Klin Onkol 2018; 31(Suppl 2): 46-54. DOI: 10.14735/amko20182S46.
Východiska: Vysoký proliferační potenciál a genetická nestabilita nádorových buněk je spojena se zvýšenou produkcí mutovaných a konformačně nestabilních proteinů. Nadměrná proteosyntéza spolu se zvýšeným metabolickým obratem vytvářejí stresové podmínky, které musí nádorová buňka trvale kompenzovat. Nádorové buňky se tak stávají závislé na udržování proteinové homeostázy zahrnující kontrolu kvality proteinů, jejich skládání, transport a stabilizaci. Tyto funkce jsou zajišťovány molekulárními chaperony, které jsou u nádorů reprezentovány především stresovými proteiny HSP70 a HSP90. Jejich exprese a aktivita je významně zvýšena ve všech maligních nádorech, kde spolu s dalšími proteiny nazývanými kochaperony vytváří multiproteinové komplexy. Aktivita HSP70 a HSP90 je nezbytná pro udržení maligního fenotypu tím, že se podílí na stabilizaci četných onkoproteinů, podporuje proliferaci a inhibuje apoptózu. V tomto ohledu představují proteiny teplotního šoku důležitý cíl využitelný v protinádorové terapii, neboť jejich inhibice umožňuje souběžnou inaktivaci řady signálních drah důležitých pro přežití nádorové buňky. Ačkoli bylo v uplynulém desetiletí vyvinuto několik specifických inhibitorů HSP90, jejich protinádorová aktivita je značně limitována vzhledem k indukci proteinů HSP70, které umožňují buňkám přežít. Vývoj inhibitorů HSP70 představuje novou výzvu v terapii cílené na inhibici proteostatických mechanizmů nádorových buněk. Cíl: Cílem tohoto článku je shrnout informace o struktuře HSP70 a jeho roli při udržování proteinové homeostázy v normálních a nádorových buňkách. Článek popisuje mechanizmy inhibice HSP70 pomocí nízkomolekulárních sloučenin a jejich potenciální aplikace v cílené protinádorové terapii.
