Klin Onkol 2011; 24(2): 87-93. DOI: 10.14735/amko201187.
Souhrn
I přes počínající pokles v posledních letech je v industrializovaných zemích karcinom plic nádorovým onemocněním s jednou z nejvyšších incidencí i úmrtností. Pro léčbu jeho nejčastější, nemalobuněčné formy je v druhé a třetí linii léčby v České republice mimo jiné doporučeno použití erlotinibu (případně gefitinibu), tj. inhibitorů receptorové tyrozinové kinázy EGFR. V běžné populaci však při léčbě erlotinibem dochází k regresi tumoru jen u méně než 20 % pacientů. V posledních letech se ukazuje, že podávání těchto inhibitorů dosahuje výrazně vyšší účinnosti u kohort pacientů s aktivačními mutacemi EGFR, např. L858R či delE746-A750, kdy úspěšnost léčby v několika paralelních studiích dosáhla 75–82 %. O něco nižší odpověď na podávání nízkomolekulárních inhibitorů kinázové aktivity je též u pacientů s amplifikací normálního genu pro tento receptor. Naopak pacienti s mutacemi T790M, D761Y, L747S a T854A (a některými jinými vzácnějšími aberacemi) jsou k léčbě nízkomolekulárními inhibitory cílícími na aktivní místo kinázové domény rezistentní. Tyto mutace sice nemění afinitu EGFR ke gefitinibu či erlotinibu, ale způsobují, že mutovaný receptor i s navázaným inhibitorem je schopen vázat ATP do aktivního místa kinázové domény podobně jako normální receptor bez inhibitoru. Navíc pokud se v rámci molekuly EGFR vyskytne u pacienta kombinace mutace aktivující (např. L858R) s mutací způsobující rezistenci (např. T790M), léčba erlotinibem či gefitinibem je zcela neúčinná. V současnosti jsou proto vyvíjeny nové terapeutické strategie, které by umožnily léčbu pacientů s mutacemi způsobujícími rezistenci k nízkomolekulárním inhibitorům EGFR cíleným na aktivní místo kinázové domény. Oproti současnému stavu by identifikace EGFR s některou ze somatických mutací způsobujících rezistenci měla být považována za jednoznačnou kontraindikaci léčby nemalobuněčného karcinomu plic nízkomolekulárními inhibitory kinázové aktivity EGFR, tj. erlotinibem či gefitinibem, a to i v případě, že současně je s některou z těchto mutací v nádorových buňkách detekována i mutace či delece aktivující.
