Klin Onkol 2012; 25(5): 333-339. DOI: 10.14735/amko2012333.
Souhrn
Kináza B-RAF představuje jeden z hlavních cílů tzv. biologické léčby zhoubného bujení. Podílí se na aktivitě MAP kinázové dráhy, přičemž je spouštěna aktivací některého ze členů rodiny malých G proteinů rodiny RAS. Typickým nádorem exprimujícím hyperaktivní B-RAF je chemorezistentní a radiorezistentní maligní metastázující melanom. Tento příspěvek se věnuje vratnému ATP-kompetitivnímu inhibitoru dabrafenib (GSK-2118436), který již prochází III. fází klinických testů pro orální užití u pacientů s různými druhy nádorů exprimujícími hyperaktivní B-RAF. Dabrafenib je selektivní pro B-RAFV600E a B-RAFV600K, méně pro B-RAFV600D. K inhibici nemutované B-RAF kinázy však téměř nedochází, proto je podobně jako u vemurafenibu (Zelboraf ) nutný genetický pre-screening nádorové tkáně na přítomnost aktivačních mutací v kináze B-RAF. Dabrafenib potlačuje růst nádorů při ≥ 53,8 nM koncentraci v plazmě, což odpovídá ≥ 30 mg/kg/den orálně, popřípadě ≥ 3 mg/kg/den intravenózně. Na dabrafenib reaguje většina nádorů exprimujících hyperaktivní B-RAF, kompletní odpovědi však bývá dosaženo jen zřídka. Toxické účinky zahrnují kožní léze, pyrexii, častou únavu, nevolnost a bolesti. Častý je vznik rezistence a následného relapsu onemocnění způsobených de novo mutacemi G proteinu RAS, který je schopen signalizovat nejen přes B-RAF, ale i přes blízce příbuzný C-RAF, a tím účinek inhibitoru obejít. Pacientům, v jejichž nádorech je aktivační mutace proteinu RAS zjištěna, by dabrafenib neměl být předepisován. Protože aktivační mutace v kináze B-RAF sama o sobě způsobuje pouze vznik benigních névů, protože nádor je schopen rychle získat na inhibitory kinázy B-RAF rezistenci a protože úspěšnost léčby inhibitory kinázy B-RAF ovlivňují změny v aktivitě a expresi celé řady dalších signálních molekul (PI3K/mTOR, PTEN, AKT, MEK, PDGFRβ aj.), lze předjímat, že užívání dabrafenibu bude nejefektivnější v kombinované terapii cílené na souběžné potlačení dalších signálních drah vedoucích k nádorovému bujení.
