Současný pokrok ve výzkumu zhoubných nádorů a vývoj moderních terapií významně posunul léčebné možnosti tohoto závažného onemocnění. Úspěchu bylo dosaženo dokonce u těch malignit, které jsme ještě nedávno považovali za neovlivnitelné systémovou terapií. Prognóza onkologických pacientů se tedy zlepšuje, a to vč. těch s metastatickým onemocněním, přičemž logickým cílem klinického výzkumu je transformace diseminovaného onemocnění z kategorie chorob smrtelných do skupiny onemocnění chronických. Za tímto pokrokem a touto ambicí si lze představit především uplatňování principu tzv. precizní onkologie a používání protinádorové imunoterapie.
Jestliže první z přístupů cílí na vlastní nádor, a to především s ohledem na racionální, a tedy efektivní indikaci léčby na základě detailní molekulární charakterizace individuálního nádorového genomu, přístup druhý je zaměřen na imunitní systém hostitele s cílem jeho aktivace a specifického nasměrování proti nádoru.
Stejně jako jakákoliv jiná buňka našeho organizmu nechce být celkem přirozeně nádorová buňka imunitním systémem rozpoznána a zlikvidována jako cizorodá. Disponuje za tímto účelem celým arzenálem biologických nástrojů. Může se maskovat (kamufláž) nebo může aktivně tlumit imunitní odpověď (sabotáž). Zaměříme-li se na imunoterapii, současná onkologie pracuje se dvěma základními modalitami, které jsou schválené v různých indikacích. První z nich je založena na specifickém zacílení a efektivní eliminaci nádorových buněk pomocí T lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem (chimeric antigen receptor – CAR), připravených pomocí ex vivo genové modifikace T lymfocytů získaných leukaferézou. Tato modifikace představuje něco jako trénink k zabíjení nádorových buněk. Druhý přístup vede k nespecifickému odblokování tzv. kontrolních bodů imunitního systému, které jsou u řady nádorových onemocnění účinně blokovány např. pomocí receptoru CTLA-4 nebo dráhy PD-1/PD-L1. Odblokovat je lze pomocí monoklonálních protilátek s funkcí inhibitorů kontrolních bodů (anti-CTLA4 – ipilimumab, anti-PD1 – nivolumab, pembrolizumab, anti-PD-L1 – atezolizumab).
Oba dva přístupy jsou z hlediska mechanizmu svého působení spojeny s rozdílným spektrem toxických efektů. První z nich, autologní T lymfocyty s CAR, likvidují nádorové buňky tak efektivně, dosud nejvíce ze všech imunoterapeutických přístupů, že jejich aplikaci doprovází tzv. syndrom z uvolnění cytokinů, a to především IL-6, který je produkován jak umírajícími nádorovými buňkami, tak makrofágy, které je odklízejí. Tento druh toxicity, pokud je závažný, lze účinně dostat pod kontrolu protizánětlivou protilátkou proti receptoru pro IL-6, tocilizumabem. Abychom uhasili požár, který jsme vyvolali. Zadarmo to zrovna není, ale to je dobře, inovativní farmaceutický průmysl máme rádi, takže prozánětlivý, pak protizánětlivý… Že se nejedná o snadné počítání, dokazuje skutečnost, že CD19-specifické CAR modifikované T lymfocyty (tisagenlecleucel) představují největší pokrok v léčbě refrakterních non-hodgkinských B lymfomů a dětské B buněčné akutní lymfoblastické leukemie za mnoho let.
V případě checkpoint inhibitorů je konkrétní, s imunitou související toxicita (hepatotoxicita, plicní toxicita, toxicita centrálního nervového systému) velice těžko predikovatelná (vyšší u anti-CTLA-4 než anti-PD-1/L1) a souvisí vždy s celou řadou faktorů – počínaje prahovou hodnotou nastavení naší nespecifické imunity, mírou její dráždivosti (např. vrozené varianty DNA v genech inflamazómového komplexu), konče latentním subklinickým zánětem probíhajícím na úrovni našich orgánů, který můžeme odblokováním checkpointů nastartovat více, než bychom chtěli. V tomto případě bude kontrola toxicity vždy individuální a vysoce komplexní.
Ať se nám to líbí nebo ne, nádor je „náš“, a s postupem času mu náš imunitní systém prostě přestane věnovat dostatečnou pozornost. Chceme-li imunitě pomoci rozpoznat a eradikovat „náš“ tumor, což s úspěchem činíme, můžeme jí bohužel napomoci také k destrukci něčeho jiného co je „naše“, a co bychom si rádi ponechali tak, jak to je. Je zřejmé, že náš imunitní systém v principu ví, co, kdy a jak moc má udělat. Když mu tedy chceme pomáhat v boji s nádorem, měli bychom vědět nejen, že opravdu pomůžeme, ale také že neuškodíme. Na rozdíl od predikce účinnosti (imunohistochemická detekce PD-L1, mutační nálož, zánětlivé mikroprostředí) je totiž předpověď toxicity poměrně zanedbaným aspektem současné protinádorové imunoterapie.
prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
Oddělení molekulární patologie, Ústav patologie, FN Brno
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav
