemná. Je proto vhodné provedení v analgosedaci (morfin 10 mg, midazolam 2–5 mg).

Únava, celková slabost

Prevalence únavy a slabosti kolísá podle typu a pokročilosti nádorového onemocnění a jeho léčby mezi 60–96 %. Na vzniku únavy se obvykle současně podílí více faktorů.

Terapie

Řešení vyvolávajících faktorů musí odpovídat aktuálnímu stavu a prognóze pacienta.

• Zaměřujeme se na adekvátní léčbu bolesti, emočního distresu, deprese, výživy, anémie.

• Druhým krokem jsou specifické nefarmakologické a farmakologické intervence, podpora pacienta, aby šetřil s energií cestou prioritizace aktivit, střídáním aktivity a odpočinku, rozptýlení pomocí zálib a strukturovaných denních aktivit. Příznivý efekt prokázala pravidelná tělesná aktivita (procházky, rozcvičky, cvičení na rotopedu atd.) a to rovněž u pacientů s velmi pokročilým onemocněním.

Farmakoterapie zahrnuje antidepresiva a nízké dávky kortikoidů. Efekt kortikoidů (dexametazon 4–8 mg/den) je komplexní a je spojen se zlepšením příjmu potravy a zmírnění kachexie. Při delším užívání kortikoidů (≥ 1 měsíc) nabývají na významu jejich nežádoucí účinky (především slabost dolních končetin při steroidní myopathii). Několik studií prokázalo přínos psychostimulancií, především methylfenidátu (Ritalin) v dávce 10–30 mg denně na celkový pocit energie a výkonnosti.

Poruchy spánku

U pacientů s pokročilým onemocněním je etiologie poruch spánku většinou multifaktoriální. Nejdříve třeba individuálně stanovit, zda délka a kvalita spánku představují pro pacienta a jeho blízké problém, který je třeba řešit. Základním krokem v terapii nespavosti je odstranění vyvolávající/zhoršující příčiny. Může se jednat např. o bolest, svědění, dušnost, strach, úzkost a depresi. Spánek může být nepříznivě ovlivňován medikací (např. kortikoidy, hormonální léčba, kofein, teofylin) nebo syndromy z odnětí (např. hypnotika, benzodiazepiny, opioidy, alkohol, nikotin).

Nefarmakologická léčba

• Nefarmakologická léčba zahrnuje 3 základní přístupy – spánkovou hygienu, kontrolu stimulů a spánkovou restrikci. Nezbytná je léčby všech rušivých nočních stimulů (např. bolest, dušnost, svědění). Spánková restrikce znamená snahu o minimalizaci pobytu na lůžku a spánku v denní době. Velmi významný efekt na nespavost prokázala pravidelná denní fyzická aktivita. Je však vždy nutné zohlednit aktuální možnosti pacienta.

Farmakoterapie

• U pacientů s prognózou týdnů až měsíců jsou nejčastěji používaná nebenzodiazepinová hypnotika nebo benzodiazepiny. Užití sedativních antidepresiv (mirtazapin, amitriptylin) a antipsychotik (olanzapin, quetiapin, melperon) je vyhrazeno rezistentním stavům, dále v případě že je pacienti potřebují ještě z jiného důvodu (deprese, bolest, delirium)

Psychické poruchy u pacientů s pokročilým onemocněním

Smutek, zklamání, strach a obavy jsou častými reakcemi pacientů s nevyléčitelným nádorovým onemocněním. U části pacientů dochází k rozvoji poruchy adaptace, úzkosti a deprese. Základem úspěšné prevence a terapie psychických poruch je získání důvěry pacienta a otevřená a podpůrná komunikace.

Úzkost

Nefarmakologická léčba

• Je třeba pacientovi pomoci zmírnit obavy a strach pramenící z neadekvátních úvah a myšlenek. Důležité je pravdivé informování s empatickým a postupným dávkováním nepříznivých informací. Verbální uklidňování, nepřináší většinou zmírnění úzkosti. U některých vysoce úzkostných pacientů může situaci ještě zhoršit. Efektivnější strategií je naslouchání, akceptace pacientových obav a strachu a ujištění o naší připravenosti jeho potíže řešit.

• Pro pacienta může být velmi přínosný kontakt s psychologem a pracovníkem spirituální péče (kaplan, pastorační asistent).

• V případě, že tyto strategie nevedou ke zlepšení, je vhodné intervenovat farmakologicky.

Farmakoterapie

• U pacientů s předpokládanou prognózou přežití v řádu měsíců jako první volbu antidepresiva ze skupiny SSRI. Zpočátku je vhodné podávat současně malou dávku benzodiazepinů do doby nastoupení účinku antidepresiv (4–6 týdnů). Pacientovi je třeba vysvětlit roli benzodiazepinů, tak aby nedošlo k jejich zvyšování a následnému abúzu.

• U pacientů s velmi pokročilým onemocněním s prognózou v řádu týdnů jsou v léčbě úzkosti indikovány benzodiazepiny.

Deprese

Deprese je definována jako přetrvávající smutek, špatná nálada nebo anhedonie (ztráta zájmu a radosti), které trvají alespoň 2 týdny a jsou přítomny některé z následujících symptomů: spánkové poruchy, ztráta chuti k jídlu nebo hubnutí, psychomotorický útlum nebo neklid, únava nebo ztráta energie, pocity bezcennosti a viny, snížená schopnost koncentrace a myšlení, rekurentní myšlenky na smrt a sebevražedné myšlenky.

Základním screeningovým dotazem je otázka: „Cítíte se depresivní?“. Aktivně se ptáme na hlavní příznaky deprese a anamnézu deprese. Snažíme se získat informace od rodinných příslušníků a blízkých o pacientově náladě a chování v domácím prostředí. Naproti obecnému mínění a přesvědčení lékařů je deprese léčitelná i v terminálních fázích choroby. Pro úspěšnou léčbu deprese je nutná kontrola vyvolávajících a zhoršujících symptomů (bolest, nevolnost, zácpa, dušnost atd.).

Farmakoterapie

• Přehled možností farmakoterapie deprese je uveden v tabulce 4. Farmakoterapii deprese obvykle zahajuje onkolog. Odeslání k psychiatrovi je indikované v případě přítomnosti psychotické symptomatologie, poruchy osobnosti, demence a dále u pacientů s anamnézou lékové a drogové závislosti. Léčbou první volby jsou obvykle inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Léčbu zahajujeme obvykle s poloviční dávkou a po týdnu přecházíme na terapeutickou dávku. Pokud je po 1 měsíci léčby účinek pouze částečný, lze dávku zvýšit. Pokud není efekt po vice než 8 týdnech, změníme za jiný preparát. Pokud není dostatečný efekt ani po 2 po sobě jdoucích preparátech, je vhodné konzultovat psychiatra.

• Role psychoterapie je komplementární k farmakoterapii a současné využití obou strategií zvyšuje celkovou léčebnou účinnost.

Tabulka č. 2 Přehled nejčastěji užívaných antidepresiv, anxiolytik a antipsychotik

Poznámka k nežádoucím účinkům:

• Všechna SSRi a SNRi – gastrointestinální potíže, nevolnost, anorexie, nespavost, ospalost, bolesti hlavy, třes, sexuální dysfunkce, mohou vyvolávat úzkostné stavy.

• Všechny benzodiazepiny – sedativní, zmatenost, tolerance, abusus, nestabilita chůze, ztráta sebekontroly (disinhibice).

Delirium

Delirium je charakterizované náhle vzniklou poruchou vědomí, pozornosti, kognice a vnímání, které se mění během dne. Delirium dělíme na hyperaktivní, hypoaktivní a smíšené. Hypoaktivní je charakterizované psychomotorickým útlumem, letargií a sníženým vnímáním okolí. Hyperaktivní delirium se projevuje neklidem, agitovaností, halucinacemi, bludy a zvýšenou bdělostí. Klinický obraz zahrnuje neuropsychiatrické, neurologické a fyzické projevy a symptomy. Prevalence deliria u pacientů s nádory je v rozmezí 10–30 % hospitalizovaných pacientů a roste až k 85 % u terminálních stavů.

Terapie

Léčba deliria paralelně zahrnuje odstranění vyvolávající/zhoršující příčiny a kontrolu průvodní symptomatologie nefarmakologickými (viz. tabulka č. 3) a farmakologickými postupy (viz tabulka č. 4). Cílem léčby je obnovení výchozího psychického stavu: pacient při vědomí, klidný, bdělý, bez bolestí, kognitivně bez omezení, bez psychotických projevů a koherentně komunikující s okolím. U pacientů s refrakterním neklidem a pacientů v terminálním stavu bývá nezbytnou součástí léčby celková sedace.

Možnosti farmakologické léčby shrnuje tabulka č. 7. Jako první linie léčby jsou doporučována antipsychotika. Mezi nimi zůstává stále zlatým standardem haloperidol. V poslední době jsou stále časteji užívána novější antipsychotika (např. olanzapin, quetiapin, která byla při porovnání s haloperidolem stejně účinná, ale lépe tolerovaná. Dávky haloperidolu nad 5mg/den vedly k většímu výskytu extrapyramidových příznaků a dysforie. Pokud je delirium provázené výraznou úzkostí a agitací, je vhodné doplnit antipsychotika benzodiazepiny (clonazepam nebo midazolam).

Tabulka č. 3: Nefarmakologické postupy prevence a léčby deliria

• Zhodnocení medikace k vyloučení polypragmázie.

• Kontrola bolesti.

• Zlepšení spánkových návyků a spánková hygiena.

• Monitorace a odstranění dehydratace a minerálové dysbalance.

• Kontrola výživy a prevence malnutrice.

• Monitorace senzorických deficitů a jejich korekce (sluch, zrak).

• Vyhnout se imobilizaci, podpora časné a časté mobilizace a její udržení/zlepšení (minimalizace zbytných katetrizací a vstupů, vyloučit zábrany a omezující prostředky).

• Kontrola a podpora správné funkce gastrointestinálního a močového traktu.

• Reorientace pacienta.

• Podpora pomůcek k orientaci pacienta (hodiny, televize) a příjemné prostředí.

• Podpora kognitivně stimulujících aktivit a pomůcek.

• Podpora rodiny a blízkých, vysvětlení důvodů, příznaků a povahy deliria.

Péče o pacienta v terminálním stavu

Jako terminální stav (umírání) označujeme situaci, kdy dochází k nevratnému selhávání jedné nebo více funkčních soustav, které očekávatelně vyústí v úmrtí pacienta v časovém horizontu hodin až dnů. Skutečnost, že se pacient nachází v terminálním stavu vytváří specifický klinický a etický kontext.

Cílem péče o umírajícího pacienta je mírnění nepříjemných tělesných projevů nemoci a dosažení maximálního možného pohodlí (komfortu).

Všechny diagnostické a léčebné postupy by měly být přehodnoceny, zda bezprostředně přispívají ke komfortu pacienta. Postupy, které ke komfortu nepřispívají, by měly být ukončeny. Léčebné postupy bez přímého vlivu na komfort, které však vedou k oddálení smrti (např. antibiotika, parenterální hydratace a výživa, hemodialýza, umělá plicní ventilace) ve skutečnosti často pouze uměle prodlužují proces umírání a zvyšují utrpení pacienta i jeho rodiny. Jejich nasazení/ukončení je třeba individuálně rozhodnout.

S ohledem na předpokládaný vývoj onemocnění je vhodné s pacientem a s jeho svolením také s jeho blízkými hovořit o možných komplikacích a možnostech využití specifických život prodlužujících léčebných postupů. Přání a preference pacienta je třeba respektovat. Pokud již pacient není schopen vyjádřit svou aktuální vůli ohledně rozsahu léčebné péče a má platné dříve vyslovené přání, je toto třeba respektovat.

Pokud si pacient přeje (nebo dříve vyslovil přání), aby péče probíhala v domácím prostředí, je třeba toto přání zohlednit. Pokud je pacient v terminálním stavu v lůžkovém zařízení, je třeba umožnit v maximální možné míře přítomnost pacientových blízkých u lůžka.

U všech umírajících pacientů musí být pravidelně hodnocena a mírněna bolest, dušnost, úzkost a delirium.

Paliativní sedace u pacientů v terminálním stavu

Jako paliativní sedaci (PS) označujeme farmakologické utlumení pacienta s cílem zmírnit refrakterní diskomfort při umírání. Hloubka navozené sedace je vždy individuální a závisí na intenzitě symptomů a celkovém klinickém kontextu. U některých pacientů je třeba pacienta utlumit až do hloubky soporu-komatu.

• Nejčastější indikací PS jsou refrakterní dušnost, úzkost, agitované delirium. Bolest lze většinou účinně zmírnit bez nutnosti výrazného ovlivnění stavu vědomí.

• K zajištění PS používáme nejčastěji kontinuální podání midazolamu (10–200 mg/24h i.v./s.c.), někdy současně s morfinem (10–100 mg/24g i.v./s.c.), pokud je přítomna bolest nebo dušnost. V nemocničním prostředí pak lze užít také propofol. Při selhání midazolamu v domácím prostředí je možné použít phenobarbital (úvodní dávka 200 mg i.v., následována kontinuální infuzí 900–1600 mg/24 hodin s.c.). Tlumení pacienta samotnou eskalací dávky morfinu je klinicky a eticky nesprávné.

• S pacientem a jeho blízkými by měla být možnost paliativní farmakologické sedace otevřeně diskutována. Před jejím zahájením je potřeba kvalifikovaně zhodnotit, zda není diskomfort pacienta řešitelný jiným způsobem. Rozhovor o zahájení paliativní sedace je jednou z typických indikací pro konzilium specializované paliativní péče.

• PS by měla být využívána jako skutečně krajní možnost u pacientů, u kterých významný diskomfort přetrvává i přes komplexní paliativní péči. Je nezbytné, aby rozhodování o aplikaci PS na daném pracovišti probíhala vždy v rámci strukturovaného procesu (protokolu), který by zohlednil všechny relevantní klinické, etické, právní a komunikační aspekty.

Literatura:

1. Ferrell BR, Temel JS, Temin S, et al. Integration of palliative care into standard oncology care: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35:96-112.

2. NCCN Guidelines, Palliative Care, version 1.2022. www.nccn.org.

3. ESMO Clinical Practice Guidelines for the Management of Refractory Symptoms at the End of Life and the Use of Palliative Sedation. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): 143-152.

4. Sláma O., Kabelka L. (eds.) Paliativní medicína pro praxi. 3.přepracované a rozšířené vyd. Praha: Galén, 2022. 320 s.

35. Doporučení pro léčbu kožních změn v důsledku terapie inhibitory EGFR

Úvod

• Kožní změny v důsledku protinádorové léčby na podkladě blokády EGFR patří k nejčastějším nežádoucím účinkům. Objevují se většinou již během prvních týdnů léčby. Projevy tzv. kožní toxicity u inhibitorů EGFR zahrnují především akneiformní exantém papulopustulózního typu. Dále pak suchost kůže (xeróza), tvorbu fisur a ragád, paronychia, poruchy růstu vlasů, pruritus, pozánětlivé hyperpigmentace, teleangiektazie a slizniční změny. V terapii těchto komplikací se nemůžeme obejít bez úzké spolupráce onkologa s dermatologem, a proto doporučení k léčbě nežádoucích kožních změn při léčbě inhibitory EGFR mohou být pouze obecná. Vždy je nutné odeslat pacienta k dermatologovi, který se této problematice věnuje.

• Pro nežádoucí kožní změny vyvolané inhibitory EGFR se používá také název PRIDE syndrom (z angl. Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, Dryness caused by Epidermal growth factor inhibitors).

• U většiny pacientů s těmito kožními nežádoucími účinky není nutné do anti-EGFR léčby zasahovat a ke zvládnutí kožních změn stačí vhodná lokální, popřípadě celková léčba.

• U závažnějších nálezů lze dočasně redukovat dávku EGFR inhibitoru, vysazení je nutné jen u nejzávažnějších reakcí.

Preventivní opatření

• \nevhodné je používání běžných sprchových gelů, alkoholových roztoků a dalších přípravků, které vysušují kůži,

• k promazání kůže pravidelně používat krémy, mastné krémy, masti (tzv. emoliencia), např. Infadolan, Bepanthen, Vitella, obsah 2–5 % močoviny v přípravku je výhodou – široký sortiment je dostupný v lékárnách,

• na podrážděnou kůži aplikovat hojivé krémy pro obnovu a ochranu přirozené kožní bariéry (volně prodejné v lékárnách – např. Dermalibour, Cicabio krém, Cicaplast krém, Cicalfate krém a další),

• nutná je důsledná ochrana před UV zářením partií vystavených slunci (fotoprotekce), vyhovují přípravky s SPF 50+, vhodné jsou přípravky s minerálními filtry nebo s lipozómy (volně prodejné v lékárnách).

A. Akneiformní exantém (podle klasifikace NCI-CTC verze 4):

Stupeň 1 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení <10 % BSA

• dodržování preventivních opatření,

• léčbu zahájit okamžitě při výskytů prvních kožních projevů (viz stadium 2).

Stupeň 2 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení mezi 10–30 % BSA – aplikace zevních léčiv 1–2× denně na postižené lokality vždy ve spolupráci s dermatologem:

• lékem volby je lokální metronidazol 2× denně (např. Rozex®, Rosalox®), přípravek je vázán na odbornost dermatovenerologa,

• lokální antibiotika jsou indikována v případě impetiginizace (sekundární infekce) kůže (clindamycin roztok či gel, Aknemycin 2000 ung, kombinace erytromycinu a zinku – Zineryt lot.),

• topické kortikosteroidy lze zvážit krátkodobě na úvod léčby (Locoid crm., Elocom crm.

Stupeň 3 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení ≥ 30 % BSA – kombinace lokální léčby (viz stadium 2) a léčby celkové vždy ve spolupráci s dermatologem:

• celkově tetracyklinová antibiotika dlouhodobě (Doxybene, Deoxymykoin 100–200 mg denně),

• při superinfekci Staphylococcus aureus protistafylokoková antibiotika (peniciliny, cefalosporiny),

• při neúspěchu této terapie snížení dávky EGFR inhibitoru.

Stupeň 4 (generalizovaná exfoliativní bulózní nebo ulcerózní dermatitida, často se sekundární infekcí)

• přerušení léčby EGFR inhibitoru po nezbytně dlouhou dobu,

• celkově tetracykliny ve vyšších dávkách (např. Doxybene 200 mg denně),

• při superinfekci Staphylococcus aureus protistafylokoková antibiotika,

• v lokální léčbě kombinovat se vzdušnými obklady s antiseptickými roztoky např. Cyteal 3× denně po dobu 15 minut,

• systémové kortikosteroidy (metylprednisolon v krátkém pulzu), dávku a dobu trvání přizpůsobit aktuálnímu klinickému obrazu.

B. Ekzém, suchá kůže

• mastné krémy, masti, koupelové oleje (široký sortiment je volně prodejný v lékárně, přednost mají přípravky bez parfemace a konzervačních látek) opakovaně několikrát denně např. Excipial U lipolotio, Linola Fett Olbat, relipidační mycí oleje a další

• mírně až středně účinné kortikosteroidy (např. Locoid mast, Elocom crm) po dobu 1 týdne 1× denně na noc.

C. Fisury, ragády

• do ragád lokální antibiotika (např. Framykoin®, Fucidin crm., Bactroban ung.) 2× denně,

• masti s 5% ureou (např. Kerasal ung.),

• masti s 2% kyselinou salicylovou,

• přípravky pro vlhké hojení ran (např. hydrokoloidní krytí).

D. Paronychia – při neúspěchu konzultace dermatovenerologa

• preventivní opatření (např. volné boty),

• antiseptické roztoky k obkladům či koupeli (hypermangan, povidonum iodinatum, Cytèal), antiseptické masti (např.Betadine ung.),

• kortikosteroidní krémy, masti pod okluzívní obvaz, vhodné přípravky s obsahem antibiotika (Fucidin H crm., Fucicort krém, Belogent ung),

• celkově antibiotika v běžných dávkách a běžné době podání podle citlivosti.

E. Pruritus (svědění) kůže

• celkové podání antihistaminika v běžných dávkách,

• lokálně aplikované slabé kortikosteroidy (např. Hydrocortison ung.) 1× denně na noc max. 10 dnů,

• pravidelné promazávání kůže mastnými krémy, mastmi.

Přípravky uvedené v závorkách jsou pouze příklady léčby. Na trhu existují další stejně kvalitní přípravky, které je možné s efektem použít.

36. PREVENCE, DIAGNOSTIKA A LÉČBA TROMBÓZY (VTE – venous thrombembolic event) SPOJENÉ SE ZHOUBNÝM NÁDOREM (CAT – cancer associated thromboembolism)

Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT*

CAT zahrnuje dvě klinické jednotky – hlubokou žilní trombózu (deep vein thrombosis, DVT), nejčastěji se vyskytující v oblasti dolních končetin, a plicní embolii (PE).

Incidence CAT u onkologických pacientů stoupá vzhledem ke zlepšení možností protinádorové léčby a prodloužení života pacientů. Zhoubný nádor je spojen s hyperkoagulačním stavem. U všech zhoubných nádorů je incidence CAT 3%, u léčených systémovou terapií přes 5 %.

CAT u pacientů s malignitou způsobuje vyšší morbiditu, (3× zvyšuje nutnost hospitalizace, 3× ji prodlužuje), mortalitu (9,2 % úmrtí z důvodu CAT) a zhoršení kvality života. CAT vyžaduje léčbu antikoagulancii, oddaluje protinádorovou léčbu, zvyšuje náklady, ohrožuje nemocného recidivou, rizikem krvácení, návratem zhoubného nádoru.

Rizikovými pacienty jsou lidé vyššího věku, s interními komorbiditami, trombofilií nebo DVT a PE v anamnéze. S vyšším rizikem CAT jsou spojeny některé typy nádorů (mozkové nádory, karcinom žaludku, pankreatu, plic s translokacemi ALK/ROS1, hematologické malignity aj.), pokročilé nádory s vyšším grade, nejčastěji krátce po diagnóze. Další významné riziko CAT souvisí s onkologickou léčbou (chemoterapie, hormonoterapie, anti-VEGF léčba, erytropoézu stimulující proteiny, imidy, centrální žilní katetr, krevní převody atd).

U každého individuálního nemocného je třeba odhadnout jeho riziko, uvážit vhodnou prevenci, v případě diagnózy zvolit správnou léčbu (typ přípravku a délku podávání). Vzhledem k přetrvávajícím rizikům u nemocných s aktivní onkologickou terapií je nutné uvážit i tzv. sekundární prevenci CAT pomocí udržovací antikoagulační terapie.

Tabulka 1: Rizikové skóre vzniku CAT (dle Khorany)

Chrakteristika pacienta

Rizikové skóre

Lokalizace malignity
- velmi vysoké riziko (žaludek, slinivka)
- vysoké riziko (plíce, lymfomy, gynekologické nádory, močový měchýř, varlata)

2
1

Hodnota trombocytů (před chemoterapií) ≥ 350 × 109/l

1

Hemoglobin < 100g/l nebo užívání růstových faktorů erytrocytů (erytropoetin)

1

počet leukocytů (před chemoterapií) ≥ 11 × 109/l

1

Bomy mass index ≥ 35 kg/m2

1

Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: updates and controversies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:626-30.

Tabulka 2: Hodnocení skóre rizika CAT dle Khorany

Celkové skóre rizika

Riziková kategorie

Riziko symptomatické CAT

0

nízká

0,3–1,5 %

1–2

střední

2,0–4,8 %

≥ 3

vysoká

6,7–12,9 %

Khorana AA, DeSancho MT, Liebman H, Rosovsky R, Connors JM, Zwicker J. Prediction and Prevention of Cancer-Associated Thromboembolism. Oncologist. 2021 Jan;26(1):e2-e7

Prevence CAT

Hospitalizovaní pacienti

U hospitalizovaných pacientů s aktivní malignitou a akutním interním onemocněním nebo omezenou hybností je doporučena farmakologická tromboprofylaxe, pokud nekrvácí nebo nemají jiné kontraindikace. Dávkování viz tab. č. 3.

Ambulantní pacienti podstupující protinádorovou léčbu.

Rutinní farmakologická profylaxe by neměla být podávána všem ambulantním nemocným s malignitou. Ambulantní pacienti s malignitou ve vysokém riziku (již při Khorana skóre ≥ 2) před zahájením nové systémové onkologické léčby by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím nízkomolekulárního heparinu – LMWH nebo přímá (nová) orální antikoagulancia – DOAC (apixaban nebo rivaroxaban), pokud nejsou signifikantní rizika krvácení a významné lékové interakce. Úvaha o konkrétním způsobu léčby by měla být doprovázena diskuzí s pacientem o relativních výhodách a rizicích, ceně léku a délce profylaxe. Dávkování viz tab. č. 4.

Pacienti s malignitou podstupující chirurgický výkon

Všichni nemocní s maligním onemocněním podstupující chirurgickou intervenci by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím LMWH (nebo UFH – nefrakciovaný heparin), pokud není aktivní krvácení, vysoké riziko krvácení nebo další kontraindikace. Profylaxe by se měla zahájit před operací. Mechanické metody mohou být kombinovány s farmakolologickou tromboprofylaxí, ale neměly by být použity jako monoterapie v prevenci CAT pokud není kontraindikace jejich podání pro aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení. Kombinace farmakologické a mechanické profylaxe může zvýšit její účinnost zejména u vysoce rizikových nemocných. Farmakologická tromboprofylaxe u pacientů podstupující vážnou operaci pro malignitu by měla být podávána nejméně 7–10 dní, po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikována prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů. Prolongovaná prevence (4 týdny) s využitím LMWH je indikována u pacientů s malignitou k prevenci CAT po laparoskopické chirurgii stejným způsobem, jako po laparotomii.

Podání LMWH jednou denně (pokud je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) nebo nízké dávky UFH 3x denně se doporučuje pacientům s malignitou po operaci. Farmakologická profylaxe by měla být zahájena 2–12 h před operací. LMWH 1× denně je pohodlnější volbou oproti UFH (LMWH snižuje riziko hematomu v operační ráně oproti UFH) Nejsou žádná o data o superioritě jednoho typu LMWH oproti druhému.

Je doporučeno užití vyšších profylaktických dávek LMWH v prevenci CATpo operaci u pacientů s malignitou, kteří mají BMI ≥ 40. Dávkování viz tab. č. 5.

Další doporučení pro profylaxi CAT

Zavedení filtru do dolní duté žíly není doporučováno v rámci rutinní profylaxe.

Není doporučena rutinní antikoagulační profylaxe katétrem asociované trombózy.

Tabulka 3: Možnosti profylaxe CAT pro onkologicky nemocné

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Dávkování při obezitě
(BMI ≥ 40)

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně

20 mg 1× denně SC
při C krea 15–30 ml/min

40 mg SC 2× denně à 12 h nebo 0,5 mg/kg SC denně

Fondaparinux

2,5 mg SC 1× denně

Vyvarovat se při
C krea < 30 ml/min

Zvážit podávat 5 mg
SC 1× denně

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, mg – miligram, h – hodina, BMI – body mass index, VTE – venózní tromboembolizmus

Tabulka 4: Možnosti profylaxe CAT pro onkologicky nemocné, u kterých je zahájena systémová protinádorová léčba

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Další modifikace dávek

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně

1 mg/kg SC denně 3 měsíce

a pak 40 mg SC 1× denně*

20 mg 1× denně SC
při C krea 15–30 ml/min

Redukce dávky na 0,5 mg/kg SC denně při počtu destiček
50 000–75 000

Apixaban

2,5 mg PO 2× denně

Kontraindikace při C krea
≤ 15 ml/min

Vyvarovat podávání při počtu destiček ≤ 50 000 a váha < 40 kg

Rivaroxaban

10 mg PO 1× denně

Kontraindikace při C krea
≤ 15 ml/min

Vyvarovat podávání při počtu destiček ≤ 50 000

Profylaxe je pro vysoce rizikové nemocné s maligním onemocněním, kteří podstupují ambulantní chemoterapii (> 18 let, Khorane skóre ≥ 2, zahájení nové chemoterapie).

Délka trvání profylaxe je 1/2 roku nebo déle, pokud nadále rizika VTE trvají.

* Platí pro nemocné s pokročilým neoperabilním a metastazujícím karcinomem pankreatu.

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, kg – kilogram, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus

Tabulka 5: Možnosti prolongované profylaxe CAT u pacientů s maligním onemocněním a nutností chirurgického výkonu.

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Další modifikace dávek

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně 28 dní

Snížení dávky
při C krea <30 ml/min,

optimálně monitorace aXa

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (cca 0,5 mg/kg 1× denně)

Nadroparin

2800 IU (0,3 ml) s.c. 1× denně

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (cca 50IU/kg 1× denně)

Bemiparin

3500 IU s.c. 1× denně

Snížení dávky
při CrCl <30 ml/min,

optimálně monitorace aXa

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (5000 IU 1× denně)

Apixaban**

2× denně 2,5 mg

Vyvarovat se při
CrCl <15 ml/min

* aplikováno pouze v gynekologii u nemocných s malignitou.

# pro nemocné s cysokým rizikem VTE v břišní a pánevní chirurgii (anamnéza VTE, imobilizace ≥ 4 dny, operační čas > 2 h, pokročilé stádium onemocnění, věk > 60 let)

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, SC – podkožně, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus

V České republice není schváleno použití DOAC (apixaban a rivaroxaban) v prevenci VTE asociované s malignitou dle SPC.

Diagnostika CAT

Symptomy DVT jsou nespecifické (otok, bolestivost, barevné změny, zvýšená teplota kůže). Symptomy PE (dušnost, bolest na hrudi, hypotenze, tachykardie, synkopa, méně často kašel a hemoptýza) mohou být mylně považovány za příznaky nádorového onemocnění.

U onkologických pacientů (na rozdíl od neonkologických) nezahajujeme diagnostický algoritmus stanovením klinické pravděpodobnosti diagnózy (např. pomocí Wellsova skóre), neboť sama přítomnost nádoru znamená střední či vysokou pravděpodobnost. Rovněž není přínosné stanovení D-dimerů (negativní prediktivní hodnota se uplatní v diagnostice především u neonkologických pacientů).

U onkologických pacientů tedy provedeme rovnou příslušné zobrazovací vyšetření:

Při podezření na DVT žil dolních (event horních) končetin – duplexní sonografii (DUSG) žil (indikuje praktický lékař, onkolog, internista či jiný ošetřující lékař; provádí angiolog či specialista oboru zobrazovacích metod).

Při podezření na PE spirální plicní CT angiografii – CTAG ( indikuje internista, kardiolog, onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod). U hemodynamicky nestabilních pacientů, pokud není CT dostupné nebo pacient nemůže být transportován, je metodou volby echokardiografické vyšetření u lůžka (provádí kardiolog) Ventilačně-perfúzní (V/Q) plicní scintigrafie je metodou volby u pacientů s kontraindikací spirální plicní CTAG (provádí specialista oboru zobrazovacích metod).

Vzácněji, při nediagnostickém výsledku DUSG žil horních či dolních končetin či při podezření na trombózu splanchnických žil (nebo jiných žil trupu) použijeme CT venografii, případně MR venografii, eventuálně kontrastní venografii (indikuje internista, angiolog onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod)

Léčba CAT

Základem terapie je antikoagulační léčba:

1) Iniciální léčba („akutní“)

• zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy CAT (případně již při vzniku silného podezření na akutní CAT – do provedení příslušného zobrazovacího vyšetření, které podezření potvrdí či vyvrátí), obvykle tento pojem zahrnuje prvních 1–7 dní (případně 1–21 dní).

• pro iniciální léčbu akutní CAT (u nemocných bez renální insuficience, tj. clearance kreatininu > 30 ml/minutu) je vhodný nízkomolekulární heparin (LMWH) či přímá (nová) orální antikoagulancia (DOAC), ale pro iniciační léčbu lze užít pouze apixaban či rivaroxaban. Při těžké renální insuficienci je možné volit nefrakcionovaný heparin, event. LMWH v redukované dávce s kontrolou hladiny antiXa a případnou adjustací dávky.

• i u onkologických pacientů přichází v úvahu ambulantní léčba, a to zejména v případě nekomplikované DVT, za podmínky dobré spolupráce a absence zřejmého krvácivého rizika. Nemocní se symptomatickou PE bývají obvykle v iniciální fázi hospitalizováni.

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog. Žádoucí je spolupráce mezi těmito obory k posouzení rozsahu a závažnosti CAT ze strany internisty, angiologa (či kardiologa) a také k odhadu rizika krvácení či rizika interakcí s protinádorovou léčbou ze strany onkologa.

• v případě DVT by měla být doporučena též kompresní punčocha či bandáž končetiny.

• v nejzávažnějších případech CAT přichází iniciálně v úvahu léčba trombolytická (systémová trombolýza u vysoce rizikové PE či katetrem řízená trombolýza u rozsáhlé ileofemorální DVT), případně endovaskulární trombektomie. Měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/benefit, zejména s přihlédnutím k celkovému stavu a prognóze pacienta. Trombolytická léčba je kontraindikována při postižení centrálního nervového systému a při významných rizikových faktorech krvácení.

• incidentální CAT, tj. PE či DVT oligosymptomatické či asymptomatické, náhodně diagnostikované (obvykle pomocí CT v rámci stagingu onkologického onem.) mají být rovněž léčeny antikoagulačně; u dobře spolupracujícího pacienta s nízkým rizikem komplikací lze zvolit ambulantní léčbu.

2) Následná antikoagulační terapie („základní“)

• lze podávat LMWH, apixaban, rivaroxaban či edoxaban (edoxaban je možné podávat až po úvodní minimálně pětidenní léčbě LMWH). Léčba by měla trvat minimálně 3, spíše však alespoň 6 měsíců.

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog – optimálně za vzájemné spolupráce, s posouzením účinnosti a tolerance léčby a s případným provedením kontrolních zobrazovacích vyšetření (např. kontrolní duplexní žilní sonografie u DVT či kontrolní echokardiografie po rozsáhlé PE).

3) Léčba extendovaná (po dobu časově neohraničenou)

• extenze antikoagulační terapie nad 6 měsíců je vhodná, trvá-li aktivita maligního onemocnění, či pokračuje-li protinádorová léčba (pokud nejsou kontraindikace antikoagulační léčby).

• lze zvolit LMWH (enoxaparin, nadroparin, bemiparin) či DOAC (apixaban, rivaroxaban či edoxaban), některá doporučení připouštějí i warfarin za předpokladu dobré spolupráce nemocného, častých kontrol a pečlivé časté monitorace INR. (Dabigatran v současnosti nemá studii průkazu účinku a bezpečnosti u onkologických nemocných.)

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog (případně praktický lékař).

• zvolíme-li extendovanou terapii, je nutno v pravidelných intervalech přehodnocovat poměr riziko/benefit, nejlépe opět konzultací mezi výše uvedenými odborníky.

Volba typu antikoagulační léčby

Pro užití LMWH platí zásady:

• Preference u luminálních nádorů (či lézí) GIT, případně u nádorů (či lézí) urogenitálního traktu a při vysokém riziku krvácení.

• Preference při progresi malignity.

• Preference při závažnější trombocytopenii (< 50×109/l).

• Vhodný při emetogenní terapii, nausee, zvracení, poruchách absorpce z GIT.

• Vhodný při riziku lékových interakcí protinádorové léčby s DOAC či warfarinem.

• Není vhodný při pokročilé renální insuficienci či kolísavé funkci ledvin. U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s CrCl > 30 není třeba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.

Pro DOAC platí:

• Preference u malignit mimo GIT a urogenitální trakt, pro ambulantní léčbu je vhodný apixaban či rivaroxaban (lze je užít již při zahájení léčby – nevyžadují „předléčení“ LMWH)

• Nevhodná v případě anamnézy krvácení z GIT, nepoužívat v případě vysokého rizika krvácení či závažné trombocytopenie.

• Nepoužívat při riziku lékových interakcí (na úrovni P-gp a CYP3A4).

• Nepoužívat při pokročilé renální insuficienci či při kolísavé funkci ledvin. (CrCl < 15 ml/min)

• Nepoužívat u závažnější hepatopatie s koagulopatií.

• Důležitá je compliance k pravidelnému užívání, zejména při dávkování 2× denně (večerní dávka častěji zapomínána – apixaban), nicméně apixaban má současně data o nejvyšší bezpečnosti.

Pro případné užití warfarinu platí:

• Lze zvážit, je-li onkologické onemocnění stabilní či v remisi.

• Volba v případě pokročilé renální insuficience a při extrémních odchylkách hmotnosti.

• Nepoužívat v případě projevů gastrointestinální toxicity protinádorové léčby, kachexie, jaterního selhávání.

• Zásadní význam má compliance pacienta a pravidelná monitorace účinnosti léčby.

Indikace filtru dolní duté žíly:

• Účelem zavedení kaválního filtru je zachytit uvolněné emboly, a chránit tak pacienta před život ohrožující PE.

• Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko znemožňující podání antikoagulační léčby při akutní PE a/nebo akutní proximální DVT (tj. postihující popliteální, femorální či zejména pánevní žíly) nebo selhání antikoagulační léčby (tj. recidivující PE i přes adekvátní antikoagulační léčbu).

• Preferovány jsou filtry „dočasné“/odstranitelné (tj. s možností následné volby odstranění filtru do určitého časového limitu, eventuelně jej lze i ponechat).

Selhání antikoagulační léčby – recidiva CAT

• V situaci léčby LMWH intermediální dávkou zvyšujeme na terapeutickou.

• Při léčbě terapeutickou dávkou LMWH kontrolujeme intenzitu další léčby pomocí vyšetření hodnoty antiXa, ev. lze dávku LMWH zvýšit na 120–130 % terapeutické dávky (případně zkusit převod na DOAC).

• Při léčbě DOAC (ev. warfarinem) převádíme na LMWH.

• Inzerce kaválního filtru při život ohrožující „high risk“ PE a trombóze ileofemorální nebo dokonce v přítomnosti trombu v dolní duté žíle.

• Složité situace recidivy CAT při antikoagulační léčbě je vhodné řešit v rámci multidisciplinárního týmu.

Speciální situace

• Větší pozornost by měla být věnována vybraným populacím, z nichž některé jsou ohroženy nedostatečnou bezpečností nebo účinností antikoagulace.

• U pacientů se zhoubným nádorem a trombózou viscerální/splanchnické žíly je doporučena léčba krátkodobou antikoagulací nebo sledování.

• U pacientů s CAT související s centrálním venózním katetrem (CVC), kteří dostávají antikoagulační léčbu, se upřednostňuje ponechat CVC před jeho odstraněním.

• U pacientů s CAT a trombocytopenií je doporučena plná antikoagulační léčba nad 50×109/l, pod 50×109/l je nutná redukce dávky.

• U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s C krea > 30 není třeba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.

• U obezity se preferuje LMWH před DOACs, a to i ve vyšších dávkách.

• V těhotenství se doporučuje terapie LMWH.

Farmakologické vlastnosti a dávkování nízkomolekulárních heparinů, fondaparinuxu a přímých orálních antikoagulancií v tabulkách 6, 7 a 8.

Tabulka 6: Základní údaje o nízkomolekulárních heparinech a fondaparinuxu.

Mechanismus působení

Monitorace efektu

Poločas eliminace

Lékové interakce

Antidotum:

Enoxaparin
(Clexane)

Aktivace antitrombinu, inhibice f. Xa a částečně trombinu

Indikace:
CrCl 30 ml/min
hmotnost>100kg
věk <15 let
gravidita
krvácení
Metoda: aXa
Odběr: 3–4 hod. po aplikaci

5–7 hod.

Farmakokinetické reakce: nejsou.Famakodynamické interakce: potenciace s jinými antitrombotiky

Protamin jen částečná inhibice.

Nadroparin
(Fraxiparine)

3–4 hod.

Bemiparin
(Zibor)

5–6 hod.

Fondaparinux
(Arixtra)

Aktivace antitrombinu, inhibice f. Xa

17–21 hod.

Tabulka 7: Dávkování nízkomolekulárních heparinů a fondaparinuxu v léčbě CAT

Dávka pro 1. měsíc

Následná léčba

Clexane 100 mg (10000IU)/ml

2× denně 1000 IU(0,1ml)/10 kg hmotnosti pacienta*

Možno snížit na ¾ původní dávky

Clexane Forte 150 mg (15000IU)/ml

1× denně 1500 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

1× denně 1500 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

Fraxiparine 9500 IU/ml

2× denně 950 IU(0,1ml)/10 kg hmotnosti pacienta*

Možno snížit na ¾ původní dávky

Fraxiparine Forte 19000 IU/ml

1× denně 1900 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

Možno snížit na ¾ původní dávky

Zibor

5000IU při hmotnosti < 50 kg
75000IU při hmotnosti 50-70 kg
10000IU při hmotnosti >70 kg

Možno snížit na ¾ původní dávky

Arixtra**

5 mg při hmotnosti < 50 kg
7,5 mg při hmotnosti 50–100 kg
10 mg při hmotnosti >100 kg

Nejsou údaje

• * Iniciálně vhodnější dávkování 2× denně

• ** T.č. nedostupná v ČR, resp. dostupná jen 2,5 mg.

Tabulka 8. Přehled přímých orálních antikoagulancií k léčbě CAT a jejich dávkování

Mechanismus působení

Poločas plazmatické
eliminace (t1/2)

Monitorování efektu

Lékové a potravinové interakce

Ukončení
efektu

Apixaban
(Eliquis)

xabany – přímé inhibitory fakt. Xa

11–14 hod

anti Xa assay

silné a středně silné inhibitory P-gp a CYP3A4 zvyšují expozici a silné induktory P-gp a CYP3A4 expozici snižují (zpravidla kontraindikovány)

andexanet alfa (v ČR doposud nedostupný), možno zkusit koncentrát koagul. faktorů (Prothromplex Total NF, Ocplex, Beriplex)

Edoxaban
(Lixiana)

10–14 hod

Rivaroxaban
(Xarelto)

5–9 hod (ve stř. věku)
11–13 hod (u seniorů)

Dávkování v profylaxi TEN (jen po náhradách velkých kloubů)

Dávkování v léčbě TEN

Prodloužená léčba v profylaxi recidivy při aktivním nádorovém onemocnění
(> 6 měsíců od akutní příhody)

Apixaban
(Eliquis)

2,5 mg dvakrát denně (registr. jen v ortopedii)

10 mg jedenkrát denně po dobu prvních 7 dní, poté 5 mg dvakrát denně

2,5 mg dvakrát denně

Edoxaban
(Lixiana)

není schválen v indikaci profylaxe VTE

60 mg jednou denně
(následující den po ukončení léčby parentálním antikoagulanciem, podávaným po dobu nejméně 5 dnů)

nebo 30 mg jednou denně:

při středně závažném snížení funkce ledvin, tj. CrCl 15–50 ml/min), při hmotnosti≤ 60 kg, při komedikaci se silnými inhibitory P-gp (cyklosporin, erythromycin, ketokonazol)

60 mg jednou denně

snížení dávky na 30 mg jednou denně:

při středně závažném snížení funkce ledvin, tj CrCl 15–50 ml/min), při hmotnosti≤ 60 kg, při komedikaci se silnými inhibitory P-gp (cyklosporin, erythromycin, ketokonazol)

Rivaroxaban
(Xarelto)

10 mg jedenkrát denně (registr. jen v ortopedii)

15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a díle 20 mg jednou denně

10–20 mg jednou denně

Farmakologické interakce mezi antikoagulační a onkologickou terapií a rozhodovací schéma léčby CAT viz:

• Musgrave KM, Power K, Laffan M, O‘Donnell JS, Thachil J, Maraveyas A. Practical treatment guidance for cancer-associated thrombosis - Managing the challenging patient: A consensus statement. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Mar;171:103599

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065219/

*Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT

P. Tesařová, D. Karetová, J. Hirmerová, R. Malý, S. Vokurka, T. Kvasnička, P. Kessler, P. Dulíček, J. Gumulec, V. Maňásek, J. Cvek, J. Prausová, B. Melichar, J. Kopecký, J. Kleinová, P. Aulický, P. Aujezdský, J. Blatný, M. Penka

Literatura:

1. Xu, X., Chlebowski, R. T., Shi, J., Barac, A., & Haque, R. (2019). Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment, 174(3), 785-794.   

2. Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. 

3. Li, L. J., Chen, D. F., Wu, G. F., Guan, W. J., Zhu, Z., Liu, Y. Q., ... & Zhong, N. S. (2018). Incidence and risk of thromboembolism associated with bevacizumab in patients with non-small cell lung carcinoma. Journal of Thoracic Disease, 10(8), 5010. 

4. Khorana, A. A., Dalal, M., Lin, J., & Connolly, G. C. (2013). Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high‐risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer, 119(3), 648-655.) 

5. Zhu, V. W., Zhao, J. J., Gao, Y., Syn, N. L., Zhang, S. S., Ou, S. H. I., ... & Nagasaka, M. (2021). Thromboembolism in ALK+ and ROS1+ NSCLC patients: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer, 157, 147-155. 

6. Ratib, S., Walker, A. J., Card, T. R., & Grainge, M. J. (2016). Risk of venous thromboembolism in hospitalised cancer patients in England—a cohort study. Journal of hematology & oncology, 9(1), 1-9. 

7. Masoud, V., & Pagès, G. (2017). Targeted therapies in breast cancer: New challenges to fight against resistance. World journal of clinical oncology, 8(2), 120.) 

8. Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. 

9. Semrad, T. J., O‘Donnell, R., Wun, T., Chew, H., Harvey, D., Zhou, H., & White, R. H. (2007). Epidemiology of venous thromboembolism in 9489 patients with malignant glioma. Journal of neurosurgery, 106(4), 601-608. 

10. Porfidia, A., Giordano, M., Sturiale, C. L., D’Arrigo, S., Donadini, M. P., Olivi, A., ... & Pola, R. (2020). Risk of intracranial bleeding in patients with primary brain cancer receiving therapeutic anticoagulation for venous thromboembolism: A meta‐analysis. Brain and Behavior, 10(6), e01638. 

11. Peterson EA, Lee AYY. Update from the clinic: what‘s new in the diagnosis of cancer-associated thrombosis? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019 Dec 6;2019(1):167-174.

12. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):496-520.

13. Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. (2021).

14. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021;160(6):e545-e608.

15. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334-e347.

37. Prediktivní vyšetření solidních nádorů

Hormonální léčba karcinomu prsu

Nepodkročitelné minimum:

• IHC vyšetření ER a PR v nádorové tkáni u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů, hranice nukleární positivity je 1 % nádorových buněk. Predikce hormonální léčby při 1–10 % pozitivitě ER je nejistá (tzv. „ER-low nádory“). Negativita PR indikuje horší odpověď na hormonální léčbu.

• Stanovení proliferačního indexu Ki67. Nádory s nízkým proliferačním indexem (hranice stanovena vyšetřující laboratoří v rozmezí 10–20 %) mají nižší senzitivitu k chemoterapii a lepší dlouhodobou prognózu.

Doporučená vyšetření:

• IHC vyšetření ER a PR v nádorové tkáni duktálních karcinomů in situ – na vyžádání onkologa.

Cílená léčba anti-Her2 u karcinomu prsu; k indikaci anti-HER2 léčby je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• vyšetření HER-2/neu se provádí automaticky u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů metodou IHC/ ISH:

HER2 core cut

Všechny případy se k vyšetření zasílají do referenční laboratoře pro prediktivní diagnostiku (RL).

Vyšetřují pouze Referenční laboratoře vždy IHC certifikovaným kitem, další postup závisí na výsledku tohoto vyšetření:

a) případy 3+ jsou považovány za pozitivní a dále se ISH netestují,

b) případy 2+ jsou považovány za nejednoznačné, a proto se automaticky vždy došetří ISH

c) případy negativní (0 a 1+) se zvýšenou pravděpodobností diskordantního fenotypu dle histologického nálezu (jiné než tubulární, lobulární, mucinózní nebo papilární) se došetří ISH:

c1) nádory se ztrátou exprese jednoho z receptorů (ER nebo PR) na základě indikace onkologa.

c2) nádory se ztrátou exprese obou receptorů (ER a PR) – tj. triple negativní – automaticky.

HER2 resekáty

Pokud je výsledek z core cut znám a je „definitivně pozitivní“ (tj. 3+ nebo ISH+), vyšetření se neopakuje.

Pokud je výsledek z core cut znám a je negativní/nejednoznačný, vyšetření se opakuje z resekátu. Pokud výsledek z core cut znám není, vyšetření je provedeno na žádost onkologa. Jiné metody pro stanovení HER2 (např. RT-PCR) nejsou indikovány. Výsledek vyšetření HER2 má vždy v závěru obsahovat explicitní vyjádření, zda nádor splňuje či nesplňuje současná kritéria HER2 pozitivity.

Cílená léčba anti-EGFR u nemalobuněčného plicního karcinomu – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• Provádí se vyšetření mutací v exonech 18-21 genu EGFR v době stanovení diagnózy (tedy z malých vzorků i z resekátů) automaticky v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom, NSCLC spíše adenokarcinom, NSCLC NOS) v momentě stanovení dg.

• EGFR v ostatních histologických typech je testováno na vyžádání onkologem.

• Liquid biopsy (tekutá biopsie, detekce mutací EGFR v ctDNA jako prediktoru TKI u ca plic) – vyšetření z krve indikováno u NSCLC ve dvou základních situacích:

1) v případě nemožnosti vyšetření z bioptického materiálu u NSCLC při prvotním stanovení diagnózy,

2) u nemocných s recidivou/progresí nádoru při podezření na změnu mutačního stavu nádoru, která by mohla mít léčebné dopady. Zde závisí na rozhodnutí ošetřujícího onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr pro liquid biopsy (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta, a je proto druhou volbou).

• V obou případech (1) i (2) se tekuté biopsie testují ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby TKI, jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku liquid biopsie následovat.

Cílená léčba inhibitory ALK resp. ROS1 kinázy u nemalobuněčného plicního karcinomu – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• ALK

Standardní IHC v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom a spol.) automaticky v momentě stanovení dg: případy 3+ jsou pozitivní, dále se neověřují FISH. Případy 0 jsou negativní, dále se neověřují FISH.

Případy 1 + a 2+ jsou nejisté (cca 5 % všech testovaných), dále se ověřují FISH či molekulárně metodou PCR, pokud je vyžádáno onkologem. V jiných histologických typech je testování možné na vyžádání onkologem.

• ROS1

Standardní IHC v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom a spol.) automaticky v momentě stanovení dg. Případy s jakoukoli pozitivitou 1+, 2+, 3+ se dále ověřují FISH či molekulárně metodou PCR. Jen FISH či molekulárně potvrzené pozitivní případy jsou považovány za definitivně pozitivní. V jiných histologických typech je testování možné na vyžádání onkologem.

Pozn.: pokud je přestavba genu ALK nebo ROS1 diagnostikována v rámci komplexního molekulárního vyšetření metodou NGS, je tento výsledek pro účely léčby relevantní. Metoda NGS ale nemůže být indikována pouze pro konfirmaci IHC vyšetření, tam je nutné použít FISH nebo PCR, v případě prediktivního NGS je nutné řídit se indikačními kritérii tohoto vyšetření.

Cílená léčba u kolorektálního karcinomu – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• aktivační mutace genů rodiny RAS (KRAS a NRAS) v exonech 2, 3 a 4 – pacienti nemají odpověď na inhibitory EGFR. Testování se provádí na vyžádání onkologa. Výsledek vyšetření RAS má vždy v závěru obsahovat explicitní vyjádření, zda v nádoru byla či nebyla prokázána mutace genu KRAS v kodonech 12, 13, 59, 61, 117, 146 a genu NRAS v kodonech 12,13, 59, 61, 117, 146 a zda tak nádor je či není RAS wild type ve smyslu aktuálně platných indikačních kritérií anti-EGFR cílené léčby.

• aktivační mutace genu BRAF u nádorů s RAS wt – pacienti mají obecně horší prognózu a vyšetření má i prediktivní význam jak s ohledem na volbu chemoterapie, tak k indikaci BRAF inhibitorů. Vyšetření se provádí na žádost onkologa u všech případů, u kterých je indikováno vyšetření genů KRAS a NRAS.

• vyšetření mikrosatelitní instability (MSI) analýzou DNA nebo poruchy systému „mismatch repair (MMR)“ proteinů pro účely imunoterapie. Vyšetření se provádí na žádost onkologa u všech případů, kde je indikováno vyšetření genů KRAS, NRAS a BRAF, nebo samostatně. Vyšetření provádí pouze RL.

Nezbytnou podmínkou je u nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou dořešení navazujících vyšetření k vyloučení nebo potvrzení Lynchova syndromu. Potvrzení diagnózy Lynchova syndromu provádí pracoviště genetiky.

• Doporučuje se, vzhledem ke komplexnosti plánování strategie léčby, indikovat všechna uvedená vyšetření ze vzorku kolorektálního karcinomu vždy současně.

Lze použít tzv. liquid biopsy (tekutá biopsie, detekce mutací KRAS, NRAS a BRAF v ctDNA) za obdobných podmínek, jako v případě EGFR u plic – tj. při nemožnosti testování ze tkáně při prvotním stanovení diagnózy nebo u progrese nádoru s podezřením na změnu mutačního stavu s možným terapeutickým dopadem. Závisí na rozhodnutí onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr pro liquid biopsii (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta a je proto druhou volbou).

V obou případech se tekuté biopsie testují ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby, jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku liquid biopsie následovat.

Biologická léčba maligního melanomu BRAF inhibitory – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří

Nepodkročitelné minimum:

• vyšetření mutace BRAF V600 se provádí na vyžádání onkologem v referenční laboratoři.

Lze použít tzv. liquid biopsy (tekutá biopsie, detekce mutací BRAF v ctDNA) za obdobných podmínek, jako v případě EGFR u plic – tj. při nemožnosti testování ze tkáně při prvotním stanovení diagnózy nebo u progrese nádoru s podezřením na změnu mutačního stavu s možným terapeutickým dopadem. Závisí na rozhodnutí onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr pro liquid biopsii (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta a je proto druhou volbou).

V obou případech se tekuté biopsie testují ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby, jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku liquid biopsie následovat.

Biologická léčba gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST)

Doporučená vyšetření:

• vyšetření mutací genů C-KIT a PDGFRA

Cílená léčba anti-HER-2 u karcinomu žaludku – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• vyšetření HER-2/neu se provádí na vyžádání onkologem pouze v referenční laboratoři certifikovaným kitem. IHC výsledek 3+ a 2+ musí být vždy automaticky konfirmovány in situ hybridizační metodou (ISH).

Cílená léčba anti-HER-2 u jiných solidních nádorů než je karcinom prsu nebo žaludku – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

• vyšetření HER-2/neu se provádí na vyžádání onkologem pouze v referenční laboratoři certifikovaným kitem. IHC výsledek 3+ je považován za pozitivní; IHC výsledek 2+ musí být vždy automaticky konfirmován in situ hybridizační metodou (ISH).

Cílená léčba anti- PD-1 nebo PD-L1 napříč diagnózami – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Testování PD-L1 NSCLC

Automaticky v RL u všech typů NSCLC imunohistochemický průkaz exprese PD-L1 v době diagnózy (tedy z malých vzorků i z resekátů). V rebiopsii: na vyžádání onkologem, v RL.

Testování PD-L1 u ostatních diagnóz

Indikace onkologem za předpokladu existence dostupné léčby, v případě existence více než jednoho typu léčby s odlišnými požadavky na metodiku testování je onkolog povinen uvést v žádance zvažovaný léčivý přípravek či požadovaný typ testu.

• Testování bude provedeno v RL protilátkou /diagnostickým kitem/, schválenou a klinicky validovanou pro danou indikaci (typ a lokalizace nádoru + linie léčby + léčivý přípravek). Pro léčivý přípravek atezolizumab je nutno použít IVD test s protilátkou SP142 (aktuálně není testování hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění).

• Výsledek musí být reportován podle aktuálně platných pravidel (viz. webové stránky SČP ČLS JEP http://patologie.info/standardy s použitím skórovacích systémů (TPS, CPS nebo IC) a aktuálně platných hodnot pozitivity hodnot pozitivity příslušných pro danou diagnózu.

Testování poruchy systému MMR proteinů u dalších solidních nádorů pro účely imunoterapie

• Pouze na vyžádání onkologem, provádí pouze v RL. U nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou je u nádorů, kde je to relevantní (např. kolorektální karcinom, karcinom endometria atd.), nutné dořešení navazujících vyšetření k vyloučení nebo potvrzení Lynchova syndromu. Potvrzení diagnózy Lynchova syndromu provádí pracoviště genetiky.

Testování somatických mutací BRCA ve tkáních karcinomu ovaria – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

Vyšetření somatické BRCA1 a BRCA2 mutace pomoci NGS – prediktor pro PARP inhibitory – provádí se v RL na vyžádání onkologem. V případě pozitivního i negativního výsledku somatického testování je nutné vyšetření klinickým genetikem a testování zárodečných variant genu BRCA1 a BRCA2.

Cílená léčba solidních nádorů, u kterých je prokázána přestavba v genech NTRK – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Fúzi genů NTRK v buňkách nádorové tkáně je možné detekovat řadou metod. Velmi senzitivní a specifická je metoda NGS, vzhledem k velmi nízké frekvenci mutací je však vhodné provádět jako první metodu imunohistochemii.

• samostatné vyšetření NTRK fúzí aktuálně není hrazeno z prostředků zdravotního pojištění. Vyšetření se provádí pouze jako součást komplexního molekulárního testování (NGS panel) výhradně na základě indikace multidisciplinárním týmem KOC pouze v referenční laboratoři.

Cílená léčba nádorů prsu, u kterých je prokázána mutace v genu PI3K – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

• samostatné vyšetření PI3K mutací aktuálně není hrazeno z prostředků zdravotního pojištění.

• vyšetření se provádí pouze jako součást komplexního molekulárního testování (NGS panel) výhradně na základě indikace multidisciplinárním týmem KOC pouze v referenční laboratoři.

Komplexní prediktivní testování nádorů metodou NGS

Vyšetření je prováděno výhradně na základě indikce multidisciplinárního indikačního semináře KOC. Vyšetření nenahrazuje stávající algoritmy prediktivního testování a nejedná se o vyšetření určené pro plošné vyšetřování všech nádorů. Frekvenční omezení je 1/rok, v indikovaných případech lze žádat výjimku u revizního lékaře pojišťovny.

Vyšetření je určeno pro:

• Dg C50 zhoubný novotvar prsu a Dg C34 zhoubný novotvar průdušky, průdušnice a plic, a to buď v rámci primodiagnózy, v průběhu onemocnění, nebo u metastazujícího onemocnění v případech, kdy mohou mít výsledky vyšetření potenciální klinický benefit.

• Dg. C18 zhoubný novotvar tlustého střeva, C19 zhoubný novotvar rektosigmoideálního spojení a C20 zhoubný novotvar konečníku, u nádorů neznámého primárního zdroje a dále u solidních nádorů (mimo karcinomy prsu, plic a kolorekta), a to u pacientů s vyčerpanými standardními možnostmi léčby a u pacientů, u kterých dle klinické úvahy výsledky testování mohou být relevantní i v průběhu léčby.

• Testuje se současně na úrovni DNA i RNA. Minimální (nepodkročitelný) panel testovaných genů pro příslušné diagnózy je dostupný: https://www.vzp.cz/poskytovatele/informace-pro-praxi/seznamy-center-a-szz/referencni-laboratore-pro-provadeni-vykonu-prediktivni-diagnostiky

Další informace jsou dostupné na:
informace-pro-poskytovatele-hrazenych-sluzeb-o-vykonech-vzp-87801-87808.pdf

Obecné poznámky:

Prediktivní vyšetření nádorů jsou v současné době realizována na základě dohody mezi ČOS, SČP a VZP. Jedná se o oblast velmi dynamickou a algoritmy testování i spektrum vyšetřovaných markerů se průběžně mění dle dostupnosti léčby. Vyšetření jsou prováděna v některé z RL majících oprávnění příslušné vyšetření provádět, a to validovanou a externím hodnocením kvality periodicky ověřenou metodou. Pro stanovení prediktivních markerů se využívají imunohistochemické metody a metody molekulární biologie – masivně paralelní sekvenování (NGS), metody reverzní hybridizace na stripech, PCR v různých modifikacích, in situ hybridizace (FISH, CISH a SISH), Sangerovo sekvenování a další. Volba metody je na každé laboratoři a může se mezi laboratořemi lišit.

*Seznam referenčních laboratoří je dostupný na stránkách plátců zdravotní péče.

38. Radiologické onko-intervenční metody

Intervenční radiologie (IR) je rychle se rozvíjející obor medicíny. Zahrnuje široké spektrum minimálně invazivních zákroků přesně naváděných zobrazovací metodou, jako je skiaskopie, ultrazvuk, počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MR), případně pokročilejší technologie (hybridní metody, fúze, stereotaxe, robotické zákroky,…). Jedná se o samostatný nástavbový obor vycházející z oboru diagnostická radiologie. Díky perkutánnímu přístupu, minimálním rozměrům instrumentária, rychlosti, efektivitě a malé bolestivosti mají IR zákroky méně komplikací, kratší rekonvalescenci a pro pacienty představují výrazný pokrok a benefit. Mnohé z procedur lze provádět ambulantně a znamenají tak i nemalý ekonomický přínos.

Intervenční radiologické metody se dělí na vaskulární a nevaskulární, soubor intervencí zaměřených na onkologické pacienty označujeme jako intervenční onkologie. Vaskulární intervence jsou léčebné miniinvazivní postupy, které se provádějí cestou cévního systému. Nevaskulární výkony se provádějí mimo cévní systém. Onkologické intervence jsou nejrychleji rozvíjející se oblastí intervenční radiologie a zahrnují metody kurativní i paliativní.

Intervenční pracoviště musí mít adekvátně zajištěno i řešení případných komplikací prováděných zákroků.

Protože problematika intervenční onkologie je komplexní, s přesahem do diagnostické radiologie, onkologické chirurgie, radioterapie a klinické onkologie, u náročnějších případů by měl postup vždy podléhat rozhodnutí mezioborové indikační komise v dané instituci.1

Vaskulární intervence u onkologických pacientů

Embolizace

Intervenční radiolog zavede katetr do cílové tepny a tu vyplní pěnou, embolizačními spirálkami nebo embolizačními částicemi a tím danou tepnu uzavře a vyřadí z oběhu. Prostá embolizace se provádí jako prevence profuzního krvácení před operací, ošetření krvácení, zkratů či tepenných aneuryzmat, embolizace portální žíly před rozsáhlými resekcemi jater, embolizace při hyperplazii prostaty, děložních myomů apod. Je třeba mít na paměti, že ischemizace nádoru sníží jeho radiosenzitivitu a je-li tedy embolizace součástí kombinovaného postupu, pak by měla předcházet operaci nebo ablaci (viz níže), ale následovat po radioterapii. V indikovaných případech radiolog zavádí katetr co nejcíleněji do tepny živící nádor jako úvodní krok k lokoregionální chemoterapii.2

Chemoembolizace

Na embolizační částice se naváže chemoterapeutikum. Po zavedení katetru přesně do tepny, která zásobuje nádorové ložisko, vyplní embolizační částice celý tumor, který tak absorbuje vysoce koncentrovanou léčivou látku, přičemž jsou omezeny celkové příznaky z toxicity léčiva spojené s obvyklým nitrožilním podáváním. Dnes je tato metoda první volbou například u hepatocelulárního karcinomu jater, je metodou volby u cholangiokarcinomu a metastáz.3

Radioembolizace

Technika je stejná, ale při terapii nádorů, které jsou více radiosenzitivní, se na částice naváže příslušný radionuklid.4

Zavádění stentů a stengraftů

Stenty i stengrafty se používají na ošetření cévních stenoz, překrytí aneurysmat, cévních zkratů, místa krvácení, fistul atd.5

Trombolýza

Cílené intravaskulární rozpouštění trombotických uzávěrů cév. Do trombu se zavede katetr a trombus se za kontroly rozpouští pomalou infuzí trombolytika (zpravidla rekombinantní tkáňový plazminogen aktivátor, rTPA). Používá se u periferních tepen, při terapii mozkových a srdečních infarktů nebo plicní embolie.5

Zavádění dlouhodobých žilních vstupů

Při opakovaných punkcích žil pro diagnostické nebo terapeutické účely dochází časně k jejich degradaci a uzávěrům. S výhodou se proto používají dlouhodobé žilní vstupy. Obvykle ve spolupráci s kolegy z chirurgie a anesteziologie spolupracuje intervenční radiolog při zavádění PICCů (percutaneously inserted central catheters), portů, PICC portů, případně ultrazvukově navigovaných zavedení centrálních katetrů přes v. jugularis a v. subclavia.

Žilní stenty a filtry

U rozsáhlých tromboz žil dolních končetin a pánve, po rozsáhlých pánevních operacích, traumatech, tumorech, komplikovaných porodech apod. hrozí embolizace nebo nárůst trombů do systémového řečiště přes v. cava inferior. Jako prevence se zavádějí kovové filtry do v. cava inf., které by měly tromby zachytit. V intervalu po asi 1–3 měsících se vyměňují až do vyřešení základního problému. V indikovaných případech lze zvážit i déledobější zavedení filtru. U syndromu horní duté žíly je možno zavést žilní stenty.6,7

TIPS

U pacientů s hypertenzí v portálním řečišti se otvírají sekundární zkraty, které pacienta ohrožují krvácením, nejčastěji z jícnových varixů. Přetlak ve v. portae se řeší zavedením spojky do jater ve formě stengraftu mezi portální a jaterní žilou, čímž se tlakové gradienty vyrovnají. Celý zákrok se provádí z přístupu cestou v. jugularis.8

Extrakce cizích těles z cévního řečiště

Nejčastěji se jedná o fragmenty katetrů a vodičů. Vstup a vhodné instrumentárium záleží na rozhodnutí intervencionisty.

Neaskulární intervence u onkologických pacientů

Diagnostické

Tenkojehlová aspirace

Pod ultrazvukovou nebo CT navigací se provede punkce ložiska, aspirace obsahu, fixace vzorku. Analýzu vzorku provádí lékař – cytolog. Výhodou je minimální invazivita, nevýhodou malý objem tkáně a náročnost hodnocení cytologem.

Biopsie

Nejčastější intervence na radiologickém pracovišti s onkologickým provozem. Pod navigací jakoukoliv vhodnou zobra- zovací metodou cílený odběr vzorků z ložiska bioptickou jehlou, kterých je mnoho druhů. Vzorek musí být dostatečně kvalitní a reprezentativní, aby patologovi umožnil spolehlivé hodnocení. Lze si pomoci bioptickými děly, vakuum-asis- tovanou biopsií, u kostních lézí trepanobioptickým instrumentáriem apod. Intervenční pracoviště by mělo být schopno řešit i komplikace spojené se zákroky – krvácení, pneumothorax, infekce atd.9

Zavádění klipů a značek

Některá nádorová ložiska mohou být malá a makroskopicky špatně dohledatelná, případně se očekává jejich zmenšení po adjuvantní a neoadjuvantní terapii. Proto se před chirurgickým zákrokem nebo radioterapií zavádějí různé značky, klipy, zrna, drátky apod., které označují lokalitu původního nádoru pro další terapeutické kroky a sledování pacient.

Terapeutické

Perkutánní drenáž kolekcí tekutiny

Kolekce tekutiny – fluidothorax, fluidoperikard, ascites, abscesy, lymfocysty, dilatace žlučových a močových cest apod. tvoří u onkologických pacientů velmi časté komplikace. U rozsáhlých nálezů lze provést paracentézu i bez navigace na- slepo s minimálními riziky a běžně se tak děje na onkologických ambulancích. U komplikovanějších, septovaných kolekcí, podezření na absces apod. může intervenční radiolog pod navigací (obvykle ultrazvuku nebo CT) provést aspiraci, para- centézu nebo zavést dren bezpečně tak, aby nepoškodil kritické okolní orgány. Použít lze trokarovou nebo Seldingerovu techniku zavedení drenu dle zvážení intervencionisty.10

Řešení benigních striktur GIT

Benigní stenozy, zpravidla po radioterapii nebo jako komplikace v anastomózách lze řešit opakovanými balonkovými dilatacemi stenoz, případně zavedením biodegradabilních stentů. To jsou speciální druhy stentů, které se za cca 3 měsíce desintegrují a vstřebají.

CAVE! Do benigních stenoz se nesmí implantovat kovové stenty!11

Řešení maligních stenóz GIT

Maligní stenozy jícnu, duodena a rekta u jinak inoperabilních pacientů je možné řešit zaváděním kovových stentů, resp. stentgraftů, které pacientům zajistí volnou pasáž a eliminují nutnost paliativní gastrostomie nebo kolostomie.11

Řešení obstrukcí žlučových cest

U distálních obstrukcí (nádory pankreatu, duodena, zaklíněné konkrementy,…) se drenáž zpravidla provádí endosko- pickou cestou zavedením krátkých plastových stentů (standardně na gastroenterologických nebo chirurgických od- děleních). Vyšší nebo hilové obstrukce jsou pro ERCP přístup už obtížně řešitelné a potom intervenční radiolog zavádí transhepatálně biliární dreny pod skiaskopickou kontrolou. Jakmile je cesta zajištěna, lze provést transbiliární klíšťkovou biopsii, zavést stenty, kryty pro zářiče na brachyterapii, dilatovat stenozy, extrahovat konkrementy, řešit komplikace atd. U maligních stenoz žlučových cest je vhodné v indikovaných případech doplnit transluminální brachyterapii, která vý- znamně prodlužuje průchodnost postižených žlučových cest.12

Při obstrukci d. cysticus s hydropsem žlučníku, není-li pacient kandidátem na operační řešení, lze jako alternativu provést perkutánní drenáž žlučníku pod sonografickou nebo skiaskopickou kontrolou (cholecystostomie).

Perkutánní nefrostomie

Provádí se při hydronefroze jako prevence selhání ledviny a urogenní sepse zavedením nefrostomického drenu pod ul- trazvukou a/ nebo skiaskopickou navigací. U jinak neřešitelných stavů může být nefrostomie permanentní s periodickými výměnami drenů po 3 měsících. Stejně jako u žlučových cest, jakmile je zajištěna cesta, lze navázat biopsií uroteliálních tumorů, dilatací stenozy ureteru, stentáží atd.13

Perkutánní ablace tumorů

Ablací rozumíme perkutánní nebo peroperační likvidaci nádorových ložisek přímo v těle pacienta, aniž by byl vlastní nádor z těla odstraněn. O použití nejvhodnějšího postupu v konkrétním případě by měla vždy rozhodnout mezioborová indikační komise, jejíž nedílnou součástí by měl intervenční radiolog být, s cílem maximální efektivity při co možná nej- menším zatížení pacienta s ohledem na jeho kvalitu života.14, 15, 16

Nekrózu nádorové tkáně je možno dosáhnout několika způsoby:

Chemická ablace

Koncentrovaný etanol nebo fenol způsobí denaturaci bílkovin a tím pádem nekrózu cílové tkáně. Dnes se používá již relativně méně u přímé nádorové ablace, protože cesta, kudy se lytikum bude šířit, záleží na homogenitě tkáně a nedá se předem spolehlivě odhadnout. Chemická lýza se dosud uplatňuje u koagulací nervových ganglií, nervů (neurolýza, viz níže), cyst a některých cystických tumorů nebo při ošetření hernií meziobratlových disků.

Kryoablace

využívá toho, že led má větší objem, než voda, a jakmile se kolem hrotu aplikační jehly vytvoří ledová koule po prudkém rozepnutí hélia, led roztrhá biomembrány v cílové tkáni. Kromě toho způsobí ischemizaci nádoru. Protože zmrazí i ner- vová zakončení, kryoablace bývá pacienty velmi dobře snášena, výhodou je i slušná viditelnost ledové koule na MR i CT. Nevýhodou je trvání výkonu, manipulace se vzácnými plyny a často nutnost zavedení vícerých jehel, které zákrok prod- ražují. Obvykle kryoablaci používáme u menších lézí v blízkosti citlivých struktur, např. v páteři, v blízkosti hrudní a břišní stěny, u nervů, centrálních tumorů ledvin apod.

Radiofrekvenční ablace, RFA

Působením střídavého proudu v elektromagnetickém poli kolem hrotu aplikační jehly dojde k prohřátí cílové tkáně a k její termické nekróze. Výhodou je rychlost, relativně dostupná cena v porovnání s ostatními ablačními metodami, nevýhodou je horší odhadnutelnost hranic spolehlivé ablační zóny, která je ovlivněná mírou prokrvení, přítomností cév nebo elektrickou konduktivitou tkáně.

Mikrovlnná ablace, MWA

Používá kratší vlnové délky, než RFA, v důsledku také působí termickou nekrózu. Je méně ovlivněná perfúzí a kondukti- vitou tkáně a nekrózu způsobí rychleji ve větším rozsahu. Nevýhodou je plynulý přechod mezi nekrotickou, poškozenou a přeživší tkání s hůře odhadnutelným výsledkem ablace, nicméně MWA je dnes asi nejdynamičtěji se rozvíjející ablační metodou na rychlém vzestupu.

Laserová ablace, LITT (laser-induced thermal therapy)

Protože termická nekróza je v poměrně malém okrsku, dnes se používá na malé, přesně cílené léze, jako je ablace osteo- idního osteomu, neurolýzy nebo hernie meziobratlových disků.

Ireverzibilní elektroporace, IRE

Působením vysokofrekvenční energie dochází k mnohočetné perforaci biomembrán, které ztrácejí svoji funkci a tím do- jde k apoptóze buněk v cílové zóně. Do značné míry je indikační překryv s RFA a MWA při vyšších nákladech na instrumen- tárium, v ČR se proto IRE používá méně, zejména na léze v blízkosti cév nebo nádory pankreatu a plic.

V některých centrech je perkutánní řešení malých nádorů pod 3 cm metodou první volby. Ablační zóny lze rozšířit zave- dením vícerých jehel, případně dalšími technikami, Riziko poškození okolních orgánů je možné omezit aplikací elektricky nevodivých roztoků, plynu apod.

High-intensitu focused ultrasound, HIFU

Cílené ultrazvukové pulzy o vysoké energii, které vedou k destrukci cílové tkáně, se aplikují speciální sondou, zpravidla pod ultrazvukovou nebo MR navigací. Požívají se k cílené ablaci metastáz, nádorů pankreatu, uteru, prostaty či v plastické medicíně.

Intervence na skeletu

Metastázy do skeletu jsou u onkologických pacientů běžné. Tam, kde jsou doprovázeny bolestí, je obvykle první metodou volby radioterapie nebo stereotaktické ozáření. Pokud však hrozí další rozšíření osteolýzy a následné mechanické nebo neurologické komplikace, případně už k nim došlo (tzv. skeletal-related events, SRE), tam je nutné skelet stabilizovat. Na IR se tak může dít perkutánním zavedením jehly do postiženého místa a injektáží polymetylmetakrylátu (tzv. cement), který prostoupí okolí osteolýzy, ztvrdne a segment stabilizuje. Vytvrzený cement je tvrdý, ale křehký, proto je vhodný do osového skeletu, jako jsou obratle nebo pánev, nevhodný je na ošetření lézí dlouhých kostí. Obecně se zákrok jmenuje cementoplastika (při ošetření obratlů vertebroplastika, křížové kosti sakroplastika, v pánvi cementoplastika pánve). Nově se zavádí instrumentárium pro perkutánní osteosyntézy, které je možné kombinovat s cementoplastikou. Cementoplastiku je možné kombinovat s analgetickými blokádami, perkutánní ablací, embolizací či radioterapeutickými postupy.17, 18

Terapie bolesti

Většinou ve spolupráci s algeziologem a paliatrem lze využít potenciálu IR k přesně cíleným aplikacím léčiv a analgetik, neurolýzám nocicepčních vegetativních ganglií (ggl. stellatum, coeliacum, hypogastricum sup. et inf., impar), implantaci katetrů pro kontinuální aplikaci analgetik atd.19

Závěr

Intervenční radiologie je dnes již nepostradatelnou součástí péče o onkologické pacienty, spektrum možností se s vyvíjející se technikou a možnostmi neustále rozšiřuje a umožňuje řešit situace před několika málo dekádami nepředstavitelné.

S neustále se zlepšujícími výsledky onkologické léčby statisticky narůstá počet pacientů se stabilizovaným onemocněním nebo v pomalé progresi, prodlužuje se přežívání a tím pádem roste celkový počet pacientů ve sledování, kteří se dožijí metastatického postižení nebo jiných komplikací. Je potřeba počítat i s benigními komplikacemi onkologické léčby, jako

jsou stenozy tubulárních struktur nebo insuficientní fraktury po radioterapii. Mnohé z těchto stavů lze řešit prostředky IR. Protože problematika intervenční onkologie je komplexní, s přesahem do diagnostické radiologie, onkologické chirurgie, radioterapie a klinické onkologie, u náročnějších případů by měl postup vždy podléhat rozhodnutí mezioborové indikační komise v dané instituci.

39. Cytoredukční chirurgie a HIPEC
v terapii peritoneální karcinomatózy

Cytoredukční chirurgie (CRS) se v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) uplatňuje v léčbě peritoneální karcinomatózy rozličné nádorové etiologie. Úroveň důkazů o terapeutické účinnosti těchto metod se u jednotlivých malignit peritoneálního povrchu liší, problematikou se zabývá řada probíhajících klinických studií, aktuálně doporučené léčebné postupy celosvětově koordinuje skupina PSOGI (The Peritoneal Surface Oncology Group). Správně indikované procedury CRS a HIPEC mohou u vybraných pacientů vést k výraznému prodloužení celkového přežití a u některých diagnóz i k úplnému vyléčení. Možnosti cytoredukční léčby jsou limitovány rozsahem peritoneální infiltrace a proveditelností kompletního makroskopického odstranění peritoneálních depozit. CRS/HIPEC jsou vhodné pouze pro pacienty bez závažných komorbidit, kteří jsou schopní podstoupit vícehodinovou operaci v celkové anestezii a intraperitoneální aplikaci chemoterapeutika.

U pseudomyxomu peritonea je CRS/HIPEC jedinou potenciálně kurativní metodou, smysl mají i opakované výkony u recidiv. Systémová léčba v neoadjuvanci indikována není, v adjuvanci pouze u high grade pseudomyxomů. U neresekabilního pseudomyxomu peritonea má paliativní systémová léčba odezvu jen minimální.

Obdobně prokázanou terapeutickou efektivitu má CRS/HIPEC v léčbě maligního difuzního mezoteliomu peritonea. Adjuvantní systémová léčba se indikuje při rozsáhlejších stupních peritoneální infiltrace mezoteliomem, při technické neproveditelnosti kompletní cytoredukce a při vyšší proliferační aktivitě nádoru.

U peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu je úroveň důkazů o efektivitě CRS/HIPEC vysoká, PSOGI však tyto procedury považuje za terapeutický standard pouze u malé a střední oligometastatické infiltrace peritonea, vždy v kombinaci se systémovou léčbou.

U peritoneálních metastáz karcinomu žaludku není přínos CRS/HIPEC jednoznačný. Nejsou dosud k dispozici relevantní důkazy o účinnosti cytoredukce u metachronních peritoneálních metastáz, v individuálních případech je možno přistoupit k CRS/HIPEC u synchronních metastáz peritonea malého rozsahu při současné resekabilitě žaludečního karcinomu a jeho dobré terapeutické odpovědi na 1. linii systémové léčby.

U peritoneálních metastáz karcinomu ovaria stadia FIGO III je cytoredukce obvykle standardním terapeutickým výkonem, HIPEC však dosud jednotnou součástí doporučených postupů není. Efektivita HIPEC je nejlépe zdokumentována u high grade serózního ovariálního karcinomu v rámci konceptu IDS (Interval Debulking Surgery) po neoadjuvantní systémové léčbě při současné proveditelnosti kompletní makroskopické cytoredukce. Účinnost HIPEC po „upfront“ cytoredukci a při relapsu ovariálního karcinomu je předmětem probíhajících multicentrických studií.

Zatímco se CRS/HIPEC provádějí s terapeutickým záměrem, u pacientů s rozsáhlou peritoneální karcinomatózou překračující možnosti operability je možné uskutečnit paliativní laparoskopickou přetlakovou intraperitoneální chemoterapii PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy) s cílem redukovat symptomy maligního ascitu.

Metody CRS/HIPEC a PIPAC se provádějí pouze na specializovaných pracovištích, indikace k operaci probíhá cestou multidisciplinárního týmu.

Pracoviště v ČR, kde je zavedena metoda CRS/HIPEC

FN Bulovka, Praha

Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

FN Olomouc

Masarykův onkologický ústav, Brno

Pracoviště v ČR, kde je zavedena metoda PIPAC

Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

Masarykův onkologický ústav, Brno

Tabulka Chemoterapeutika pro HIPEC – aktuální doporučení PSOGI

Diagnóza

HIPEC – chemoterapeutikum a dávka

Pseudomyxom peritonea

Mitomycin C 35 mg/m2 (trojfázově)

Maligní mezoteliom peritonea

CDDP 50 mg/m2 + doxorubicin 15 mg/m2

Peritoneální metastázy kolorektálního karcinomu

Mitomycin C 35 mg/m2 (trojfázově)

Peritoneální metastázy karcinomu žaludku

CDDP 75 mg/m2 + MMC 12.5 mg/m2

Peritoneální metastázy karcinomu ovaria

CDDP 100 mg/m2

Literatura:

1. Klos D et al.: Nádory peritoneálního povrchu. Grada, Praha 2023, ISBN 978-80-271-3131-0

2. Bartoška P, Antoš F, Němec L et al.: Maligní nádory peritonea – úvod do problematiky. Klin Onkol 2019; 32(5): 324-328. doi: 10.14735/amko2019324

3. Bartoška P, Antoš F, Vítek P et al: Pseudomyxom peritonea. Klin Onkol 2019; 32(5): 329-332. doi: 10.14735/amko2019329

4. Levý M, Boublíková L, Büchler T et al: Maligní peritoneální mezoteliom a jeho léčba. Klin Onkol 2019; 32(5): 333-337. doi: 10.14735/amko2019333

5. Němec L, Tomášek J, Šefr R: Léčba a profylaxe peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu. Klin Onkol 2019; 32(5): 338-344. doi: 10.14735/amko2019338

6. Hoskovec D, Krška Z, Dytrych P et al: Možnosti léčby peritoneální karcinomatózy u karcinomu žaludku. Klin Onkol 2019; 32(5): 345-348. doi: 10.14735/amko2019345

7. Klos D, Riško J, Hanuliak J et al: Peritoneální karcinomatóza ovariálních nádorů – současný pohled na efekt cytoredukční chirurgie a intraperitoneální hypertermické chemoterapie. Klin Onkol 2019; 32(5): 349-352. doi: 10.14735/amko2019349

8. Kusamura S, Bhatt A, Hubner M et al.: The 2022 PSOGI International Consensus on HIPEC Regimens for Peritoneal Malignancies: Methodology. Ann Surg Oncol. 2023 Apr;30(4):2508-2519. doi: 10.1245/s10434-022-12990-3

9. Ma R, Lu D, Xue S et al.: Preoperative systemic chemotherapy does not benefit for appendiceal pseudomyxoma peritonei. ANZ J Surg. 2023 Jan;93(1-2):219-226. doi: 10.1111/ans.18041

10. Sommariva A, Tonello M, Rigotto G et al: Novel Perspectives in Pseudomyxoma Peritonei Treatment. Cancers (Basel). 2021 Dec; 13(23): 5965. doi: 10.3390/cancers13235965

11. Kepenekian V, Sgarbura O, Marchal F et al.: 2022 PSOGI Consensus on HIPEC Regimens for Peritoneal Malignancies: Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma. Ann Surg Oncol. 2023 Nov;30(12):7803-7813. doi: 10.1245/s10434-023-13973-8

12. Quénet F, Elias D, Roca L et al.: Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):256-266. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30599-4

13. van Driel W, Koole SN, Sikorska K et al.: Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018; 378:230-240. doi: 10.1056/NEJMoa1708618

14. van Stein RM, Sikorska K, van der Aa MA et al.: Evaluation of external validity of the OVHIPEC-1 trial in a real-world population. Int J Gynaecol Obstet. 2023 May;161(2):640-648. doi: 10.1002/ijgo.14618

15. Hoskovec D, Krška Z, Vočka M, Dytrych P: PIPAC – přehled metody a první použití v České republice. RozhlChir 2020;99:529–533. doi:10.33699/PIS.2020.99.12.529–533

16. Němec L: Ohlédnutí za 13. kongresem PSOGI – je něco nového v léčbě peritoneálních malignit? Klin Onkol 2023; 36(6): 484-486

40. Vakcinace u dospělých pacientů se solidními nádory
a profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii

Vakcinace proti chřipce

I když není známo, zda je u nemocných s nádory vyšší riziko infekce chřipkou, mají pacienti s přítomným nádorovým onemocněním nebo pacienti s nádorem v anamnéze vyšší riziko závažných komplikací chřipky. To často vede k přerušení léčby, co zhoršuje pacientovu prognózu. Pacienti s malignitou hospitalizovaní pro chřipku nebo její přímé komplikace mají přibližně 10krát vyšší mortalitu než pacienti hospitalizovaní pro chřipku bez konkomitantního nádorového onemocnění. Relativní riziko úmrtí ve srovnání s běžnou populací je nejvyšší u onkologických pacientů mladších 65 let. Proto se u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebo s nádorem v osobní anamnéze (s výjimkou nemelanomových nádorů kůže) doporučuje podání inaktivované tetravalentní vakcíny proti chřipce jednou ročně. Nežádoucí účinky ani zhoršení klinického stavu pacientů s nádory nebylo v souvislosti s vakcinací pozorováno. Jediným neobvyklým následkem vakcinace proti chřipce může být falešná pozitivita nálezu při vyšetření pozitronovou tomografií.

Registrované očkovací látky

V České republice jsou aktuálně pro sezónu 2023/2024 registrovány následující inaktivované tetravalentní očkovací látky proti chřipce: Influvac Tetra® a Vaxigrip Tetra® a od roku 2022 je registrovaná i živá atenuovaná nasálně podávaná vakcí- na – Fluenz Tetra®. Její podání se v současné době onkologickým pacientům nedoporučuje, protože o její bezpečnosti je málo údajů a existují bezpečné alternativy neživými vakcínami. Od podzimu 2022 je pro osoby starších 60 let dostupná tetravaletní vakcína se 4x vyšším množstvím antigenů – Efluelda.Antigenní složení chřipkových vakcín je každoročně upravováno podle doporučení Světové zdravotnické organizace. Podávají se v jedné dávce jednou ročně.

Časování vakcinace u pacientů léčených chemoterapií a radioterapií

Optimálně by měla být vakcína proti chřipce podána minimálně 2 týdny před zahájením chemoterapie nebo radioterapie, aby se maximalizovala pravděpodobnost vytvoření aktivní protektivní imunity. V případě potřeby, zejména během chřipkové epidemie, lze vakcínu bezpečně a s relativně dobrou účinností podat i mezi cykly chemoterapie.

Vakcinace proti onemocnění COVID-19

Dle aktuálního doporučení České vakcinologické společnosti je očkování proti COVID-19 doporučeno všem imunokom- promitovaným osobám, včetně osob s onkologickými onemocněními a osob s imunosupresivní terapií. Tyto osoby mají zvýšené riziko komplikovaného průběhu nemoci covid-19 včetně zvýšeného rizika úmrtí a i když u nich může být účin- nost vakcinace snížená, její předpokládaný prospěch převyšuje její možná rizika. Očkování by mělo být podána nejlépe před podzimní a zimní sezónou 2023/24. Toto doporučení platí bez ohledu na počet dávek, které osoba dříve obdržela. Ve skupině dosud neočkovaných osob se doporučuje 1 dávka adaptované monovalentní vakcíny zaměřené na variantu Omikron XBB.1.5. Osobám, které byly v minulosti očkovány jinými očkovacími látkami, než je očkovací látka zaměřená na Omikron XBB.1.5, se doporučuje očkování 1 dávkou této adaptované vakcíny zaměřené na variantu Omikron XBB.1.5, a to nejméně 4 měsíce od poslední dávky očkování proti covid-19.

Očkovací látky

K lednu 2024 jsou v ČR dostupné tyto vakcíny:

• Comirnaty Omicron XBB.1.5®

• Nuvaxovid XXB.1.5®

• Comirnaty Original/Omicron BA.4-5®

• Spikevax bivalent Original/Omicron BA.4-5®

Časování vakcinace u pacientů v aktivní onkologické léčbě

Z dosavadních studií nemáme žádné důkazy, že by vakcíny COVID-19 klinicky významně ovlivnily účinnost chemoterapie, imunoterapie nebo cílené léčby. Vakcinace by měla být ideálně provedená 2 týdny před zahájením protinádorové léčby. U pacientů, kde již probíhá onkologická léčba zatím neexistuje konktrétně doporučení načasování vakcinace s ohledem na probíhající léčbu. Rozhodnutí o vakcinaci by mělo být individuálně zváženo podle rizika nákazy a jejího nepříznivého průběhu u daného pacienta. Např. u probíhající cytotoxické terapie je vhodné načasovat vakcinaci mezi cykly až po restituci krevního obrazu. Ani pro pacienty léčené imunoterapií není jednotní konsensus načasování vakcinace. V klinických studiích je doporučován časový odstup mezi očkováním a podáním imunoterapie minimálně 2 dny a nejlépe 7 dnů.

Vakcinace proti pneumokokovým infekcím

Pneumokokové infekce jsou spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou v rizikové populaci. Očkování je doporučeno k ochraně před invazivními pneumokokovými infekcemi, zahrnující sepse, meningitidy, pneumonie s bakteriemií a bakteriemie. Cílovými skupinami jsou především osoby ve věku 60 let a starší, zvláště imunitně oslabené nebo s doprovázejícími chronickými onemocněními a kuřáci. Účinnost vakcinace byla prokázána zejména v prevenci invazivních onemocnění. V případě pneumonií bez bakteriemie a otitis media, což jsou neinvazivní pneumokokové infekce, studie prokázaly nižší účinnost než u invazivních pneumokokových infekcí.

Registrované očkovací látky

V současnosti jsou v ČR registrované 4 vakcíny: polysacharidová pneumokoková vakcína Pneumovax23® a konjugované pneumokokové vakcíny: Prevenar 13®, Vaxneuvance® a Apexxnar®. Výhodou konjugovaných pneumokokových vakcín je vyšší imunogenita a nepřítomnost hyporesponsivity u vyšších věkových skupin (nad 65 let věku) a osob s chronickými onemocněními a sníženou funkcí imunitního systému. Nevýhodou je nižší sérotypové pokrytí v porovnání s polysacharidovou vakcínou Pneumovax23 (13–20 sérotypů).Ideální očkovací schéma u hyposple- nických/asplenických pacientů zahrnuje tedy jednu dávku konjugované vakcíny a následně v odstupu minimálně 8 týdnů jednorázovou aplikaci polysacharidové vakcíny (Pneumovax23®) k rozšíření spektra pokrytých sérotypů.

Časování vakcinace u pacientů léčených chemoterapií a radioterapií

Pneumokoková vakcinace by měla být podána 4–6 týdnů (minimálně ale 2 týdny) před zahájením chemoterapie či radioterapie. Pokud to není možné, vakcinaci je doporučeno podat až 3 měsíce od ukončení imunosupresivní terapie (chemoterapie, kortikoterapie, radioterapie s možností myelosuprese, některé typy cílené léčby). Vakcinace během imunosupresivní léčby není doporučována. Vakcínu Prevenar 13 je možno kombinovat s vakcínou proti chřipce.

Profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii

Péče o nemocné po splenektomii zahrnuje edukaci zaměřenou na vysvětlení celoživotně zvýšeného rizika závažných infekcí, antibiotickou profylaxi/pohotovostní antibiotickou léčbu a vakcinace. Pacienti po splenektomii mají být dispenzarizováni u infektologa nebo u onkologa (pokud jde o onkologickou indikaci splenektomie).

Antibiotická profylaxe se podává jen v případech, kdy přínos jasně převažuje nad riziky. Takovou situací může být současná imunosupresivní terapie. Antibiotika se pak podávají preemptivně na krytí období těžkého imunodeficitu. Profylaxe je cílena především proti invazivním pneumokokovým infekcím. Výběr přípravku se řídí individuálními vlastnostmi pacienta (alergie), ale také citlivostí pneumokoků v daném regionu. Obvyklými léky jsou V-penicilin (500 mg à 12 h), cefuroxim axetil (500 mg à 24 h), kotrimoxazol (960 mg à 24 h) nebo klaritromycin (500 mg à 24 h).

Pohotovostní zásoba antibiotik je indikovaná pro pacienty, u nichž není zajištěna dostupnost léčebné péče v průběhu 2 hodin. Antibiotika začne pacient užívat v případě náhlého rozvoje horečnatého stavu, než se dostane do nemocnice. Doporučuje se amoxicilin klavulanát (dávka 1 g à 6–8 h) nebo cefuroxim axetil (500 mg à 6–8 h).

V případě elektivní splenektomie se má vakcinace provádět nejpozději 14 dnů před operací (postoperační vakcinace je již méně účinná). Pokud to nelze provést před výkonem tak aplikujeme vakcíny před propuštěním pacienta po výkonu. Je indikována vakcinace proti pneumokoku, vakcinace proti meningokoku, vakcinace proti hemofilu typu B a každoročně vakcinace proti chřipce (blíže viz tabulka č.1).

Literatura:

1. Polák P, Kosina P, Blechová Z, Koten J, Rozsypal H, Chlíbek R, Beneš J. Doporučený postup péče o pacienty s porušenou či zaniklou funkcí sleziny (hyposplenismem/asplenií). Vakcinologie 2013;7(3):102-107.

2. Doporučení vydané Českou vakcinologickou společností ČLS JEP: http://www.vakcinace.eu/doporuceni-a-stanoviska

3. ESMO STATEMENTS ON VACCINATION AGAINST COVID-19 IN PEOPLE WITH CANCER. https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-vaccination.

41. Screeningový program v ČR

Cílem screeningových programů je zvýšení časnosti záchytu zhoubných nádorů a přednádorových stavů, zvýšení podí- lu časných stadií malignit na úkor pokročilých stadií nádorových onemocnění, což povede k poklesu úmrtnosti na tato onemocnění.

Mamární screening: jedná se o organizované, kontinuální a vyhodnocované úsilí o časný záchyt zhoubných nádorů prsu u populace žen, které nepociťují žádné přímé známky přítomnosti karcinomu prsu.

– screening je prováděn z důvodů radiační ochrany a zabezpečení optimální kvality pouze ve screningových centrech,

– screening je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění včetně případných doplňujících vyšetření z indikace praktického lékaře registrujícího gynekologa, onkologa,

– pro nerizikovou ženskou populaci od věku 45 let ve dvouletých intervalech,

Pro ženy s velmi vysokým rizikem vzniku zhoubného nádoru prsu existují speciální dispenzární programy. Pro ně je interval mezi jednotlivými vyšetřeními stanoven individuálně na základě míry rizika a dle věkové skupiny.

Ženy s vysokým rizikem vzniku zhoubného nádoru prsu:

– ženy se zárodečnou mutací genů spojených s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu (s mutací v genu BRCA1, BRCA 2, p53, dědičné syndromy způsobené mutací jiného genu: Peutz-Jeghersův sy, Cowdenův sy, Lynchův syndrom),

– ženy bez prokázané zárodečné mutace, u nichž je vzhledem k rodinné a osobní anamnéze empirické riziko vzniku karcinomu prsu vyšší než 20 % (riziko stanovuje zpravidla genetik),

– ženy s histologickým nálezem atypické duktální a lobulární hyperplazie,

– ženy po radioterapii na oblast hrudníku, kterou prodělaly před 18. rokem věku.

Screening kolorektálního karcinomu

Jedinci zahrnuti do screeningového programu nesmí splňovat kritéria osoby s vysokým rizikem vzniku kolorektálního karcinomu – s pozitivní rodinnou či osobní anamnézou pro vznik kolorektálního karcinomu.

Screeningový test okultního krvácení do stolice (TOKS) lze získat u praktického lékaře či gynekologa.

Program je rozdělen do dvou kategorií.

A. Asymptomatičtí jedinci ve věku 50–54 let:

B. Asymptomatičtí jedinci ve věku 55 let a starší:

V tomto případě jsou 2 možnosti postupu screeningu:

1. Opakovaný TOKS

2. Primární screeningová kolonoskopie jako alternativní metoda

Screening karcinomu hrdla děložního

Screeningem je míněno organizované, kontinuální a vyhodnocované úsilí o časný záchyt zhoubného nádoru děložního hrdla a jeho předstupňů prováděním preventivních cytologických vyšetření v celé populaci dospělých žen, které nepociťují žádné přímé známky přítomnosti nádorového onemocnění, se zvláštním zřetelem k těm, jež nenavštěvují pravidelně nebo vůbec ambulanci gynekologa.

Záměrem screeningu je nabídnout ženám v České republice kvalifikovaná preventivní (screeningové) vyšetření děložního hrdla v laboratořích splňujících kritéria moderní diagnostiky.

Cílem screeningu je zvýšit časnost záchytu zhoubných nádorů děložního hrdla a přednádorových stavů a tím snížit úmrtnost na rakovinu děložního hrdla v České republice.

Na preventivní vyšetření karcinomu děložního hrdla v referenční laboratoři má právo každá dospělá žena. Screeningovým vyšetřením se rozumí cytologické vyšetření navazující na preventivní prohlídku u registrujícího gynekologa, které je hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění ženám 1× za rok.

Ženy ve věku 25–60 let, které 2 roky nebyly v rámci gynekologické prevence vyšetřeny, obdrží od zdravotní pojišťovny, u které jsou ze zákona pojištěny, oznámení s doporučením gynekologického vyšetření. Nedostaví-li se, bude jim uvedená výzva zasílána každý následující rok.

Úhrada screeningu je prováděna v cytologické laboratoři, která byla schválena Komisí Ministerstva zdravotnictví pro screening karcinomu děložního hrdla.

Literatura: stránky ministerstva zdravotnictví

Pro mamární screening: věstník č.4/2010

Pro screening kolorektálního karcinomu: www.kolorektum.cz

Pro screening karcinomu hrdla děložního: věstník č. 9/2005

Screening karcinomu prostaty

Nově od 1.1.2024 začíná v ČR oraganizovaný screeningový program karcinomu prostaty. Je určen pro asymptomatické muže ve věku 50 až 70 let, kterým bude u praktického lékaře nebo urologa odebrán vzorek krve na vyšetření PSA. Při vyšší hodnotě PSA bude následovat komplexní vyšetření urologem a eventuálně další došetření včetně MR prostaty.

Screening karcinomu plic

Od 1. ledna 2022 je spuštěn pilotní projekt screeningu rakoviny plic. Zaměřuje se na časný záchyt rakoviny plic u rizikové populace silných kuřáků. Cílem programu je záchyt časných stadií karcinomu plic a zlepšení prognózy nemocných.Program se týká klientů mezi 55 až 74 lety, kteří kouří dvacet „balíčkoroků“, tj. dvacet a více let dvacet cigaret denně nebo ekvivalent této dávky. Součástí screeningu je pneumologické vyšetření, včetně vyšetření plicních funkcí, dále nízkodávkované (low-dose) CT a nabídka intervence odvykání kouření.

Literatura:
stránky ministerstva zdravotnictví Pro mamární screening: věstník č.4/2010

Pro screening kolorektálního karcinomu: www.kolorektum.cz.

Pro screening karcinomu hrdla děložního: věstník č. 9/2005

Pro screening karcinomu prostaty: stránky ministerstva zdravotnictví a www.prostascreening.cz

Program časného záchytu karcinomu plic: https://prevenceproplice.cz/

42. Stupně doporučení léčebných postupů

Stupně doporučení léčebných postupů

Doporučení uvedená v Modré knize vychází z medicíny založené na důkazech. Postupně se budeme snažit

k jednotlivým doporučením přičlenit také určitý stupeň, který vyjadřuje míru důkazů a míru doporučení ČOS. Vycházíme z modifikovaného systému, který používá NCCN.

ČOS: Stupně evidence a doporučení

Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

Poznámka:

Závažná změna zdravotního stavu u onkologicky nemocného (z onkologické příčiny) je definována jako relaps či progrese nádorového onemocnění, neakceptovatelná toxicita léčby, úmrtí nemocného. Následkem této závažné změny zdravotního stavu je nutnost změny léčebného postupu, či jeho ukončení.

43. NEJBĚŽNĚJŠÍ FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE CÍLENÉ LÉČBY

Inhibicí kinázy, která je součástí signální dráhy v buňce, se ovlivní transkripce nebo translace genů a tím se může zastavit buněčný růst, proliferace nebo metabolismus buňky. Účinnost kinázových inhibitorů je ovlivněna několika faktory. Signální dráhy v buňkách jsou velmi komplexní a vyřazení jednoho proteinu může vést k využívání alternativní signální dráhy. Některé molekuly ovšem inhibicí hned několika proteinů působí na více místech a omezují využívání alternativních drah. Cílový protein také může být mutován takovým způsobem, že na něj molekula léčiva nepůsobí. K takovému vzniku rezistence může dojít i v průběhu léčby anebo při relapsu.

Molekulárně genetické vyšetření nádorové tkáně může poskytnout informaci o tom, jaké signální dráhy nádorová buňka využívá, jsou-li v kinázách přítomny konkrétní mutace a jaká léčba by tak mohla být účinná. V celé řadě případů je toto vyšetření podmínkou úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění (toto je uvedeno v předchozích kapitolách u jednotlivých diagnóz). V případě vzácných nádorů nebo nádorů neznámého origa může molekulárně genetické vyšetření pomoci indikovat účinnou léčbu.

Kapitola se věnuje problematice farmakokinetických interakcí cílených léčiv, tzv. malých molekul, z nichž mnohé jsou metabolizovány dominantně jednou formou cytochromu P450 (CYP), popř. jsou inhibitory forem CYP. Z toho plyne nezanedbatelné riziko farmakokinetických interakcí, ať už směrem k metabolismu těchto léčiv, z nichž mnohá mají nepříliš široké terapeutické rozmezí anebo opačným směrem, kdy cílená léčba může zásadně změnit koncentrace souběžné medikace. Vedle cytochromu P450 často dochází k farmakokinetickým interakcím i na transportních proteinech jako jsou P-glykoprotein, BCRP nebo konjugačních enzymech, především uridin glukuronyl transferáza (UGT). Interakce farmakodynamické, ke kterým také často dochází (např. sumace nebo potenciace orgánové toxicity, ovlivnění QT intervalu apod.), jsou příliš heterogenní na to, aby je bylo možno přehledně prezentovat; je tedy třeba je posuzovat a řešit individuálně, popř. ve spolupráci s klinickým farmaceutem.

Přehled v Česku registrovaných léčiv skupiny tzv. cílené terapie malými molekulami a jejich cílových struktur uvádí následující tabulka.

Farmakokinetické interakce

K farmakokinetickým interakcím dochází obecně na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace nebo vylučování léčiv. Tyto interakce mohou být velmi závažné, protože v některých případech může dojít až k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace (nebo snížení, dle typu konkrétní interakce) a tím i k nežádoucím účinkům nebo selhání léčby – a to jak kinázovými inhibitory, tak i ostatní souběžně podávané medikace.

Nejčetnější jsou interakce na úrovni cytochromu P450 (CYP). Všechna léčiva mohou být substráty, induktory a inhibitory izoforem CYP. Jedno léčivo může být v určitých poměrech metabolizováno současně několika izoformami a pro každou z nich může být tato molekula nezávisle na sobě jako substrát, inhibitor nebo induktor (např. omeprazol je substrátem CYP2C19 a CYP3A4 a současně inhibitorem CYP2C19, diltiazem je substrátem CYP2C9 a zároveň inhibitorem CYP3A4 apod.). V tabulce 2 jsou uvedeny enzymy a transportéry, které metabolizují jednotlivé látky.

Tabulka 2: Cílená léčba (malé molekuly) jako substráty enzymů CYP, P-glykoproteinového a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) efluxního transportéru1, 2, 6 (tmavá barva – dominantní cesta biotransformace/exkrece, světlá barva – minoritní cesta biotransformace/exkrece)

V případě indukce vlivem opakovaného podání jednoho léčiva (např. karbamazepin, rifampicin, typické induktory viz níže v tab. 3) dojde k přechodnému zvýšení exprese enzymu. Tím jsou substráty metabolizovány rychleji a plazmatické koncentrace jsou pak nižší (např. sunitinib + dexametazon/rifampicin/třezalka tečkovaná). To pak může projevit nižší intenzitou efektu a/nebo selháním terapie.

Tabulka 3: Typické induktory enzymů cytochromu P450 3-5

Zatímco k indukci dojde obvykle až při opakovaném podání, v řádu přinejmenším několika dnů, v případě inhibice může dojít k interakci okamžitě, i vlivem jednorázového předchozího či současného podání inhibitoru. Důsledky jsou opačné než v případě indukce – vlivem inhibitoru (např. fluoxetin, ketokonazol, tab. 4 níže) dochází ke zpomalení biotransformace, zvýšení plazmatické koncentrace a plochy pod koncentrační křivkou (AUC), což může mít důsledek jednak ve zvýšeném účinku, ale také zvýšení frekvence a/nebo intenzity nežádoucích účinků jak cílené protinádorové léčby, tak i ostatní souběžně podávané medikace (klaritromycin, ritonavir a sunitinib).

Výše uvedené platí v případě, že podáváme aktivní formu léčiva, tedy nikoli proléčivo (pro-drug). U proléčiv naopak dochází k opačným efektům: inhibitory biotransformace sníží koncentrace aktivní formy a tím mohou snížit i velikost efektu, naopak induktory mohou zrychlit aktivaci léčiva a tím zvýšit plazmatické koncentrace a potažmo velikost efektu a toxicitu. V případě, že podáváme aktivní molekulu a ta má navíc i podobně aktivní metabolit (např. sunitinib), je situace složitější a zasluhuje si komplexní posouzení případného ovlivnění všech hlavních biotransformačních drah.

Tabulka 4: Typické inhibitory enzymů cytochromu P450 3-5

Vliv cílené léčby (malých molekul) na jiná léčiva

Nezanedbatelný je také potenciální vliv malých molekul na metabolismus jiných léčiv, protože mnohé kinázové inhibitory jsou klinicky významnými inhibitory biotransformačních enzymů a transportních proteinů, Tato inhibice pak může vyústit v toxicitu nebo četné nežádoucí účinky především u léčiv s úzkým terapeutickým oknem. Přehled léčiv (cílené léčby, malé molekuly) jako inhibitorů enzymů CYP a transportních proteinů BCRP a PgP uvádí Tabulka 5.

Tabulka 5: Cílená léčiva a jejich potenciál ovlivnit aktivitu enzymů cytochromu P450 a transportních proteinů PgP a BCRP; 1, 3-7 Tmavá barva –středně silný /silný inhibitor, světlá barva slabý inhibitor

* kontroverzní dostupná data, nejasná klinická interpretace o možném účinku na substráty, předběžná opatrnost u léčiv s úzkým ter. rozmezím a dominantní cestou metabolizace uvedeným enzymem

** in vitro prokázána přímá inhibice (projeví se okamžitě) a současně schopnost indukce, která se může projevit při dlouhodobé léčbě; kontroverzní závěry in vitro studií

Vztah expozice a účinku, terapeutické referenční rozmezí

U většiny zmíněných léčiv je dobře znám vztah mezi účinkem, potažmo toxicitou a plazmatickou koncentrací. Jako měřítka efektu se používá nejčastěji TTF, OS a PFS.

Měřítkem expozice je pak plocha pod koncentrační křivkou (AUC), která je často extrapolovaná z údolní koncentrace léčiva (tj. minimální koncentrace před podáním opakované dávky léčiva). Častěji se proto přistupuje právě k monitoringu této hladiny (tzv. trough level, Ctrough). V případě dobře známé farmakokinetiky konkrétního léčiva lze v některých případech také extrapolovat Ctrough z hladiny odebrané v jiný čas, nejlépe však alespoň 3 hodiny po podání.

Přinejmenším u některých kinázových inhibitorů (např. imatinib, sunitinib, pazopanib) je dostatečná evidence pro vhodnost terapeutického monitorování plazmatických hladin. Byly publikovány studie sledující proveditelnost a benefit intervenčního TDM, na jehož základě docházelo k úpravě dávky u pacientů se solidními nádory.7

Literatura:

1. UpToDate: UpToDate, Waltham, MA.; 2024.

2. InfoPharm. AISLP; 2024.

3. Anzenbacher P, Anzenbacherová E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci. May 2001;58(5-6):737-47.

4. Flockhart D. CYTOCHROME P450 DRUG-INTERACTION TABLE; 2008.

5. Nelson DR. Human P450 table; 2003.

6. EMA-European Medicines Agency; SmPC přípravků

7. Lankheet NA, Kloth JS, Gadellaa-van Hooijdonk CG et al. Pharmacokinetically guided sunitinib dosing: a feasibility study in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. 2014; 110; 2441-2449.

44. PÉČE O ZDRAVÉ NOSITELE MUTACÍ SPOJENÝCH SE ZVÝŠENÝM RIZIKEM NÁDORŮ

Většina malignit není dědičného původu a jejich příčina je multifaktoriální. Nicméně je odhadováno, že část malignit je geneticky podmíněná; jedná se především o nádory prsu a ovarií, nádory tlustého střeva, v menší míře i o jiné malignity. Předpokládá se, že 5–10 % nádorů prsu je asociováno s dědičnou nádorovou predispozicí. U nádorů ovarií je to asi 20 %. Je popsáno několik desítek hereditárních nádorových syndromů. Některé z nich jsou velmi vzácné, proto tato publikace obsahuje doporučení ke klinické péči o osoby s nejčastějšími dědičnými nádorovými syndromy. Výskyt nádorů geneticky podmíněných narůstá a není možné veškeré syndromy a doporučení péče o tyto probandky zahrnout do doporučení. Proto jsme vybrali nejčastěji se vyskytující syndromy a onemocnění a část těch, u kterých je jasně dané, jak tyto probandy sledovat. U těch méně častých si dovolíme odkázat na knihu publikovanou v roce 2022 – Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, Macháčková, Gaillyová a kol.), popř. na doporučení NCCN (www.nccn.org) a ESMO (www.esmo.org).

Hereditární syndrom nádorů prsu a ovarií je definován na základě výskytu vícečetných malignit – nádorů prsu a ovarií v rodině a molekulárně je definován identifikací germinální patogenní mutace v určitých genech – viz tabulka č. 1.

Gen

Karcinom prsu

Tubo-ovariální karcinom

Karcinom
pankreatu

Karcinom
kolorektální

Jiné nádory

ATM

Ano, 25–30 %

Ano, ≤ 5 %

Ano, < 5 %

ne

Ca prostaty, 30 %

BARD1

Ano, 20 %

Ne

Ne

Ne

Ne

BRCA1

Ano, > 60 %

Ano, 40–60 %

Ano, < 5 %

Ne

BRCA2

Ano, > 60 %

Ano, 15–30 %

Ano, < 5 %

Ne

Ca prostaty, 33 %

BRIP1

Ne

Ano, 5–10 %

Ne

Ne

Ne

CDH1

Ano (ILC) 40 %

Ne

Ne

Ne

Difuzní ca žaludku 35–45 %

CHEK2

Ano, 25–30 %

ne

Ne

Ano,15

Nádory štítnice

PALB2

Ano, 40–60 %

Ano, 3–5 %

Ano, 2–3 %

Ne

Ne

PTEN

Ano, 40 %

Ne

Ne

Ano, 10 %

Štítnice 20 %,
ca endometria 20 %

RAD51C

Ano, 20 %

Ano, 10 %

Ne

Ne

Ne

RAD51D

Ano, 10 %

Ano, 10 %

Ne

Ne

Ne

STK11

Ano, 40 %

Ne

Ano, 10–30 %

Ano, 30 %

Ca žaludku 30 %,
Sertoli-Leydig 10–20 %

TP53

Ano, 40 %

Ne

nejspíše

nejspíše

Sarkomy, nádory CNS,
leukémie, adrenokortikální nádory

Péče o nositele patogenních mutací spojených s vysokým rizikem vzniku nádoru je založena na redukci tohoto rizika pomocí preventivních operačních výkonů. Další možností je pravidelný intenzifikovaný screening této rizikové populace, jehož cílem je diagnostikovat malignitu co nejdříve, tzn. v časném klinickém stádiu, kdy je šance na vyléčení nejvyšší.

Následná doporučení se týkají nejčastěji se vyskytujících patogenních mutací a s nimi spojených malignit.

Syndrom dědičné formy nádorů prsu a ovarií ( HBOC) – screening a riziko redukující operace

Indikace pro testování:

SPORADICKÉ FORMY:

Karcinom ovaria/tuby/primární peritoneální karcinom v jakémkoliv věku.

Triple negativní/medulární karcinom prsu v jakémkoliv věku.

Unilaterální karcinom prsu do 45 let (do 50 let, pokud není známa rodinná anamnéza)

Dva samostatné primární karcinomy prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let (bilaterální nebo ipsilaterální synchronní nebo metachronní).

Duplicita karcinomu prsu a pankreatu v jakémkoliv věku.

Karcinom prsu u muže v jakémkoliv věku.

FAMILIÁRNÍ FORMY: (karcinom ovaria, tuby nebo primární peritoneální karcinom v RA je vždy indikací k testování)

3 příbuzní – alespoň 3 příbuzní s karcinomem prsu v jakémkoliv věku.

2 příbuzní – 2 příbuzné s karcinomem prsu, alespoň jedna dg. ve věku pod 50 let nebo obě do 60 let.

Probandka s karcinomem prsu v jakémkoliv věku a přímý příbuzný s:

Karcinomem ovaria

TNBC/medulárním karcinom prsu

Karcinom prsu u muže

Karcinom pankreatu

High-grade (Gleason skóre ≥ 7)nebo primárně metastatický karcinom prostaty

Probandka s lobulárním karcinomem prsu a s osobní anamnézou nebo rodinnou anamnézou difuzního karcinomu žaludku

INDIKACE K TESTOVÁNÍ PRO NÁDORY PROSTATY:

≥ 2 případy karcinomu prsu u blízkých příbuzných, alespoň u jednoho ve věku ≤55 let

≥ 3 případy karcinomu prsu u blízkých příbuzných v jakémkoliv věku

Karcinom prostaty (Gleason skóre ≥7 nebo primárně metastatický karcinom) a ≥1 případ karcinomu prostaty, prsu, ovaria nebo pankreatu u blízkých příbuzných

INDIKACE K TESTOVÁNÍ KARCINOMU PANKREATU:

Exokrinní karcinom pankreatu v jakémkoliv věku, pro účely perzonalizované léčby i pro včasnou diagnostiku dědičného syndromu v rodině.

Pokud pacient nežije, testování u příbuzného prvního stupně.

Screening a riziko redukující operace HBOC – schéma: vychází z doporučení v ČR a ESMO guidelines

Pro ostatní mutace: vychází z doručení v ČR a ESMO + NCNN

mutace

Riziko karcinomu prsu

Riziko karcinomu ovaria

Riziko karcinomu pankreatu a jiných

ATM

DMG 1× ročně od 40 let, event MRI

Nejsou data pro RRM (dle RA)

Nejsou stanovená doporučení, nejsou data pro RRSO – dle RA

Karcinom pankreatu – sledování dle výskytu nádorů v RA*

BARD1

DMG 1x ročně od 40 let, popř. MRI, nejsou data pro RRM

Není zvýšené riziko

Nejsou data

BRIP1

UZ prsou ročně, od 40, od 45 l. MG/UZ ročně

RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

CDH1

DMG a MRI od 30 let 1× ročně, lze diskutovat RRM

Není zvýšené riziko

Hereditární difuzní karcinom žaludku – 1× ročně GFS <20 let nebo profylaktická gastrektomie ve 20–30 letech

CHEK2

DMG od 40 let, MRI od 30–35 let, 1× ročně vyšetření

Není zvýšené riziko

CRC – sledování od 45 let – kolonoskopie po 3–5 letech

PALB2

MRI střídat s DMG od 30 let 1× za 6 M

Lze diskutovat RRM

Pravidelné gynekolog. Vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku >45 let

Karcinom pankreatu – sledování dle výskytu nádorů v RA - *

PTEN

Střídat DMG a MRI od 30 let 1× ročně

Není vyšší riziko

Nádory CRC, endometria, renální

RAD51C

DMG střídat s MRI 1× ročně od 40 let

Pravidelné gynekolog. vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

RAD51D

DMG střídat s MRI 1× ročně od 40 let

Pravidelné gynekolog. vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

STK11

DMG střídat s MRI 1× ročně od 30 let, lze diskutovat RRM

Není zvýšené riziko

Ca pankreatu – screening*, non-epiteliální ovariální ca – viz sledování Peutz-Jeghers sy

* sledování u probandů s výskytem nádorů pankreatu v rodině – zahájení sledování od 50 let nebo minus 10 let od nejmladšího nemocného s tumorem pankreatu v rodině, každoroční vyšetření – EUS pankreatu a /nebo MRI – lze střídat EUS a MRI. Sledování u těch probandů, kdy lze provést operační výkon v případě nálezu patologie.

Peutz-Jehgersův syndrom – mutace v genu STK11

Je spojen s výskytem gastrointestinálních polypů, mukokutánních pigmentací a predispozicí k nádorovým onemocněním GIT i extraintestinálním malignitám.

Sledování se u mužů doporučuje od 18 let s frekvencí 1× za 2–3 roky nebo podle přítomnosti symptomů. U mladších nemocných od 8 let nebo jakmile se objeví symptomy. Od 30 let se doporučuje MR nebo MR-cholangiopankreatografie nebo EUS pankreatu s frekvencí 1× za 1–2 roky.

U žen od 8 let každoroční vyšetření k detekci event. předčasné puberty, od 18–20 let každoročně gynekologické vyšetření včetně TVUZ, cervikální cytologie a Ca 125, ostatní viz tabulka.

Lee-Fraumeniho syndrom – mutace v genu TP 53

Vzácná autozomálně dominantně dědičná predispozice spojená s výskytem mnohočetných malignit již od dětského věku. K nejčastěji se vyskytujícím nádorům patří sarkomy z měkkých tkání, mozkové nádory, karcinomy nadledvin, osteosarkomy, leukémie, plicní bronchoalveolární nádory, karcinom prsu.

Doporučený screening u dospělých pacientů:

fyzikální vyšetření po 6 měsících,

1× ročně MRI mozku,

1× ročně celotělová MRI,

1× ročně UZ pánve a břicha,

od 25 let 1× za 2–5 let GFS a kolonoskopie,

od 18 let 1× ročně kožní vyšetření,

od 18 let samovyšetření prsů,

od 20 let fyzikální vyšetření prsů,

od 20 let 1× ročně MRI prsů,

k diskuzi bilaterální preventivní mastektomie.

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC) – Lynchův syndrom

Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění, které je charakterizováno vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (30–73 %), nádorů endometria (30–51 %), ovaria (4–15 %), žaludku (do 18 %), tenkého střeva (3–5 %), urinárního traktu – ledviny, ureteru a pánvičky, prostaty (2–20 %), pankreatu (4 %) a další. Prokázána je mutace jednoho z mismatch repair (MMR) genů – MLH1,MSH2,MSH6 nebo PMS2, popř. EPCAM. Více jak 70 % mutací je v genech MLH1, MSH2 nebo EPCAM v nádorech s mikrosatelitní instabilitou (MSI-high).

Indikace ke genetickému vyšetření: Původně byla využita Amsterodamská kritéria II, II a poté revidovaná kritéria z Bethesdy – lze předpokládat rozdílné použití jednotlivých pracovišť.

U pacienta se zhoubným nádorem – s podezřením na možný Lynchův syndrom – nejčastěji s CRC je nejprve vyšetřena nádorová tkáň IHC a/nebo molekulárně geneticky. Je-li prokázána ztráta MMR, je vhodné doplnit genetickou konzultaci, po ní je doplněno molekulárně-genetické vyšetření zárodečných patogenních variant v genech MMR (dle RA). Podrobněji viz schéma včetně zařazení vyšetření BRAF mutace do algoritmu – u pacientů, kdy je k dispozici nádorová tkáň.

Amsterdamská kritéria II:

1. V rodině jsou minimálně 3 příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (kolorektální karcinom, karcinom endometria, tenkého střeva, ureteru a ledvinné pánvičky), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou.

2. Jsou postiženy alespoň 2 generace.

3. Alespoň jeden nemocný je mladší 50 let v době diagnózy.

4. Nádor byl verifikován patologem.

5. Je vyloučena familiární adenomatózní polypóza.

Revidovaná kritéria z Bethesdy:

1. Kolorektální karcinom (CRC) verifikovaný u pacienta mladšího 50 let.

2. Přítomnost synchronních nebo metachronních karcinomů střeva nebo jiných malignit sdružených s HNPCC (karcinom endometria, žaludku, tenkého střeva, ovaria, pankreatu, ureteru a pánvičky, biliárního traktu, mozku-glioblastom, kůže – nádory se sebaceózní diferenciací a keratoakantomy) bez ohledu na věk.

3. CRC s histologií odpovídající MSI-high diagnostikovaný u pacienta mladšího 60 let.

4. CRC diagnostikovaný u jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s nádorem charakteristickým pro HNPCC, jeden z nádorů je diagnostikován před 50. rokem života.

5. CRC diagnostikovaný u dvou nebo více příbuzných prvního nebo druhého stupně s nádory sdruženými s HNPCC bez ohledu na věk.

Pacient s Lynchovým syndromem by měl být pravidelně sledován na preventivní onkologické ambulanci nebo na onkologické ambulanci s již existujícím onkologickým onemocněním. Přístup lze zvolit dvojí:

• Preventivní operace v rozsahu subtotální kolektomie, u žen ještě preventivní gynekologická operace v rozsahu hysterektomie +- bilaterální adnexektomie.

• Intenzivní sledování dle doporučení v tabulce níže.

Sledování pacientů s prokázaným Lynchovým syndromem:

Typ nádoru

vyšetření

frekvence

Kolorektální karcinom

kolonoskopie

Každé 2 roky od 25 do 75 let u nosičů mutace MLH1 a MSH2, od 35 let u nosičů mutace MSH6 a PMS2

Karcinom endometria

Transvaginální UZ,
zvážit endometriální biopsii

1× ročně od 30–35 let

Karcinom ovaria

TV UZ n+ Ca 125

1× ročně od 30–35 let

Karcinom žaludku a duodena

Horní endoskopie u probandů

s výskytem ca žaludku v RA vyšetřit H. Pylori

Každých 3–5 let od 30–35 let věku

Nádory ledvinové pánvičky, ureteru a moč. měchýře

Moč na cytologii pro zjištění mikroskopické hematurie v rodinách s výskytem urotel. ca

1× ročně od 30–35 let

Karcinom pankreatu

Zvážit screening u osob s výskytem ca pankreatu v rodině – EUS nebo MRI

1× ročně (lze střídat MRI a EUS),
věk – není stanoven

Jiné karcinomy

Žádné specifické doporučení není

Karcinom prsu

Mírně zvýšené riziko

Střídat UZ/DMG od 40 let 1× ročně

(upraveno dle knihy Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi, Foretová, 2022).

Familiární adenomatózní polypóza (FAP)

Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění spojené s germinální mutací v APC genu. Pro onemocnění je charakteristický výskyt mnohočetných kolorektálních adenomů. U klasické formy je téměř 100% riziko rozvoje CRC, pokud není provedena profylaktická totální kolektomie.

Doporučení pro sledování u klasické FAP: podle ESMO , Cyrany Jiří (Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi)

Výskyt nádoru

Metoda vyšetření

věk

frekvence

Kolorektální karcinom

Kolonoskopie

10–15 let

1× ročně od dg. Polypózy,
u pahýlu rekta a ileo-pouch-analní
anastomózy, každé 2 roky u ileostomie

Duodenum, žaludek

GFS s boční optikou

Od 25 let nebo od dg. polypózy

1–5 let podle Spigelman klasifikace

Štítná žláza

Palpace nebo UZ štítnice

25–30 let

1× ročně

Intraabdomin. desmoid

Palpace,popř. zvážit MRI

Od dg. polypózy

1× ročně

Literatura

1. Sessa C, Balmana J,Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO clinical Practice Guideline. Annals of Oncol. 2022.

2. Stjepanovic N, Moreira L,Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO clinical practice guidelins for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncol 30:1558-1571,2019.

3. Genetic/Familial high-risk assessment.Breast,ovarian and pancreatic. NCCN guidelines, version 1.2023.

4. Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R a kol. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi.

45. Molekulární tumor board

Spektrum nových cílených léků účinných pro různé podskupiny pacientů se specifickými genovými změnami se rychle rozšiřuje a v některých případech může mít dramatický dopad na průběh onemocnění pacienta. Rozvoj precizní onkologie a nové možnosti testování desítek až stovek genů, proteinů nebo jiných charakteristik nádorů, vyžaduje hodnotit tyto výsledky komplexně pomocí multidisciplinárního týmu. Takovýmto týmem v rámci precizní onkologie je molekulární tumor board (MTB) neboli indikační komise pro precizní molekulární onkologii. Součástí MTB by měl být klinický onkolog, patolog, molekulární biolog, případně další odbornost dle potřeby konkrétního případ (bioinformatik, farmakolog apod.).

Aplikace principů precizní onkologie do běžné praxe s sebou několik výzev: integrace molekulárního profilování do běžné klinické praxe, definice targetovatelných variant a harmonizace reportování výsledků, dostupnost cílené terapie a implementace léčebných doporučení, financování molekulárního/genomického testování a následně doporučené terapie (často se jedná o off-label indikace) a v neposlední řadě kolekce a vyhodnocování klinických dat.

Na základě dohody Společnosti českých patologů ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP s plátci péče je hrazeno komplexní prediktivní testování somatických aberací u solidních nádorů metodou sekvenace nové generace (NGS). Podmínkou je, že vyšetření bude prováděno výhradně na základě indikace multidisciplinárního indikačního semináře KOC. Vyšetření nenahrazuje stávající algoritmy prediktivního testování a nejedná se o vyšetření určené pro plošné vyšetřování všech nádorů. Provádí se v případě metastazujícího onemocnění, kdy dle uvážení onkologa mohou mít výsledky komplexního molekulárního testování potenciální klinický benefit. Jedná se o komplexní vyšetření somatických aberací na úrovni DNA a RNA v definovaných indikacích uvedených níže:

• Karcinom plic (lze i v rámci primodiagnózy)

• Karcinom prsu

• Kolorektální karcinom

• Nádory neznámého primárního zdroje a další solidní nádory ve vzácných indikacích

Rozsah této kapitoly neumožňuje kompletní výčet všech tumorů, u kterých by NGS mohlo být zváženo s ohledem na pravděpodobnost záchytu targetovatelné léze, ale mezi ty nejvíce klinicky relevantní kromě výše uvedených patří: cholangiocelulární karcinomy, karcinomy prostaty, ovariální karcinomy, karcinomy slinných žláz, sarkomy, neuroendokrinní nádory a karcinomy štítné žlázy.

Zcela klíčové je zvážení vhodnosti a načasování indikaci molekulárního profilování u konkrétního pacienta. Obecně by mělo být genomické profilování indikováno u pacientů, u kterých je předpoklad, že by mohla být u nich indikovaná off-label terapie (to znamená, že jsou v dobrém celkovém stavu, mají předpoklad přežití alespoň 3 měsíce a nejsou kontraindikace ke specifické léčbě). Dále je nutné počítat s určitým časovým prodlením od indikace vyšetření, zhodnocení výsledků, doporučení terapie a event. posouzení úhrady pojišťovnou.

Vyšetření by mělo provedeno na pracovišti, které je zařazeno v síti referenčních laboratoří prediktivní diagnostiky.

MTB by měl zhodnotit, které genové alterace jsou významné a podstatné pro rozvoj a progresi onkologického onemocnění (tzv. řídíce mutace) a které varianty nesou menší klinický význam. Výsledek genomického vyšetření byl měl ideálně obsahovat popis jednotlivých genových variant, včetně fúzních genů, nádorové mutační nálože a mikrosatelitní ne/stability. Doporučuje se reportování podle některého ze zavedených systémů např. dle Association for Molecular Pathology (doporučení vypracované ve spolupráci s ACMG, ASCO a CAP), kdy jsou varianty rozdělené do 4 úrovní (Tiers, Tier I jsou varianty s výrazným klinickým významem, Tier II – varianty s potenciálním významem, Tier III – varianty s nezmámým klinickým významem, Tier IV – varianty benigní nebo pravděpodobně benigní)1.

Zásadním krokem je pak samotná indikace terapie na základě interpretace genomických dat. ESMO vydalo doporučení, které hodnotí vztah mezi zjištěnou genetickou variantou a efektem cílené terapie.2 Vypracovalo škálu ESCAT, která řadí interakce mezi lékem a genetickou variantou do 4 kategorií (levelů). Pro kategorii I je zcela prokázán efekt konkrétní terapie u konkrétní varianty, efekt byl potvrzen klinickými studiemi a léčba by měl být doporučovaným standardem péče v běžné klinické praxi, v kategorii II se jedná o potenciálně účinnou terapii, která ale vyžaduje další zhodnocení efektu (efekt na přežití byl prokázán v retrospektivní studii nebo bylo dosaženo vyšší odpovědi na léčbu v prospektivní studii). Studie u karcinomu prsu prokázaly, že nejlepších výsledků genomicky cílené terapie je v případě indikace u léků řazených právě do kategorie 1 a 2.3 V procesu rozhodování dále můžou napomoct na internetu dostupné rozsáhlé databáze genetických variant a některé obsahují hodnocení jejich prognostického a prediktivního významu, případně i doporučovanou terapii. Mezi nejvýznamnější databáze patří OncoKB, My Cancer Genome, Project GENIE, ClinVar, COSMIC, cBioPortal, CiVIC a další. Definitivní doporučení MTB je vždy závislé na individuálním zvážení terapeutických možností u konkrétního pacienta, jak již bylo zmíněno, jedná se ve valné většině případů o off-label indikace.

V České republice byla iniciována akademická studie GENESIS, která má za cíl soustředit data z komplexního prediktivního testování somatických aberací ze všech molekulárních tumor boardů do jedné národní databáze.

Rozsah toho textu neumožňuje podrobný popis variant a doporučované terapie, navíce se jedná o oblast velice dynamicky se rozvíjející se stále se rozrůstajícími možnosti léčby.

Reference

1.Li M, Datto M, Duncavage E et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recom- mendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017 Jan; 19(1): 4–23. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002

2. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep; 29(9): 1895–1902

3. Andre F, Filleron T, Kamal M, et al. Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature. 2022 Oct;610(7931):343-348.

46. Imunitně podmíněné vedlejší účinky po moderní IMUNOTERAPII S CHECKPOINT INHIBITORY

46.1 Kožní toxicita

Incidence irAE

• nejčastější IO toxicitu, incidence nad 50 %

• nejčastěji jako makulopapulozní exantém s postižením do 30 % povrchu G1
(10 % mono nivo, 40 % kombi ipi+nivo)
nebo svědění kůže (15 % mono, 35 % kombi)

Nástup irAE

• nejrychleji se projevují toxicita, již od 3. týdně, max incidence v 6. týdnu

Literatura:

1. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

2. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022.
http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

3. National Comprehensive Cancer Network, dostupné z https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf

46.2 Střevní toxicita

Incidence: průjem – kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-(L)1 protilátek cca 44 % (10 % stupně ≥ 3), anti-CTLA-4 protilátka v monoterapii cca 36 % (8 % stupně ≥ 3), anti-PD-(L)1 protilátky v monoterapii cca 11 % (1 % stupeň ≥ 3), kolitida – kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-(L)1 protilátek cca 16 % (11 % stupeň ≥ 3), anti-CTLA-4 protilátka v monoterapii 8 % (5 % stupeň ≥ 3), anti-PD-(L)1 protilátky v monoterapii 1 % (1 % stupně ≥ 3). Mezi vážné komplikace kolitidy patří – krvácení, ischemie, nekróza, toxické megakolon, perforace střeva. Intenzitu střevního zánětu můžeme kromě kolonoskopie hodnotit i podle hladiny střevního kalprotektinu.

Medián nástupu: 5–10 týdnů od zahájení léčby (často variabilní), po anti-CTLA-4 za 1 měsíc, po anti-PD-1 za 2–4 měsíce od zahájení léčby.

Před nasazení biologické léčby u idiopatických střevních zánětů je gastroenterology doporučováno:

• zvážit screening tuberkulózy – RTG plic ve 2 projekcích + Quantiferon

• hepatitidy – anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs
• HIV, dále sérologie na HSV, VZV, EBV, CMV
• vyloučení klostridiové kolitidy (antigen + toxin) 
• je-li podezření na možnou CMV kolitidu, provádí se vyšetření z biopsie při kolonoskopii

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238.

3. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

4. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

5. Bortlík M, Ďuricová D, Douda T, et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 11-24.

46.3 Jaterní toxicita

Incidence irAE

Incidence autoimunitní hepatitis jako irAE se pohybuje mezi 5 % – 10 % u monoterapie checkpoint inhibitory (stupně 3 a více u 1 % – 2 %), u samotného ipilimumabu se tato toxicita vyskytuje u cca 3 % – 9 % pacientů a u anti-PD-1/PD-L1 protilátek je to mezi 0,7 % – 1,8 %. Při použití kombinace ipilimumabu a nivolumabu to je pak mezi 25 % – 30 % (stupně 3 a více u 15 %).

Nástup irAE od zahájení léčby

Medián nástupu je typicky za 5–6 týdnů po zahájení léčby, může však přijít mnohem dříve (především u kombinace imunoterapie), ale i velmi pozdě po mnoha měsících.

Všichni pacienti by měli mít vyšetřeny jaterní testy před zahájením léčby imunoterapií a pak pravidelně v jejím průběhu. Obecně není požadováno nutné testování na infekční žloutenky, HIV před nasazením imunoterapie. IrAE hepatitis je často asymptomatická, mezi základní příznaky patří pocit břišního dyskomfortu, žloutenka, malátnost, teplota a anorexie. V laboratoři pak kromě různě zvýšených jaterních testů můžeme nacházet koagulopatii, která je nepříznivým prognostickým faktorem, podobně jakou současná elevace bilirubinu a jaterních testů. Vždy je nutno myslet i na jiné příčiny hepatopatií: infekční žloutenky, metabolické poruchy, lékové poškození či poškození noxami jako např. alkohol, houby atd., progresi onkologického onemocnění a srdeční etiologii. Při pozitivní histologii v rámci jaterní biopsie nacházíme nejčastěji lobulární hepatitidu s nekrózami, při anti-PD-1/PD-L1 terapii pak je patrné různorodé jaterní poškození lobulárně a periportálně, zatímco u anti-CTLA-4 je typičtější sinusoidální hepatitis a endotelitida centrálních žil.

Před nasazení biologické léčby je gastroenterology doporučováno:

• screening tuberkulózy - RTG plic ve 2 projekcích + Quantiferon

• hepatitidy - anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs
- HIV, dále sérologie na HSV, VZV, EBV, CMV
• vyloučení klostridiové kolitidy (antigen + toxin) 
• je-li podezření na možnou CMV kolitidu, provádí se vyšetření z biopsie při koloskopii

Literatura:

1. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

2. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126. 

3. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238.

4. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.  

5. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

46.4 Endokrinní toxicita

Incidence: Endokrinní poruchy jako nežádoucí účinky (adverse events – AE) moderní imunoterapie (immune-related – ir) se vyskytují poměrně často. Jejich léčba se liší od jiných druhů toxicity třemi klíčovými faktory: definitivní ukončení imunoterapie nebývá ve většině případů nutné, méně často je potřeba použít vysoké dávky kortikoidů a endokrinologický deficit obvykle přetrvává.

Poruchy štítné žlázy:

Ir –primární hypothyreóza je nejčastější endokrinopatií a vyskytuje se u 6–9 % pacientů léčených anti-PD1 a/nebo anti-PDL-1 terapií, u 4 % v případě anti-CTLA4 léčby a u ≤ 16 % v případě kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie. Většina případů se objeví do 3 měsíců od zahájení léčby.

Ir-primární hyperthyreóza je méně častá; je popisována u ≤ 2–5 % pacientů léčených anti-PD1 a/nebo anti-PDL-1 terapií a u 10 % v případě kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie. Nejčastější příčinou je přechodná thyreoiditida; ve 40 % se projeví jako symptomatická thyreotoxikóza a v 60 % jako subklinická forma následovaná hypothyreózou.

Poruchy hypofýzy:

Incidence Ir-hypofyzitidy je nejvyšší v případě použití kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie (2–6 %) a anti-PD-1 terapie (1 %). Pacienti léčení režimy zahrnujícími anti-CTLA-4 protilátky vyvinou Ir-hypofyzitidu během prvních 3–4 měsíců léčby, zatímco výskyt této komplikace v případě monoterapie anti-PD-1 odpovídá mediánu 6 měsíců.

Poruchy nadledvin:

Ir-primární adrenální insuficience je stále častěji diagnostikovaná Ir-toxicita, která se může projevit akutně. Byly zaznamenány fatální případy addisonské krize s hypovolemickým šokem. Incidence se pohybuje mezi 1 % – 2 % v případě anti-PD(L)-1 terapie a mezi 5 % – 8 % v případě kombinované anti-PD(L)-1 a anti-CTLA-4 léčby. Nástup příznaků je možný v řádu dní, ale také za více než 12 měsíců (medián 4 měsíce).

Jiné Ir-endokrinopatie:

Incidence Ir-hypogonadismu je pravděpodobně podhodnocená. Jedná se o poruchu se zvyšujícím se významem, zejména s ohledem na adjuvantní léčbu a dlouhodobé přežití pacientů. Ve většině případů se projeví v rámci hypofyzitidy. Byla popsána také Ir-hypoparathyreoiditida, Cushingův syndrom a diabetes insipidus.

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

3. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

4. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.

46.5 Plicní toxicita

Incidence

Pneumonitida v souvislosti s imunoterapií je relativně vzácná, může však znamenat závažnou a potenciálně život ohrožující komplikaci léčby. V klinických studiích je udávána incidence cca 4 % po anti-PD-1, cca 2 % po anti-PD-L1 a <1 % po anti-CTLA-4 check-point inhibitorech; pneumonitida stupně G3/4 se vyskytuje cca v 1 %. Častější výskyt je u kombinované terapie anti-PD(L)1/anti-CTLA-4 oproti monoterapii: 10 % vs. 1–5 %.

Diferenciální diagnostika:

• Pneumonie (včetně atypických, pneumocysta, TBC)

• Lymfangoitis

• Idiopatická plicní fibróza

• Plicní edém

• Plicní embolizace

• Kardiální etiologie

• Karcinomatóza pleury

Antibakteriální léky doporučené u empirické ambulantní léčby komunitní pneumonie:

• Amoxicilin/kyselina klavulanová

• Makrolidy (klaritomycin, azitromycin)

• Cefalosporin II. generace (cefuroxim)

• Doxycyklin

• Fluorchinolony – při alergii na výše zmíněná atb. či jejich nedostatečném efektu

• Kombinace: Beta-laktam (amoxicilin/kyselina klavulanová nebo cefalosporin) + makrolid

Literatura:

1. Haanen J, Obeid M, Spain L et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology Volume 33 Issue 12 Pages 1217-1238 (December 2022) DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.001

2. NCCN Gudelines version 1.2023 - Non-Small Cell Lung Cancer: www.nccn.org

3. Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých. Gudelines ČPFS a Společnosti infekčního lékařství 2019

46.6 Kardiovaskulární toxicita

Kardiovaskulární toxicita spojená s léčbou checkpoint inhibitory může mít podobu myokarditidy, perikarditidy, vaskulitidy, akutního koronárního syndromu, srdečního selhání, Takotsubo syndromu nebo může být manifestována arytmiemi a poruchami vedení.

V případě podezření nebo při potvrzení kardiovaskulární toxicity by měli být pacienti monitorování a léčení na JIP nebo ARO, další postup vždy konzultovat s kardiologem/internistou.

V případě rozvoje kardiovaskulární toxicity je doporučeno přerušení terapie do odeznění obtíží u všech stupňů závažnosti, v případě závažných projevů (např. myokarditida) trvalé ukončení terapie. Infliximab je spojen s rizikem srdečního selhání, podání vysokých dávek (5mg/kg) je kontraindikováno u pacientů se středně těžkým nebo těžkým srdečním selháním.

Incidence: ≤5 % pacientů léčených checkpoint inhibitory

Medián nástupu: nejčastěji první čtyři cykly léčby, srdeční selhání se vyskytuje nejčastěji ≥3 měsících léčby. Arytmie se mohou vyskytovat i v důsledku jiných imunitně podmíněných AE (thyreotoxikóza, syndrom akutní systémové zánětlivé odpovědi, poruchy vnitřního prostředí).

Diagnostika: klinický nález, EKG, laboratorní markery (troponin, nt-proBNP), zobrazovací metody (ECHO srdce, RTG hrudníku, MRI srdce, PET/CT nebo PET/MRI srdce), biopsie. Elevace troponinu – podezření na IR myositis, myasthenia, myokarditis!

Obr. 1: Diagnostický a terapeutický postup při kardiovaskulární toxicitě indukované terapií checkpoint inhibitory

IR myokarditida: diagnostika pomocí výše zmíněných vyšetření, vysoce senzitivní diagnostickou metodou je MRI srdce, více jak polovina IR myokarditid nemá nález na ECHO srdce a není přítomna elevace troponinu. Pokud nelze MRI provést, indikováno PET/CT nebo PET/MRI. V případě nejasností může být zvážena biopsie. Diagnóza IR myokarditidy by měla být splněna na základě jednoho velkého (MRI nález) nebo dvou malých kritérií (klinický nález, arytmie, poruchy vedení, pokles EFLK, jiné imunitně podmíněné AE, MRI suspektní nález – pouze některé modifikovaná Lake Louise kritéria). Diagnostika a léčba myokarditidy indukované checkpoint inhibitory je zobrazena na Obr. 2.

Obr. 2: Diagnostika a léčba myokarditidy indukované terapií checkpoint inhibitory.

Zkratky: IR – immune related, ACS – akutní koronární syndrom, MDT – multidisciplinární tým, ECMO – extracorporeal membrane oxygenation, LVAD – left ventricular assist device. Upraveno dle HAANEN J. et al., Annals of Oncology, 2022

Literatura:

1. HAANEN, J., et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up☆. Annals of Oncology, 2022, 33.12: 1217-1238.

2. HERRMANN, Joerg, et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. European heart journal, 2022, 43.4: 280-299.

3. SCHNEIDER, Bryan J., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39.36: 4073-4126.

46.7 Renální toxicita

Incidence: výskyt renální toxicity, jako nežádoucího účinku (adverse events – AE) moderní imunoterapie (immune-related – ir) je vzácný, postihuje pouze 2–7 % pacientů. Vyšší pravděpodobnost výskytu ir-renální toxicity je popisovaná u kombinované anti-PD(L)1 + anti-CTLA-4 terapie a pohybuje se kolem 5 %, v případě monoterapie anti-PD(L)1 je incidence kolem 2 %.

Medián nástupu: 6 až 12 týdnů. Nejčastěji bývá ir-renální toxicita vyjádřená v podobě akutní intersticiální nefritidy (AIN). U většiny pacientů jsou souběžně popisované také extrarenální irAE. Základ terapie ir-renální toxicity, viz níže, je založen kortikoidech, jejichž efekt byl prokázán u AIN nezávislé na imunoterapii.

Použité zkratky: ULN – upper limit of normal; GN – glomerulonefritida

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

3. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

4. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

5. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.

6. Meraz-Muñoz A, Amir E, Ng P, et al. Acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitor therapy: incidence, risk factors and outcomes. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000467. doi:10.1136/jitc-2019-000467.

7. Gupta S, Cortazar FB, Riella LV, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Nephrotoxicity: Update 2020. Kidney360. 2020;1(2):130-140. Published 2020 Jan 14. doi:10.34067/KID.0000852019.

46.8 Neurologická toxicita

Odhadovaná incidence neurologických irAE je ~1 %-5 %.

Doba do nástupu se pohybuje nejčastěji od 6 do 13 týdnů .

Byla popsána řada neurologických irAE, včetně irAE zahrnujících centrální nervový systém (encefalitida a aseptická meningitida) a těch, které zahrnují periferní nervový systém (akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, kraniální neuropatie, myastenické syndromy a myositida). Neuromuskulární poruchy tvoří ~50 % neurologických irAE, mezi které patří především myositida, myasthenia gravis (MG), demyelinizační polyneuropatie a overlap syndromy. Je důležité rozpoznat IR-myozitidu a sledovat postižení myokardu, stejně jako bulbární postižení, které může rychle vést k srdečnímu nebo respiračnímu selhání, přetrvávající invaliditě nebo dokonce smrti.

Obecná tabulka managementu neurologické toxicity

IR - mystenia gravis - like syndrom (IR-MG)

IR-MG je stále více uznávanou a obávanou komplikací související s imunoterapií. Typické příznaky zahrnují kolísající proximální svalovou slabost, která je závislá fyzické aktivitě, dále bulbární příznaky (dysfagie, dysartrie) a oční příznaky (asymetrická ptóza či diplopie).

IR-periferní neuropatie

IR-neuropatie jsou většinou demyelinizační a mohou se projevovat jako akutní polyradikuloneuritida [IR-Guillain-Barrého syndrom (GBS)] s incidencí ~0,2 %–0,4 %. Klinické nálezy připomínají klasické ascendentní symptomy GBS, včetně progredující symetrické svalové slabosti, poruchy čití, případně může být přítomna ataxie, autonomní dysfunkce či postižení hlavových nervů. Antigangliosidové protilátky jsou negativní. Je potřeba pravidelné sledování a včasné rozpoznání případné respirační insuficience (v důsledku slabosti respiračních svalů) a případné autonomní dysfunkce. U imunitně zprostředkovaného GBS může být v mozkomíšním moku přítomna proteinocytologická disociace, nicméně celková bílkovina nemusí být zvýšena a naopak může být přítomna mírná pleiocytóza. Na rozdíl od klasického GBS u IR-GBS jsou kortikosteroidy spojeny s dobrým efektem a u IR-GBS jsou doporučovány jako léčba první volby. Pomalé snižování steroidů je doporučeno, jakmile příznaky odezní. Znovunasazení imunoterapie není doporučeno.

IR-centrální neurologická toxicita

U IR centrální neurologické toxicity je v prvním kroku nutné vyloučení infekční etiologie potíží

46.9 Revmatoidní toxicita

Přítomná je zhruba u 10 % pacientů léčených imunoterapií (problémem je ale nedostatečné reportování v klinických studiích a nejednotná definice revmatoidních irAE). Jde o široké spektrum muskuloskeletálních a/nebo systémových příznaků, které ne vždy splňují standardní indikační kritériá revmatoidních nemocí. Nejčastějšími symptomy jsou artralgia a myalgia, které jsou přítomny zejm. u anti-PD-1 protilátek nebo u kombinace anti-PD-1/anti-CTLA-4. Často se jedná pouze o nespecifický symptom, kterýnení projevem revmatoidních irAE a v léčbě jsou postačující analgetika/NSAID.

Nejčastěji se v rámci revmatoidní toxicity objevují: inflamatorní artritida, revmatická polymyalgie (+/- obrovskobuněčná arteriitida), mezi nejzávažnější patří myositida (+/- myastenia gravis, myokarditida). Popsány jsou ale také sicca syndrom, vaskulitida, lupus-like syndrom, antifosfolipidový syndrom, skleroderma-like syndrom atd. V neposlední řadě je nutná diferenciální diagnostika.

Léčba revmatoidních irAE je často zdlouhavá, případně i doživotní. Základem jsou obvykle kortikoidy a léky ze skupiny DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs). Nasazení zejm. csDMARDS (conventional synthetic DMARDs) může pomoct snížit expozici kortikoidům. BDMARDs (biological DMARDs) se uplatňují obecně u závažnějších stavů. Významnější formy toxicity (≥G2) konzultovat s revmatologem, do jehož rukou patří přesnější diagnostika a adekvátní léčba. Doporučené postupy ASCO, ESMO, EULAR, SITC a NCCN nejsou zcela konzistentní. Zde uvedená doporučení se opírají o recentně aktualizované doporučení NCCN z roku 2024.

Inflamatorní artritida

Ztuhnutí kloubů a jejich otok, mono-, oligo- polyartritida ev. s tenosynovitidou. Až v 50 % v souvislosti s jiným orgánovým irAE. RF a CCP většinou negativní.

Revmatická polymyalgie

Bolesti šíje, většinou bilaterální bolest ramenních a/nebo kyčelních kloubů s ranní ztuhlostí ev. s otokem rukou a kolen. Bývá zvýšená sedimentace, CRP. ANA, RF, CPP, CK a myoglobin jsou negativní. Může být provázena obrovskobuněčnou arteriitidou.

Myositida

Potenciálně život ohrožující irAE, medián nástupu po 4 týdnech léčby. Projevuje se myalgii s axiální, končetinovou, bulbární a okulomotorickou slabostí, CK a/nebo myoglobin jsou pozitivní. Častá asociace s myokarditidou nebo myasthenii gravis!

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238.

3. National Comprehensive Cancer Network. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2024, . Accessed January 18, 2024. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf.

4. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

5. Kostine M, Finckh A, Bingham CO, Visser K, Leipe J, Schulze-Koops H, et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):36-48

46.10 Hematologická toxicita

Závažná imunitně podmíněná (IR, immune related) hematologická toxicita je relativně vzácná (<5 %), ale může být spojena s významnou mortalitou. Medián doby do nástupu IR-hematologické toxicity u kombinované imunoterapie je kratší než u monoterapie (12 oproti 25 týdnů). Doposud nejsou známe jasné predisponující rizikové faktory. U pacientů se základními hematologickými poruchami, jako je např. chronická lymfocytární leukémie léčených checkpoint inhibitory (ICI), byl pozorován vyšší výskyt hemolytické anémie. Diagnostický algoritmus a terapie klíčových IR – hematologických toxicit jsou shrnuté v tabulce č.1. U závažných stupních toxicity (stupně ≥3) je nutná úzká spolupráce s hematologem.

Tabulka č.1

Diagnóza

Diagnostický algoritmus

Terapie

Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA)

• Krevní obraz + diferenciál (KO+diff)
(normocytární/makrocytární anemie; retikulocytoza; hemolýza v krevním nátěru, nízký haptoglobin)

• Biochemie: elevace LDH, zvýšený nepřímy bilirubin

• Pozitivní přímý Coombsův test

• Metabolismus železa, vit. B12 a foláty

• Vyšetření kostní dřeně jenom při refrakterní AIHA

Vyloučení ostatních příčin AIHA:

• Lékové příčiny (ribavirin, rifampin, metyldopa, interferon, cefalosporiny, peniciliny, NSAID, chinin/chinidin, fludarabin, ciprofloxacin, lorazepam, diklofenak)

• Infekční příčiny: mykoplazmata, mononukleóza, hepatitida B a C, HIV, parvovirus 19

• Autoimunitní systémové onemocnění: revmatoidní artritida, lupus, tyreoiditida

• Lymfoproliferativní onemocnění krve – chronická lymfocytární leukémie

G1:

• možné pokračovat v terapii ICI s pečlivou monitorací KO+diff

G2:

• přerušení ICI

• kortikosteroidy (prednison 0,5 – 1 mg/kg/den)

G3-G4:

• ukončení terapie ICI

• kortikosteroidy (prednison nebo methylprednisolon
1–2 mg/kg/den po dobu 15 dní)

• Pečlivé zvážení krevní transfuze ke zlepšení symptomů anemie (snaha o minimální podávaní transfuzí) a jenom po zahájení léčby i.v steroidy

• V případě neúplné odpovědi na steroidy 15. den zvážení terapie rituximabem

Pancytopenie/aplastická anemie

• Anamnéza a fyzikální vyšetření (pozor na léky: sulfonamidy, chloramfenikol, tyreostatika, antidiabetika, antirevmatika), expozice záření, nedávné virové infekce)

• KO+diff, krevní nátěr, počet retikulocytů

• Základní biochemické vyšetření včetně CRP a FW

• Serologie: CMV, HHV6, EBV, parvovirus 19

• Nutriční hodnocení včetně B12, folátu, železa, vitaminu D

• LDH v séru, funkce ledvin

• Biopsie + aspirace kostní dřeně

G1

• přerušení ICI

• podpůrná terapie: G-CSF a krevní transfuze

• pečlivá monitorace KO+diff

G2 -4

• kortikosteroidy (prednison nebo methylprednisolon
1–2 mg/kg/den)

• Pokud nenastane zlepšení po dvou týdnech, doporučuje se co nejdříve přidat cyklosporin 3–5 mg/kg/den nebo v případě potřeby ATG (antithymocytární globulin)

• podpůrná terapie: G-CSF a krevní transfuze

Imunitní trombocytopenie (ITP)

• Anamnéza a fyzikální vyšetření (zvláštní pozornost na léky jako fludarabin, ATG, kortikosteroidy, cytotoxická léčba)

• KO+diff, krevní nátěr, počet retikulocytů

• Základní biochemické vyšetření včetně CRP a FW

• Biopsie kostní dřeně jenom v případě, že jsou přítomné další cytopenie

• Vyloučení infekcí: HIV, hepatitida B a C, CMV, a Helicobacter pylori

• Přímý Combsův test k vyloučení souběžného Evansova syndromu

• Testování na přítomnost protidestičkových protilátek se obecně nedoporučuje z důvodu nízké citlivosti

G1

• možné pokračovat v terapii ICI s pečlivou monitorací KO+diff

G2

• přechodné vysazení ICI

• aplikace kortikosteroidů (prednison 1 mg mg/kg/den)

• postupné snižování kortikosteroidů po dobu 2–4 týdnů

G3-4

• ukončení terapie ICI

• kortikosteroidy (prednison nebo methylprednisolon
1–2 mg/kg/den)

• Pokud je potřeba rychlého zvýšení trombocytů lze ke kortikosteroidům přidat intravenózní imunoglobuliny (IVIG) – (1 g/kg jako jednorázová dávka; lze v případě potřeby opakovat)

• Pokud léčba první linie selže, lze zvážit rituximab, splenektomii, agonisty trombopoetinového receptoru nebo imunosupresiva druhé linie jako cyklosporin, azathioprin

Neutropenie

• KO+diff, krevní nátěr, počet retikulocytů

• Základní biochemické vyšetření včetně CRP a FW

• Vyloučení/potvrzení lymfadenopatie, hepatosplenomegalie

• Nutriční hodnocení včetně B12, folátu, železa, vitaminu D

• Možná pozitivita protilátek proti neutrofilům

• Vyšetření sternální punkce a trepanobiopsie kostní dřeně k vyloučení aplastické anémie, MDS, akutní leukemie, leukemie z vlasatých lymfocytů

Vyloučení sekundární příčiny:

• Poléková: (chloramfenikol, trimetoprim-sulfametoxazol, vankomycin, sulfasalazin, tiklopidin, prokainamid, klozapin

• Předchozí cytotoxická terapie, radioterapie

• Infekce: Serologie: HIV, hep. B a C, EBV, CMV, parvovirus 19

G1-2

není doporučení dle NCCN a ESMO

G3-4

• G-CSF

• Orální nebo IV steroidy (prednison nebo methylprednisolon 1–2 mg/kg/den)

• Další látky: IVIG, mykofenolát mofetil, cyklosporin, ATG

Literatura

1. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018;36(17):1714-1768. doi:10.1200/ JCO.2017.77.6385

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001

3. Kroll MH, Rojas-Hernandez C, Yee C. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors. Blood. 2022;139(25):3594-3604. doi:10.1182/blo- od.2020009016

4. Rogers BB, Zawislak C, Wong V. Management of Hematologic Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Adv Pract Oncol. 2021;12(4):392-404. doi:10.6004/jadpro.2021.12.4.4

5. Zhuang J, Du J, Guo X, et al. Clinical diagnosis and treatment recommendations for immune checkpoint inhibitor‐related hematological adverse events. Thorac Cancer. 2020;11(3):799-804. doi:10.1111/1759-7714.13281

46. 11 Infuzní reakce

• dělí se na alergické reakce (imunitně podmíněné, např. anafylaktická reakce) a na neimunitně podmíněné reakce (pseudoalergické/anafylaktoidní reakce, např. CRS= cytokine-release syndrome, který se typicky objevuje při CAR T-cell terapii, je způsoben uvolněním cytokinů z buněk, klinicky se manifestuje nauzeou, cefaleou, tachykardií, hypotenzí, exantémem a dušností)

• incidence výskytu infuzních reakcí při podávání checkpoint inhibitorů je velmi nízká (méně než 1 % nežádoucích účinků v klinických studiích fáze III), většina z nich jsou mírné a střední intenzity (G1 a G2), nejčastěji se klinicky vyskytují subfebrilie až fbrilie, zimnice, cefalea a nauzea

• G3 a G4 infuzní reakce se vyskytují u méně než 1% pacientů

• nejčastěji byly pozorovány infuzní reakce po podání avelumabu (PD-L1 inhibitoru), a to až u 25 % pacientů, kterým byl podáván (G3-G4 toxicita u 0,7 % pacientů), většinou se objevují během prvních čtyř cyklů podávání léčiva, proto je zde indikována premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) a antipyretikem (paracetamol 500 mg p.o.) během prvních 4 cyklů, poté lze premedikaci vysadit

• incidence infuzních reakcí u vybraných checkpoint inhibitorů: atezolizumab (1–2 %), ipilimumab (2–5 %), nivolumab (5 %), pembrolizumab (3 %), u těchto léčiv není premedikace standardně doporučována

Typ reakce a stupeň toxicity (CTCAE v5)

Léčba

G1

G2

Infuzní reakcea

Léčba a další doporučení

mírné přechodné reakce nevyžadující přerušení infuze léčiva, bez nutnosti intervence

bez léčby či symptomatická léčba (antipyretika, antiemetika, antihistaminika, analgetika, anxiolytika, ev. i.v. hydratace)

před aplikací dalšího cyklu

premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) + H2-blokátorem (ranitidin 50 mg i.v.)

reakce vyžadující přerušení infuze léčiva nebo zahájení terapie, což vede k rychlé odezvě

antihistaminika (bisulepin 1mg i.v.) + H2-blokátory (ranitidin 50 mg i.v.), analgetika, antiemetika, anxiolytika, i.v. hydratace, oxygenoterapie je-li třeba

po odeznění všech symptomů pokračování v infuzi léčiva se snížením rychlosti na ½ + před

dalším cyklem léčby premedikace (antihistaminika+
H2-blokátory), ev. lze zvážit kortikosteroidy

Alergické reakceb

Léčba a další doporučení

mírné přechodné reakce nevyžadující přerušení infuze léčiva, bez nutnosti intervence

bez léčby či symptomatická léčba (antipyretika, antihistaminika, anxiolytika)

před aplikací dalšího cyklu

premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) +
H2-blokátorem (ranitidin 50 mg i.v.)

reakce vyžadující přerušení infuze léčiva nebo zahájení terapie, což vede k rychlé odezvě

antihistaminika (bisulepin 1mg i.v.) + H2-blokátory (ranitidin 50 mg i.v.), antipyretika (paracetamol 1 g i.v.), i.v. hydratace, anxiolytika, oxygenoterapie je-li třeba

po odeznění všech symptomů pokračování v infuzi léčiva se snížením rychlosti na ½ + před dalším cyklem léčby premedikace (antihistaminika+H2-blokátory+paracetamol), ev. lze zvážit kortikosteroidy

Anafylaxec

–

–

Typ reakce a stupeň toxicity (CTCAE v5)

Léčba

G3

G4

Infuzní reakcea

Léčba a další doporučení

protrahovaná reakce i po přerušení infuze léčiva nebo podání záchranné medikace či recidivující symptomy po úvodním zlepšení, indikována hospitalizace

léčba symptomatická (antihistaminika, H2- blokátory, kortikoidy- metyl/prednisolon 1–2 mg/kg à 6 hod. i.v., anxiolytika, antipyretika, i.v. hydratace, oxygenoterapie

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence s hospitalizací na JIP

oběhová a dechová podpora, korekce vnitřního prostředí, parenterální výživa

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

Alergické reakceb

Léčba a další doporučení

protrahovaná reakce i po přerušení infuze léčiva nebo podání záchranné medikace či recidivující symptomy po úvodním zlepšení, indikována hospitalizace

léčba stejná jako u infuzní reakce G3, viz výše

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence

s hospitalizací na JIP (oběhová a dechová podpora)

oběhová a dechová podpora, korekce vnitřního prostředí, parenterální výživa

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

Anafylaxec

Léčba a další doporučení

bronchospazmus, +/-urtika, angioedém, hypotenze, vyžaduje okamžitou parenterální léčbu

adrenalin 0,2–0,5 mg i.m. à 5–15 min., kortikoidy, i.v. hydratace, oxygenoterapie

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence

s hospitalizací na JIP (oběhová a dechová podpora)

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

a Definice infuzní reakce: nežádoucí reakce na infuzi či farmakologickou nebo biologickou složku, klinicky se manifestují nejčastěji febriliemi, zimnicemi, třesavkami, urtikou, pruritem, angioedémem, exantémem, cefaleou, hypertenzí nebo hypotenzí, dušností, kašlem, nauzeou, pocením, vertigem, bolestmi břicha, artralgiemi, myalgiemi

b Definice alergické reakce: nežádoucí reakce lokální nebo celkové odpovědi na expozici alergenu, klinicky se manifestuje návaly horkosti, exantémem a subfebriliemi

c Definice anafylaxe: akutní zánětlivá reakce způsobená uvolněním histaminu a histaminu podobných látek z mastocytů způsobující hypersenzitivní imunitní reakci, klinicky se manifestuje dušností, vertigem, hypotenzí, cyanózou, poruchou vědomí a může vést rychle k úmrtí

Literatura:

1. Roselló, S., Blasco, I., García Fabregat, L., Cervantes, A., Jordan, K., & ESMO Guidelines Committee (2017). Management of infusion reactions to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 28(suppl_4), iv100–iv118. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx216

2. Thompson, J. A., Schneider, B. J., Brahmer, J., Achufusi, A., Armand, P., Berkenstock, M. K., Bhatia, S., Budde, L. E., Chokshi, S., Davies, M., Elshoury, A., Gesthalter, Y., Hegde, A., Jain, M., Kaffenberger, B. H., Lechner, M. G., Li, T., Marr, A., McGettigan, S., McPherson, J., … Hang, L. (2022). Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 20(4), 387–405. https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.0020