Klin Onkol 2002; 15(Suppl 2002): 48-68.
Doporučení pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu vypracované anglickou hematologickou společností v roce
2001 Vzor Informace poskytuící kompletní obraz současných znalostí a optimálních léčebných postupů
("uveřejněno se souhlasem The UK Myeloma Forum.Tato guidelines byla poprvé publikována v British Journal of Haematology 2001, 115: 522-540)
GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MULTIPLE MYELOMA ELABORATED WITH THE UK MYELOMA FORUM IN 2001. EXAMPLE OF COMPREHENSIVE DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC ALGORlTHMS
("published with the permission of The UK Myeloma Forum. The guidelines were first published in British Journal of Haematology 2001, 115: 522-540")
Adam Z., Vorlíček J.
Léčbu volíme dle diagnózy, klinického stadia a prognostických faktorů
Každý lékař stojí před otázkou "co považovat pro pacienta v určitém stadiu určité choroby za optimální léčbu".
Zde musíme říci, že zatím většinou nejsme schopni stanovit optimální léčbu pro konkrétního jedince s maligní chorobou, "ušít ji individuálně na jeho míru, individual tailoring of therapy" a předpovědět účinek jednotlivých léčebných možností. To snad bude možné v budoucnosti.
V současnosti se samozřejmě snažíme pro konkrétního pacieta zvolit co nejvhodnější léčbu. Nejpřesnějším způsobem, jak toho dosáhnout, je zařazení pacienta do skupiny s určitým klinickým stádiem nemoci a s určitými prognostickými faktory. Pro tyto jednotlivé skupiny (charakterizované přesným stadiem nemoci a případně určitými prognostickými faktory) již víme z klinických studií, co lze považovat za současnou optimální, neboli též standardní léčbu, jaká léčba se testuje v rámci klinických studií a jaká léčba se stala zastaralou, neboli obsoletní. Termínem zastaralá myslíme fakt, že novější léčebné postupy mají prokazatelně a zásadně lepší výsledky, nikoliv časový faktor nebo módnost. Obecně lze charakterizovat definici optimální léčby dle schématu č. 1.
Musíme říci, že takhle jednoznačně se obvykle definuje léčba prvé linie. Léčba druhé linie, která se podává po selhání léčby prvotní, se definuje již obtížněji. Přesná pravidla pro léčbu třetí linie při selhání dvou předchozích se již obvykle nestanovují, neboť zde přicházejí do hry další faktory, celkový stav pacienta, tolerance další léčby, takže tyto postupy se individuálně volí pro každou konkrétní situaci.
Na rozdíl od léčby prvé linie, která bývá definována poměrně přesně, pro léčbu druhé případně třetí linie lze stanovit jen základní linie. To znamená zjistit, zda léčba druhé či třetí linie je spojená s prodloužením přežití, či se zjevným zlepšením kvality života. U chemosenzitivních nádorů tomu tak bývá, naopak u něchterých chemorezistentních nádorů se uvádí, při selhání léčby prvé linie již léčba druhé či třetí linie nepřináší pacientovi další prospěch, viz citovaná léčebná doporučení uváděná v knize Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, Grada 2002. V rámci léčebného doporučení lze tedy konstatovat, zda léčba druhé či třetí linie je u dané diagnózy vůbec přínosem a pokud ano, tak jaké alternativy připadají v úvahu.
Jaké informace máme k dispozici, abychom stanovili optimální léčbu?
Zavedení počítačů do běžného života před 10 20 lety zrychlilo komunikace, zásadně usnadnilo psaní publikací a zřejmě také přispělo k explozivnímu zvýšení počtu odborných medicínských časopisů, kterých je jenom v ČR více než 100. K podobnému nárůstu počtu odborných časopisů dochází v celém světě, a proto je světová lékařská literatura málo přehledná. V časopisech lze nalézt obrovské množství publikací o jednotlivých chorobách a o jejich léčbě. Následující text shrnuje pravidla, jak se v této záplavě publikací orientovat a udržet přehled o těch oblastech, které jsou zásadní pro výkon povolání jednotlivých lékařů.
Pokud se zajímáme dominantně o léčbu nemocí, tak lze jednotlivé publikace v odborných časopisech rozdělit do několika kategorií. V následujícím textu tyto kategorie vyjmenujeme a naznačíme, jak jsou jednotlivé typy informací důležité pro lékaře, který se rozhoduje o tom, jakou léčbu má svému pacientovi poskytnout.
Popisy případů
Popisy případů (case report) informují spíše o raritách, málo frekventních problémech a o jejich řešení. Jejich znalost může pomoci při řešení obdobného raritního případu. Informace o léčbě některých velmi vzácných chorob je někdy nutno posbírat právě z těchto popisů jednotlivých případů. Z hematologie lze jmenovat například Castlemanovu chorobu, POEMS syndrom, Schnitzlerův syndrom, některá histiocytární onemocnění dospělých a podobně. Léčbou těchto chorob se pro celkový malý počet pacientů nezabývají žádné větší klinické studie.
Klinické studie
Klinické studie představují metodu vědeckého poznání, jejíž cílem je zjistit, co je pro určité stadium určité choroby optimální léčbou. Metodika klinických studií je v odborných publikacích velmi podrobně propracována. V následujících řádcích přinášíme jen ty nejzákladnější informace. Klinické studie lze provádět buď retrospektivně nebo prospektivně na kolektivech pacientů, jejichž počet je tak velký, aby vykompenzoval variabilitu individuálního průběhu nemoci. Kolektiv pacientů musí být tak velký, aby dovolil provedení dostatečně přesné statistické analýzy. Nově vyvinuté léky nebo komplexní léčebné postupy, u nichž se z preklinických testů usuzuje na možný přínos pro praxi, musí být srovnány v klinických studiích s nejlepší současnou metodou, které se říká také zlatý standard (gold standard), aby se prokázalo, zda jsou či nejsou lepší. Klinické studie, které srovnávají jednotlivé léčebné postupy jsou jedinou možnou cestou, kterou se může ubírat cesta vědeckého pokroku v medicíně. Podnikatelé, kteří vydělávají na léčbě takzvanou "alternativní medicínou" se tomuto objektivnímu srovnávání pečlivě vybýbají. Pacienti, kteří jsou zařazeni do skupiny s novým testovaným lékem mají naději, že budou první, kteří budou mít z tohoto postupu prospěch.
Účinnost nového léku, nebo léčebného postupu ověřeného v preklinických experimentech musí projít celkem třemi fázemi klinického zkoušeni, než se nový lék či nová metoda léčby dostane do masového použití. Tyto tři fáze klinických studií tvoří spojovací článek mezi testováním na buněčných kulturách či zvířením modelu a standardním léčebným použitím.
Preklinické studie
Před podáním nového léku prvnímu nemocnému jsou jednotlivé léky testovány na buněčných liniích a dále na zvířecích modelech s cílem získat přibližné informace o účinnosti, toxicitě, maximální tolerované dávce. Chemická, farmakologická, farmakokinetická a toxikologická data jsou nutná k vytvoření základní představy o rizicích nové látky pro pacienta. Na zvířením modelech se musí získat informace o snášenlivosti, toxicitě a nejvhodnějších způsobech podání.
Klinické studie I. fáze mají za cíl informovat o akutní a subakutní toxicitě nově připraveného léku či komplexního léčebného postupu a stanovit maximální tolerované dávky. Tyto studie mají za cíl dále zjistit, jestli jsou nežádoucí účinky předvídatelné, reverzibilní, a tedy zvladatelné. Je nutné, aby v rámci fáze I byl lék testován na pacientech s normální funkcí základních orgánů, kteří mají pravděpodobnost nejméně tříměsíčního přežití, aby bylo možné dokumentovat pomalu nastupující nežádoucí účinky.
Dávky testovaného léku se postupně zvyšují, první dávka odpovídá obvykle 1/10 LD-10 pro myši. Pro testování jednotlivých stupňů dávek jsou zapotřebí minimálně tři nemocní. Publikované informace o výsledcích klinických studií I. fáze přinášejí užitek převážně lékařům plánujícím studie II. fáze, které mají za cíl vyhodnotit účinnost určité léčby či léku na vhodném souboru pacientů. Pro lékaře poskytujícího standardní léčbu mimo klinických studií nejsou zásadním přínosem. Výsledky těchto studií obvykle nejsou k dispozici široké lékařské veřejnosti, protože nejsou in extenso publikovány.
Klinické studie II. fáze slouží k ověřeni léčebného účinku nějakého léku či léčby (kombinací léků nebo lékových forem), nebo nových způsobů aplikace léků. Tyto studie se zpravidla provádějí nerandomizovaně. V případě nové léčebné substance se provádí testování na takzvaných 10 signálních nádorech (karcinom prsu, tlustého střeva, bronchů, vaječníků, slinivky břišní, ledvin, a dále na akutní myeloidní leukemii, gliomech a melanomu). Pro klinické zkoušky II. fáze není zapotřebí velkého počtu pacientů, je však nutno, aby u všech nemocných bylo možné dobře měřit účinek léčby. Vzhledem k tomu, že ten závisí nejen na typu maligní nemoci, ale také na jejím rozsahu, gradingu, míře předléčenosti atd., je nutné provést pečlivou stratifikaci nemocných dle uvedených kritérií.
Klinické studie fáze II. jsou velmi důležité, neboť dle jejich výsledku je léčebná metoda buď dále testována, nebo naopak zavržená pro malou účinnost nebo toxicitu. Nejnadějnější léčebné metody ověřené klinickým testováním II. fáze by pak měly být vyzkoušeny v rámci klinických studií III. fáze.
Publikované výsledky studií fáze II. jsou sice zásadním orientačním bodem pro další klinický výzkum, nejsou však informací, dle níž by se řídili lékaři poskytující standardní léčbu mimo klinické studie. Články, popisující výsledky klinických studií,jsou zásadní informací pro plánováni klinických studií III. Pouze informace o farmakokinetice, která je v rámci studií II. fáze často analyzována, mají obecnou platnost. Informace ze studií II. fáze se někdy zohledňují v onkologii při individuálním plánování léčby v případě rezistence na standardní léčbu, tedy v případech, kdy standardní postupy nedávají naději na jakékoliv ovlivnění délky života a lékař se snaží pro pacienta přece jenom něco udělat.
Sílo výpovědi je o to větší, čím větší je vyšetřovaný kolektiv, a čím kratší je interval od zahájení studie do vyhodnocení výsledků. Z těchto důvodů je nutno klinické testování III. fáze provádět v rámci kooperativních multicentrických studií. Pokud nová testovaná léčba dosáhne lepších úspěchů než současná standardní léčba, má naději stát se novým zlatým standardem.
Publikované výsledky studií III. fáze představují (na rozdíl od I. a II. fáze) pro lékaře poskytujícího léčbu mimo klinických studií důležité informace, dle nichž se může řídit výběr léčby.
Po provedeni těchto studií a po registraci nového léčiva jsou organizovány klinické studie IV. fáze, které mají dále prohloubit poznání žádoucích i nežádoucích účinků nového léku. Tyto studie jsou důležité, neboť umožňují upřesnit informace o frekvenci a typu nežádoucích účinků.
Publikované informace z těchto studií přinášejí informace hlavně o nežádoucích účincích.
Země s menším počtem pacientů jsou neúprosnou statistikou nuceny, aby vytvářely společné skupiny, například „Nordic Myeloma Group", která vytváří společné protokoly pro Finsko, Švédsko, Norsko a Dánsko. Tyto jednotlivé země nejsou schopny totiž mít samostatné národní studie, neboť nedostatečný počet pacientů by jim nedovolil rychle dosahovat statisticky významných výsledků a závěrů v rámci studií III. a IV. fáze.
A jak to vypadá v ČR? Pokud je autorům známo, tak v roce 2002 probíhá v ČR jediná národní prospektivní randomizovaná studie, kterou je studie České myelomové skupiny, která probíhá ve spolupráci se slovenskými centry. Česká lymfomová skupina má také svoji klinickou studii, která však je jen popisná, není randomizovaná.
Autoři se domnívají, že lékaři České republiky mohou tvořit vlastní výzkumné klinické studie III. fáze jedině pro maligní choroby s velmi vysokou incidencí. V ostatních případech považujeme za vhodnější podílet se na smysluplných multicentrických mezinárodních studiích, které díky podstatně většímu počtu nemocných rychleji a přesněji zodpoví testovanou otázku. Tyto velké mezinárodní studie mají obvykle referenční centra k přehodnocování histologických, zobrazovacích i nejdůležitějších laboratorních vyšetření, aby byla odstraněna variabilita hodnocení jednotlivých nemocnic a také svoje biostatistická centra.
Metaanalýzy publikované v zahraničních odborných časopisech představují statistickou analýzu a shrnutí výsledků všech dostupných klinických studií III. fáze, které hledají odpověď na určitou otázku. Zlepšení léčebných výsledků dosažené použitím novějších léčebných metod je mnohdy nevelké. To znamená, že nová metoda prodlouží průměrné přežití řádově o několik týdnů až měsíců. Přitom průměrné přežití při použití starší léčebné metody dosahuje několika let a délka přežití u jednotlivých pacientů kolísá od několika měsíců po více než 10 let. Aby se toto nevelké prodloužení přežití podařilo jednoznačně statistiky prokázat při uvedeném průměrném přežití, je zapotřebí velmi početných souborů nemocných v obou randomizovaných skupinách, aby se vykompenzovala individuální variabilita a vliv náhodného rozdělení pacientů s rozdílnou agresivitou choroby do testovaných skupin. To mnohdy nesplňují ani velké klinické studie III. fáze.
Tím vysvětlujeme, že je možné nalézt studie III. fáze s protichůdnými závěry, jak demonstrujeme v dalším textu na příkladě studií testujících interferon alfa u pacientů s mnohočetným myelomem.
Podobných protichůdných výsledků studií III. fáze lze v odborné literatuře nalézt více a to i při stovkových počtech pacientů v obou randomizovaných skupinách.
To znamená, že známe-li výsledky jedné studie fáze III., stále nemůžeme říci, že víme, co je současná nejlepší standardní léčba. Musíme znát buď výsledky všech studií III. fáze, analyzující určitý problém, nebo alespoň výsledky metaanalýzy studií, které řeší ten stejný problém.
Nutno však připustit, že jednotlivý lékař je schopen takto intenzivně sledovat publikace jen o velmi omezeném počtu diagnóz, neboť takové intenzivní sledování literatury předpokládá neustálé sledování nových publikací v databázi Medline nebo Current Content a získávání těch článků, které se dotýkají sledovaného problému. Metaanalýzy představují pro lékaře cenné shrnutí určité oblasti, informace z mataanalýz je možno použít při rozhodování o jednotlivých léčebných možnostech.
Přehledné články
Přehledné články (review) shrnují informace o určitém problému (nemoci a její léčbě). Jestliže je přehledný článek dobře vytvořen, může být podkladem pro léčbu. Pokud tyto články vycházejí v recenzovaných časopisech, procházejí již kontrolou několika recenzentů, kteří mají garantovat objektivnost informací. Hodně však záleží na osobnosti autora, jak moc si dá záležet na získání všech informací o popisovaném problému.
První dojmy z pohledu na odbornou onkologickou literaturu a obecná pravidla pro hodnocení těchto informací
Při prvním pohledu na literaturu o léčbě maligních chorob narazí lékař na matoucí koktejly mnoholékových kombinací, jejichž aplikace má nejasné výsledky. Onkologická literatura popisuje mnoho různých kombinací a permutací léčebných cytostatických schémat, kombinovaných případně s radioterapií nebo operační léčbou. Posoudit, který léčebný postup je lepší a který horší, je opravdu někdy nemožné. Při pohledu na tuto záplavu odborné literatury je nutno mít na mysli následující skutečnosti.
- Malé nerandomizované studie hlásí výsledky mnohem lepší, než pak vychází v následných randomizovaných velkých studiích, ačkoliv je použit stejný léčebný postup. Toto není způsobeno komerčním tlakem, ale všestranně zvýšenou péčí o pacienty ve studii a také jejich výběrem. Tato komplexní intenzivní péče ve velké multicentrické studii již není realizovatelná. Výsledky velkých studií jsou proto zákonitě horší. Příkladem může být vývoj léčby lymfomů v předchozím desetiletí, kdy se objevily četné publikce o léčbě maligních lymfomů takzvanými protokoly 3. generace, které dosahovaly mnohem lepších výsledků než do té doby standardní léčba kombinací CHOP. To vedlo k tomu, že tyto dražší a obtížněji proveditelné léčebné postupy se začaly používati mimo klinické studie. Velkým překvapením byly pak výsledky prospektivních randomizovaných studií III. fáze, které neprokázaly statisticky významný rozdíl v uvedených postupech, ale více komplikací při použití takzvaných protokolů III. generace, což vedlo k návratu ke standardní chemoterapii CHOP. Přehled vývoje léčby maligních lymfomů lze nalézt v knize Hematologie II, Grada 2001.
Pro pacienta znamená zahrnutí do jakékoliv studie zintenzivnění kontrol a nakonec i všestranné péče, což je pro něho nepochybně přínosem.- Výsledky jednoho centra jsou vždy lepší než výsledky multicentrické studie z výše uvedených důvodů.
- Mnohé publikace jsou zakončeny následující větou: These results are encouraging and warrant further investigation. Přeloženo do češtiny to znamená: Výsledky jsou povzbuzující a zasluhují dalšího studia. V těchto případech doporučujeme v klidu vyčkat výsledků onoho dalšího studia a dalších publikací.
- Malé studie s pozitivními závěry jsou spíše přijímány k publikaci než malé studie s negativními závěry.
- Pilotní studie s novými léky dosahují často báječných výsledků, které se však později nezdaří reprodukovat.
- Orientaci o účinnosti jednotlivých metod přináší tedy nejvíce velké klinické studie III. fáze. Ale i tyto studie mohou přinést vzájemně protichůdné závěry. Všímejte si počtu pacientů zařazených do studie, studie s malými počty nemocných nemusí přinášet věrohodné informace
Informace z učebnic
Učebnice představují základ pro získání informací o léčbě jednotlivých chorob. Na tomto místě musíme připomenout, že autoři učebnic mají dvě možnosti jak psát o léčbě.
První alternativou je obecně informovat o tom, že pro pacienty s konkrétní diagnózou se používají určité léčebné modality. Ty jsou jenom obecně vyjmenovány, bez specifikování pro jaké stadium, jakou metodu a s jakým efektem ji lze použít. Takto obecně formulovaná informace má výhodu v tom, že díky své nekonkrétnosti a neobsažnosti nemůže rychle zestárnout. Lékař však pro léčebné rozhodnutí si musí opatřit informace pro řešení konkrétních situací z odborných časopisů či jiných zdrojů.
Druhou alternativu představují učebnice, které přesně definují léčebné modality optimální v určitém roce pro konkrétní stadia konkrétních chorob. Tímto konkrétním způsoben je psána i kniha Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, Grada 2002, která vychází z guidelines pro diagnostiku a léčbu Americké onkologické společnosti (American Society of Clinical Oncology) z roku 2000 a doporučení Evropské onkologické společnosti (European Society of Medical Oncology -ESMO) z roku 2001. Takto psaná kniha umožní lékaři po několik následujících let stanovovat konkrétní léčbu, ale jen do té doby, než se objeví nové léky a nové postupy. Stárnutí takové knihy probíhá rychle, nicméně po období svojí platnosti může být základem pro rozhodování o způsobu léčby.
V zahraniční literatuře lze najít velmi často po sobě vycházející knihy, které definují optimální postupy platné pro určité roky, například Coon' s Current Therapy 2002, W.B. Saunders Company. Ale i tak se občas vloudí i do zahraniční knihy chybičky, při tvorbě nového přepracovaného vydání její autor zapomene z předchozího pozměnit a již zde máme špatné léčebné doporučení.
Obecný problém našich knih je však to, že od jejich napsání do vydání uplyne minimálně 6 měsíců, někdy však rok i více a jejich reedice, pokud k ní vůbec dojde, má příliš dlouhé intervaly.
Léčebná doporučení pro diagnostiku a léčbu- guidelines for diagnosis and therapy
V posledních letech je možné pozorovat explozi těchto guidelines pro léčbu. Představují informační formu, kterou jsme dříve, před deseti lety, téměř nevídali. Tato doporučení pro diagnostiku a léčbu jsou tedy relativní novinkou posledních let. Formulování guidelines je asi jedinou možnou reakcí na informační explozi a na neustále se vyvíjející názory na léčbu určité choroby. Není totiž v silách jednoho lékaře, aby přečetl všechny publikace s výsledky klinických studií fáze III, které se týkají všech nemocí spadajících do jeho odbornosti. Musíme připustit, že již získání těchto textů je v ČR problémem, neboť výsledky velkých klinických studií fáze III jsou zveřejňovány v zahraničních časopisech a nikoliv v českém odborném písemnictví.
Domníváme se, že význam quidelines se bude v dalších letech neustále zvyšovat. Jejich výhodou proti knižním publikacím je, že od jejich vytvoření do jejich zveřejnění v odborném časopise nebo na internetu uplyne krátká doba. Pokud se chcete sguidelines seznámit, stačí v databázi Medline zadat dvě klíčová slova, guidelines a určitou díagnózu.
Léčebná doporučení - National Cancer Comprehensive Network guidelines
V roce 2000 vydala Americká onkologická společnosti (National Cancer Comprehensive Network NCCN) písemnou a elektronickou formu guidelines pro většinu onkologických chorob. Tento první CD dísk s guidelines u nás šířili zástupci firmy Bristol Myers Squibb, jimž za tento počin velmi děkujeme. NCCN guidelines mají podobnou strukturu jako má přeložené anglické doporučení. Obsahují napřed stručný přehled se všemi zásadními literárními citacemi, a pak je z tohoto přehledu odvozeno doporučení pro léčbu. Pro překlad NCCN guidelines jsme nedostali svolení s oddůvodněním, že by v naší odborné literatuře bylo používáno v době, kdy již bude existovat originální nové.
Ve zjednodušené formě lze NCCN doporučení najít v české knize Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, Grada 2002. Z NCCN doporučení vychází doporučení pro léčbu v každé kapitole, pokud se však v době korektury textu (jaro 2002) objevila nová fakta o léčbě, jsou v této knize také zohledněna.
V roce 2002 lze již léčebná doporučení NCCN nalézt na internetu (http//www.nccn.org). Na první stránce je přehled všech informací. Volně přístupné jsou stránky pro pacienty s informacemi o jednotlivých chorobách, informace o síti odborných pracovišť a doporučený optimální rozsah preventivních protinádorových prohlídek. Vstup na stránky, kde jsou uvedená léčebná doporučení určená pro lékaře (Practice Guidelines in Oncology), vyžaduje po zájemci, aby se napřed elektronicky zaregistroval, vyplnil svoje jméno, pracoviště, e-mailovou adresu a aby si zvolil svoje heslo pro další vstupy. Po takto provedené internetové registraci se na obrazovce objeví seznam téměř všech maligních nemocí a po kliknutí na diagnózu se rozbalí jak text, popisující základní informace, z nichž vycházejí doporučení a následně schematicky nakreslené doporučené postupy vyšetření, léčby a dalšího sledování.
V roce 2002 však již také lze získat nové CD se všemi léčebnými doporučeními opět od zástupů firmy Bristol Myers Squibb.
Léčebná doporučení - European Society of Medical Oncology ESMO
European Society of Medical Oncology začala v roce 2001 vydávat v časopise Annals of Oncology takzvaná Minimum Clinical Recomendation, neboli minimální léčebná doporučení a v roce 2002 je členové ESMO dostali ve svázané formě. Již v úvodu těchto guidelines je uvedeno, že k jejich tvorbě bylo přistoupeno v době, kdy do této organizace byly přijaty nové země ze Střední a Východní Evropy a kdy již existovaly podrobné guidelines vytvořené v jednotlivých zemích západní Evropy. Proto se redaktoři doporučení ESMO rozhodli neopakovat podrobná guidelines dostupná v jednotivých zemích, nezaměřili se na definování horní hranice nejlepšího standardu, ale zaměřili se na definování dolního limitu a proto nazvali svoje doporučení Minimum Clinical Recomendation, neboť doufají, že v tomto rozsahu by měla být léčba proveditelná v rámci všech zemích ESMO.
Léčebná doporučení v jiných zemÍch Doporučení pro léčbu jednotlivých chorob jsou vytvářena odbornými společnostmi ve všech velkých zemích. Například v Německu je lze nalézt na stránce Deutsche Gesellschaft für Haematologie und Onkologie (http//www.dgho.de), bohužel jen část je volně přístupná, zbytek vyžaduje hesla, jež mají členové této společnosti. Získání členství vyžaduje doporučení dvou členů této společnosti, principiální je možné i pro neobčany Německa. Obdobná rakouská společnost svoje guidelines na internetu nemá, velmi pravděpodobně používají německá, neboť nakonec obě německy mluvící společnosti mají každoroční společné odborně edukační sjezdy.
Léčebná doporučení vznikají však i v ČR.
V současnosti dostupná léčebná doporučení vytvořená v ČR lze nalézt na internetové stránce České onkologické společnosti www.linkos.cz a vyšla i jako písemná publikace nakladatelství Galén. Od NCCN a přeloženého anglického originálu se však velmi, ale opravu velmi liší menším objemem informací.
Domníváme se, že tvorba léčebných doporučení a jejich každoroční upravování je jedinou možnou cestou, jak koncentrovat informace nutné pro lékaře, neboť není možné, aby lékař neustále sledoval výsledky všech studií III. a IV. fáze, týkajících se všech chorob, které léčí. Považujeme za vhodné, aby každý lékař měl svoji slohu s léčebnými doporučeními a neustále si ji aktualizoval, jakmile se objeví čerstvější. Tato doporučení formulují, co je léčba lege artis a dodržování těchto postupů, případně písemné zdůvodnění, proč se léčba odchyluje od tohoto doporučení, může být důležité v případě právníkem formulované žaloby na špatně zvolenou léčbu. Čeho jiného by se mohla znalecká komise držet, než právě těchto doporučení pro léčbu akceptovaných odbornou společností?
Otázka je, kdo má být autorem a garantem léčebných standardů. V zahraničí jsou léčebná doporučení vytvářena a garantována odbornými lékařskými společnostmi a na jejich vypracovávání se jistě spoluúčastní i plátci zdravotní péče. Neočekáváme, že u nás by tomu mělo být jinak.
Jak mají vypadat optimální léčebná doporučení? Dominantním cílem našeho textu je informovat o tom, jak, dle britského a také našeho názoru, vypadá optimální léčebné doporučení. Vybrali jsme si chorobu, jejíž léčba je nám velmi blízká, abychom mohli posoudit kvalitu tohoto doporučení. Pak jsme požádali autory anglického doporučení o zaslání písemného schválení a předkládáme Vám překlad. Uvedením překladu tohoto doporučení chceme demonstrovat, že jeho vytvoření není nic jednoduchého, ale na druhé straně, že takto vypracované doporučení je zásadním pomocníkem pro lékaře.
Z prvního odstavce je zřetelně vidět, jak hodně času potřebovali autoři na vytvoření proverze tohoto doporučení pro diskuzi v rámci hematologické společnosti a jak dlouho trvalo, než byla vytvořena tato definitivní verze.
Domníváme se, že je v některých případech schůdnější požádat o schválení překladu kvalitních zahraničních guidelines, vytvářených týmy odborníků a doplnit je komentářem platným pro ČR, než vytvářet vlastní guidelines. Tento postup může zajistit rychlejší šíření kvalitních doporučení, než jejich tvorba v ČR. Je jedno, zda takto upravené guidelines nazveme anglické s českým komentářem, nebo pro české guidelines vypracované na základě nejlepšího zahraničního doporučení. Pokud totiž lidé tvořící guidelines nemají dostatek času a literatury, může místo kvalitního guidelines vzniknout stručné, méně přesné až nepřesné doporučení, které nedává dokonalý obraz o stavu vědeckých názorů na léčbu určité nemoci a tedy nedává ani dokonalé instrukce, jak v jednotlivých případech postupovat.
Myslím, že je vhodné také připomenout, že jednotlivé země, v nichž jsou guidelines tvořeny, se také liší:
- podmínkarmi, které mají autoři pro tvorbu guidelines
- také se ale liší systémem poskytování zdravotní péče, což dále ještě připomeneme.
Naše přehledná publikace Interferonu alfa v hematologii a onkoIogii byla tvořena převážně v USA v Parkland Hospital v DalIasu (kde zemřel Kennedy). V databázi Medline bylo možné okamžitě vyhledat veškeré články týkající se klinické aplikace interferonu alfa a v knihově byly téměř všechny časopisy, jejichž citace byly uvedeny v rešerši z Medline. Během několika hodin bylo možné opatřit si xerokopie téměř všeho, co o tomto problému bylo publikováno. Články, které v knihovně výjimečně nebyly k nalezení, do týdne knihovní služba opatřila, samozřejmě za poplatek. Odborná knihovna v Parkland Hospital měla otevřeno denně od 7 hodin do 24 hodin, pouze v neděli byl její provoz omezen na odpolední hodiny, 12 - 20 hodin. Materiál k přehledné kapitole o eozinofilii pro knihu Hematologie II jsem vyhledával v odborné knihovně AKH (Algemeines Krankenhaus) ve Vídni, neboť do této knihovny máme z Brna nejblíže. Časopisů zde mají sice také hodně, ale zdaleka ne tak velký počet jako v Dallasu, takže ne vše jsem zde našel. Od knihovny v Dallasu se liší také otevírací dobou, v pracovní dny je otevřena jen do 20 hodin a v sobotu má otevřeno jen do 14 hodin, v neději mají zavřeno.
Odborná knihovna ve Fakultní nemocnici v Brně prodělala obrovský a rychlý vývoj směrem kupředu, má podstatně větší počet odborných časopisů než tomu bylo před lety, ale s knihovnou ve Vídni a v Dallasu ji v žádném případě nelze srovnávat a to ani počtem odborných časopisů, ani počtem xeroxů, počítačů a ani otevírací dobou.
Tímto srovnáním informačních zdrojů jednotlivých odborných knihoven bychom chtěli podpořit naši ideu, že tvořit guidelines dle principů popsaných v prvním odstavci anglického léčebného doporučení je v České republice stále mnohem obtížnější než v USA, případně v jiných vyspělých průmyslových zemích.
Rozdíly v systému a úrovni poskytování zdravotní péče ve světě
Musíme vycházet z faktu, že již sice máme celosvětově platnou jednotnou klasifikaci chorob a jejich stadií (WHO a TNM klasifikace). Drobné rozdíly v registrovaných přípravcích již nejsou zásadní, guidelines uvádějí stejně generické názvy či dokonce názvy skupinové. Jednotlivé země se však stále liší dostupností různých forem zdravotní péče, což se odráží ve formulacích jejich guidelines. Například v Anglii a v USA jsou nemocní méně hospitalizovaní než v Rakousku, Německu či Švýcarsku, zato ale Anglie má propracovanější systém péče o doma ležící nemocné.
Překládat guidelines nebo je distribuovat v originále?
Myslíme si, že nakonec není nutné ani jejich překládání, neboť studovat ze zahraniční literatury by mělo být samozřejmé pro všechny lékaře. Je otázka do diskuze, zda by bylo možné používat guidelines v původním znění, v angličtině a případně v němčině.
Proč i v němčině, když angličtina v současné vědě má tu samou úlohu jako latina ve vědě předchozích století? V podstatě proto, že jsou to naši nejbližší sousedé a také proto, že v průmyslově vyspělých zemích existují v podstatě dva systémy organizace nemocniční péče. V Čechách, podobně jako v původním Rakousko-Uhersku, v Rusku apod. existuje systém německý, dle něhož je nemocniční pracoviště vedeno primářem oddělení a jednotlivá odděleni mají stálé vedoucí a sekundární lékaře, kteří jsou zaměstnanci nemocnice. Této, nám vlastni struktuře, odpovídá formulace guidelines v těchto zemích.
V USA a v Anglii existuje však odlišný nemocniční systém, kdy oddělení nemá svého vedoucího lékaře ani primáře a léčbu organizují jednotliví lékaři, kteří za pacientem docházejí. Oddělení má jen stabilní střední zdravotnický perzonál.
Přebírání zahraničních standardů se však musí dít s doporučením a komentáře odborné společnosti
Závěrem těchto úvah o přínosu zahraničních guidelines však chce zdůraznit, že každé zahraniční guidelines by před jeho šířením mělo být projednáno a schváleno odbornou společností, nejlépe na odborném sjezdu této společnosti a zároveň by měla vzniknout jeho modifikace na naši zemí.
Čím se liší doporučení od kvalitního přehledného článku
Léčebná doporučení rozdělují informace dle jejich výpovědní síly, jsou tvořena kolektivem a hlavně jsou oponována odbornou veřejností, než se objeví v odborném tisku. To znamená mnohastupňovou kontrolu a omezení chyb vytvořených jedním autorem (ať již neúmyslně či s úmyslem).
Tím, že je definována optimální standardní léčba, je také řečeno, co není standardní léčba a co je zbytečným plýtváním peněz. Kvalitní léčebná doporučení tedy také určují, co nelze považovat za standardní léčbu, a tak ve svém důsledku mohou zabraňovat plýtvání. Tento problém je patrný obzvláště u solidních tumorů, kde lze stejného či podobného smutného výsledku dosáhnout různými cytostatiky ale s desetinásobně i více rozdílnými náklady na léčbu.
Domníváme se, že právě proto by zdravotní pojišťovny měly podporovat šíření těchto doporučení pro standardní léčbu a další sledování s podmínkou, že guidelines jsou schváleny odbornou společností a případně odbornou veřejností a jsou prodiskutovány a případně i oponovány zdravotními pojišťovnami.
Mohou být rozdíly v obsahu léčebných doporučení vytvořených v různých zemích?
Odpověď je, že nemohou být zásadní. Principy medicíny založené na důkazech jsou celosvětově jednotné, vycházejí ze stejných publikovaných informací, takže pří analýze těchto literárních údajů nemohou být rozdíly v doporučení pro postupy, které jsou podloženy prospektivními randomizovanými studiemi. Rozdíly mohou být pouze v doporučení, týkajících se těch otázek, které nejsou řešeny těmito studiemi, u nichž se vychází ze zkušeností expertů nebo z velmi malých nerandomizovaných studií s nejednotnými výsledky.
Příkladem takových rozdílů je evropské a americké doporučení pro mamografické preventivní prohlídky. Skupina expertů pro provádění preventivních prohlídek v zemích EU doporučila plošné provádění mammografie od 50 let a za předmět výzkumu považuje tyto prohlídky ve skupině 40 - 50 letých žen. V USA je mammografická prevence doporučována od 40 let. V obou doporučeních je shoda v tom, že od 50 let tyto prohlídky mají být prováděny, evropští experti však ještě neshledali dostatek důkazů pro plošné doporučení pro skupinu 40 - 50 let a doporučují přínos preventivních prohlídek v této skupině dále zkoumat, zatímco američtí experti dostupná data interpretovali jako dostačující pro toto doporučení. Musíme upozornit, že se jedná o plošné doporučení, v případě genetické zátěže se jednoznačně doporučuje dřívější zahájení preventivních prohlídek.
Pokud by léčebné doporučení specifikovalo léky, mohou se jednotlivé země lišit jejich registrací. V přeloženém anglickém vzorku je však patrné, že toto kvalitní doporučení se vyjadřuje obecně o léčbě a obecně doporučuje v určitých indikacích léky určité skupiny a nechává na ošetřujícím lékaři volbu jednotlivých preparátů.
Ekonomický aspekt rozdíl mezi nejlepší možnou léčbou a standardním léčebným postupem pro určitou společnost Existuje ještě další aspekt doporučení pro léčbu, a to je problém ekonomický. Náklady na léčbu jsou exponenciální ve vztahu k dosaženému léčebnému efektu. Zdravotní systém každé společnosti však může na léčbu vynaložit jen tolik peněz, kolik jich od poplatníků a státu získá a je zřejmé, že náklady na léčbu stoupají rychleji, než příjmy do zdravotnictví. Tento zásadní rozpor světového zdravotnictví si vynutí nějaké radikální řešení v následujících letech.
Tři z více možných řešení:
- Společná definice standardní léčby pro určitý stát, vytvořená odbornými společnostmi a zdravotními pojišťovnami. V případě takového řešení bude společnost definovat, které z publikovaných optimálních léčebných postupů bude společnost hradit a které ne, které drahé léky bude platit a které ne, neboli bude definovat standardní léčbu jednotlivých diagnóz a přípustné alternativy pro určitou společnost, která se nemusí krýt s optimální léčbou dostupnou ve světě. Tento postup by byl asi výhodný pro lékaře, nevýhodný pro vedoucí síly společnosti, neboť zdraví občané by se bouřili, že nemají naději na získání optimální léčby. V zemích Střední Evropy takové postupy nejsou běžné. Na druhé straně definicí standardního postupu pro určitou společnost by se zamezilo podávání drahých a neúčinných či minimálně účinných léků v určitých situacích. Domníváme se, že takový postup by mohl v budoucnosti zajistit nejracionálnější využívání prostředků určených pro léčbu, byl by dobře kontrolovatelný podstatně lepší cestou, než verze třetí.
- Přesunování hrazení levných diagnostických a léčebných postupů ve prospěch postupů drahých. Zdravotní pojišťovny budou omezovat hrazení levnějších a častých léčebných postupů u takzvaných "self-limiting disease" neboli u chorob, které by měly přejít i bez léčby aniž by ohrozily život (například rýma, nekomplikovaná viróza apod.), aby zbyly peníze na léčbu život ohrožujících chorob v maximálním rozsahu. Nutno říci, že tato cesta znamená neustále proměny. Objevují se stále dražší a dražší léky, které však v hematoonkologii postupně zlepšují léčebné výsledky. Na tomto místě musíme zdůraznit, že mluvíme o krevních maligních chorobách, které patří mezi chemosenzitivní. U chemorezistentních solidních nádorů lze sice také použít nových a tedy mnohem dražších léků, ale zvýšené náklady na léčbu nemusí vždy znamenat prodloužení přežití. U solidních nádorů třeba vždy pečlivě nastudovat, zda nákladnější léčba je opravdu spojena s lepším klinickým efektem.
- Definice rozsahu léčby pacienta finančním rozpočtem pracoviště. Zdravotní pojišťovny a politické strany budou proklamovat, že zaručují pacientům optimální léčbu, přičemž konkrétnímu lékaři dají limit, do něhož se musí vejít při poskytování léčby. Tento systém je psychicky zatěžující pro lékaře, neboť ví, že ačkoliv politické vedení společnosti proklamuje optimální léčbu jako v ekonomicky nejvyspělejších zemích, on ji však nemůže poskytnout a neměl by to ani pacientovi říkat. Je otázka, jak by dopadl soudní proces v případě žaloby na lékaře, který určitý lék nepředepsal, neboť již měl vyčerpán měsíční limit a pacientovi doporučil, ať si pro recept přijde příští měsíc, nebo jej ponechal bez určitého, pro pacienta jednoznačně přínosného, ale drahého léku. Tlak lékového paušálu donutí lékaře sledovat náklady na léčbu pacienta. Považujeme však za morálnější stanovit pro naši společnost standardní, ekonomicky zvládnutelné léčebné postupy a ty pak poskytovat v plném rozsahu, než proklamovat, že poskytneme maximum a přitom maximum z ekonomických důvodů neposkytovat.
Co se týká dále uvedeného doporučení pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu, musíme konstatovat, že veškeré léčebné postupy v tomto doporučení uváděné, jsou v ČR běžně dostupné, běžně prováděné a zcela hrazené zdravotními pojišťovnami, to znamená, že i léčebné přípravky jsou dostupné.Výzva na závěr úvodní rozvahy:
Níže je doslovný překlad "guidelines" anglických kolegů, jejich kritérií pro stanovení diagnózy a zahájení léčby u MM, včetně významu a rozhodování pro využití jednotlivých léčebných modalit. Tento text považujeme za vzor a základ pro tvorbu nových standardů léčby mnohočetného myelomu v České republice, neboť naše postupy jsou téměř totožné. K dispozici je stručný komentář a srovnání s našimi standardními postupy v rámci České myelomové skupiny. Všechny kolegy, kteří léčí pacienty s mnohočetným myelomem vybízíme k diskusi a spoluúčasti na tvorbě nových českých guidelines pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Chtěli bychom je vypracovat na základě guidelines Anglické hematologické společnosti a vašich připomínek. V definitivní podobě budou představeny veřejnosti příští rok na Hematologických dnech v Olomouci. Prosíme vás o zasílání pozmněňovacích připomínek na adresu autorů překladu (prof. MUDr. Z.Adam, CSc., e-mail. z.adam@fnbrno.cz nebo fax 05 4719 3603, adresa IHOK FN Brno Jihlavská 20, 629 00). Tyto připomínky budou zapracovány do českých guidelines, které chceme veřejnosti představit na Hematologických dnech v Olomouci v roce 2003. Připomínky musí být samozřejmě podložené buď organizačními odlišnostmi v ČR nebo citovanými novými klinickými studiemi, nikoliv vlastní "dojmologií". Děkujeme předem za všechny připomínky.
Schéma 1.
Znázornění tvorby léčebného doporučení pro jednotlivá stadia určité choroby. Skupina pacientů A je léčena v rámci prospektivní randomizované studie fáze III. standardním postupem, další skupiny, B a C novými testovanými postupy. Pokud některý z nových postupů dosáhne lepšího efektu dle kritérií uvedených ve schématu než standardní postup, stává se novým zlatým standardem. V posledních letech měly jednotlivá cytostatická léčebná schémata natolik podobné výsledky, že zásadním kritériem pro zvolení optimálníno postupu se stává jeho tolerace, neboli kvalita života při léčbě.
TABULKA
DOPORUČENÉ POSTUPY PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU MNOHOČETNÉHO MYELOMU
"Guidelines for diagnosis and management of multiple myeloma of the " Working group of the UK Myeloma Forum on behalf of the British Committee for Standards in Haematology (NCSH). Brit. J. Haematol., 115, 2001, s. 522-544. Zveřejnění překladu bylo písemně schváleno výše uvedenou skupinou.
- Metodické postupy tvorby doporučení
Práce na vytvoření tohoto dokumentu obsahovala dále uvedené standardní kroky, nutné pro vytvoření kvalitního, odborně podloženého léčebného doporučení, které odpovídá principům medicíny založené na důkazech (evidence based medicine):
- Získání všech klíčových informací z odborné literatury o diagnostice a léčbě mnohočetného myelomu. To znamenalo vyhledat citace těchto prací v databázi Medline, dále v databázi Cochrane a také na internetu, pak získat kompletní texty těchto dokumentů, podrobně je prostudovat a provést analýzu takto získaných informací.
- Formulování doporučení pro diagnostiku a léčbu v souhlase s informacemi získanými prostudováním veškeré literatury a ve shodě s míněním vedoucích expertů na tuto chorobu.
- < Konzultace vytvořeného dokumentu se zástupci dalších medicínských oborů, kteří se mohou podílet na jednotlivých diagnostických a léčebných postupech.
- Přizvány byly také společenské organizace a skupiny zastupující nemocné s touto chorobou.
- Návrh doporučení byl předložen k diskuzi členům Britské hematologické společnosti (BSH) na výročním setkání v roce 2000. Po této vnitřní oponentuře byly v dokumentu provedeny změny (reakce na připomínky k této první prezentaci).
- Přehled odborné literatury byl doplněn až k datu 30.6.200 I. 7. Definitivní verze pro tuto publikaci byla zkompletována 24. 7. 2001.
- Zásadní přepracování je plánováno na rok 2004.
- Průběžné změny budou prezentovány na webových stránkách" UK Myeloma Forum".
- Metodické postupy tvorby doporučení
Epidemiologie a incidence
Mnohočetný myelom je plazmocelulární maligní choroba, její incidence činí ve Velké Británii 4 /100 000. Medián věku při stanovení diagnózy je 60 - 65 let. Méně než 2 % všech pacientů je ve věku do 40 let. Vyšší incidence této nemoci je v afrokaribské skupině obyvatel než u populace kavkazské. Menšina případů mnohočetného myelomu vzniká transformací z monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), v ostatních případech jde o nově rozpoznané (vzniklé) onemocnění.- Klinické projevy, příznaky a základní vyšetření pro potvrzení této choroby
3.1 Nejčastější projevy nemoci
Jednotliví pacienti s mnohočetným myelomem se od sebe výrazně odlišují příznaky nemoci. V době stanovení diagnózy obvykle přicházejí se čtyřmi hlavními symptomy:- s bolestmi kosti,
- s často se opakujícími a (nebo) dlouhodobými infekcemi,
- s anemií,
- poškozením funkce ledvin.
U konkrétních pacientů je možné zjistit buď pouze jeden, nebo více příznaků současně.
Někteří nemocní jsou dlouho bez symptomů nemoci a diagnóza je odhalena při náhodném krevním nebo rentgenovém vyšetření. Mnohočetný myelom se může projevovat dalšími, méně častými příznaky, které jsou popsány v odborné literatuře.
3.2 Příznaky a nálezy, které jsou indikací k odeslání pacienta ke specialistovi:
- Příznaky destrukce kostí:
- déle trvající, nevysvětlené bolesti páteře, obzvláště pokud jsou spojené se zmenšením výšky postavy,
- osteoporóza, obzvláště u mužů anebo u premenopauzálních žen,
- symptomy odpovídající kompresi míchy nebo kompresi kořenů spinálních nervů.
- Projevy oslabené imunity a (nebo) zhoršené funkce kostní dřeně:
- opakované, nebo dlouhodobé infekce,
- anemie, typicky normochromní, případně leukopenie
a trombocytopenie.
- Zhoršená funkce ledvin.
- Hyperkalcemie.
V současnosti tato skupina připravuje doporučení pro léčbu solitárního plazmocytomu a AL-amyloidózy.
Předložené doporučení bylo vypracováno na základech medicíny založené na důkazech s cílem popsat všechny klíčové oblasti léčby této nemoci.
Informace (důkazy či průkazy), z nichž autoři tohoto doporučení vycházejí, byly rozděleny do několika kategorií, které uvádí tabulka 1. Od úrovně jednotlivých důkazů se odvíjí stupeň doporučení.
TABULKA 1
Podrobné chemoterapeutické protokoly a dávkování cytostatik dokument neuvádí, neboť tyto podrobnosti by přesahovaly jeho zamýšlený rozsah. Léčebná schémata jsou publikována v citované literatuře a vytváření podrobných protokolů pro podávání citovaných léčebných schémat je věcí každého centra.
3.3 Vyšetření prováděná v rámci primární péče (u praktického neboli obvodního lékaře), která mohou vést k podezření na mnohočetný myelom:
Hematolog nebo onkolog, který je schváleným členem onkologické sítě (approved Cancer Network) v souhlasu s dokumenty UK National Health Service by měl řídit léčbu tohoto pacienta.
Účinná a vysoce odborná léčba této choroby vyžaduje spolupráci lékařů mnoha specializací, neboli multidisciplinární tým, jehož členové znají všechny problémy spojené s léčbou této choroby.
Centrum, které léčí tuto chorobu, musí mít k dispozici následující specializace v rámci svojí nemocnice, nebo v rámci blízké sousední nemocnice:
- hematologická/onkologická sestra
- klinická patologie,
- radiodiagnostika,
- lékárna vydávající cytostatika
- hemodialyzační jednotka, schopná nabídnout akutní hernodialýzu,
- klinická onkologie
- neurochirurgie,
- ortopedie,
- akreditované transplantační centrum,
- lékaříi a sestry provádějící paliativní léčbu,
- fyzioterapeut, rehabilitace,
- administrativní podpora pro registraci případů, audit a klinické výzkumné protokoly,
- sociální služby,
- písemné informace o nemoci pro pacienta a informace o vhodných internetových zdrojích informace pro pacienty
- Centrum, kde jsou tito pacienti léčeni, musí mít splněné standardy pro 1. úroveň léčebné péče (British Commitee for Standards in Haematology Clinical haematology Task Force 1995) ,
- Pokud léčba obsahuje autologní transplantaci kostní dřeně, musí být provedena v centru akreditovaném společností European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) vybaveném pro poskytování 3. úrovně léčebné péče, jak je definováno v dokumentu British Committe for Standards in Haematology Clinical Haematology Task Force.
Poznámka autorů překladu: ve vy jmenovaných odbornostech není radioterapie, radioterapie je zahrnuta v odbornosti klinická onkologie. - Vyšetření vedoucí ke stanovení diagnózy
Pacienti s mnohočetným myelomem mívají typické příznaky: bolesti kostí, zhoršení funkce ledvin, anemii, případně časté infekce, jak již bylo dříve řečeno.
Na myelom je však také nutno myslet u pacientů s neočekávanou či novou bolestí v zádech, při zmenšování tělesné výšky a dalších projevech osteoporózy, nebo také pří opakovaných infekcích. Asymptomatičtí nemocní mohou být odhaleni pří rutinním laboratorním vyšetření prováděném z jiných důvodů. Při podezření na mnohočetný myelom jsou indikována následující vyšetření, prováděná v akreditovaných laboratořích:- krevní obraz,
- urea, kreatinin, Ca, Na, K, CI, P,
- albumin,
- celková bílkovina,
- kyselina močová,
- elektroforéza séra a zahuštěné moče následovaná provedením imunofixace,
- imunofixaci je nutno provést u pacientů, u nichž je elektroforéza negativní a je podezření na tuto chorobu,
- kvantitativní stanovení monoklonálního imunoglobulinu,
- kvantitativní stanovení lehkých řetězců v moči, buď
v náhodném vzorku moče se vztažením na koncentraci kreatininu v tomto vzorku, nebo měřené ve vzorku moče sebraného přesně za 24 hodin, - kvantitativní vyšetření polyklonálních (neizotypických)
imunoglobulinů, - kreatininová clearence, měřená nebo vypočítaná,
- viskozita plazmy,
- standardní rentgenové snímky skeletu, včetně laterálních a předozadních projekcí krční, hrudní a bederní páteře, lebky, hrudníku, pánve a femorů.
- radionuklidové vyšetření technecium-pyrofosfátem není většinou přínosné.
- magnetická rezonance je esenciální pro nemocné s podezřením na kompresi míchy nebo kořenů míšních nervů, případně pro nemocné s bolestí zad a nejasným výsledkem rentgenového vyšetření.
- počítačová tomografie není běžně indikována, je však přínosná pro zobrazení extramedulárního rozsahu choroby,
- aspirát kostru dřeně,
- biopsie lopaty kosti kýčelní a vyšetřováni klonality v histologickém vzorku (kappa nebo lambda restrikce) u vybraných pacientů,
- beta-2 mikroglobulin (jen v případě neporušené funkce ledvin), LD aC-reaktivní protein jsou prognostickými znaky.
Vzorek kostní dřeně je vhodné odeslat k cytogenetickému vyšetření, pokud je to možné.
Ačkoliv rutinní cytogenetika jen vzácně poskytne přínosné diagnostické nebo prognostické informace, interfázová cytogenetika používající in situ hybridizaci (FlSH) identifikuje abnormality u většiny nemocných. Nejčastější translokací je 14q a částečná delece chromozomu 13. Kompletní, nebo parciální delece chromozomu 13 je silným nepříznivým prognostickým parametrem (Desikan 2000, Konigsberg, 2000, Zojer, 2000, Facon, 2001) Cytogenetické abnormality jsou proto užitečné pro rozhodování o typu léčby.
Diagnóza je obvykle potvrzena přítomností paraproteinu v séru a (nebo) v moči nebo lytickými ložisky ve skeletu spolu s více než 10 % plazmatických buněk v kostní dřeni. (Greip, 1992). Paraprotein může být také přítomen u monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammopathy of undertermined significance), AL-amyloidózy, u B-buněčných nehodgkinských lymfomů (včetně Waldenstromovy makroglobulinemie a chronické B-lymfatické leukemie) a také u chorob pojiva.
Kritéria pro rozlišení monoklonální gamapatie od mnohočetného myelomu demonstruje tabulka 2. I přes tato kritéria však často nelze rozhodnout, zda se jedná o mnohočetný myelom, nebo o nemaligní monoklonální gamapatii nejasného významu. Pokud diagnóza není po prvním komplexním vyšetření jasná, je lepší nechat diagnózu neuzavřenou a pacienty kontrolovat ve 3 - 6 měsíčních intervalech.
U pacientů, u nichž vyšetření splňuje kritéria mnohočetného myelomu, ale kteří jsou bez příznaků nemoci, nebo mají nevelké stabilní postižení po dobu sledováni, je choroba nazývána indolentním nebo též doutnajícím myelomem (Greip, 1992, Malpas, 1998). Rozlišení mezi těmito dvěma termíny nemá praktický užitek vzhledem k zásadní otázce: "léčit či neléčit?" Nové prognostické rozdělení "staging system" a klinické klasifikace MGUS a mnohočetného myelomu jsou připravovány mezinárodní skupinou. Předpokládá se, že toto nové doporučení bude k dispozici v roce 2002 a bude inkorporováno do první revize těchto britských "guidelines".
TABULKA 2
*v tomto případě záleží na definici. Neamyloidové poškození ledvin typu light chain deposition disease může vzniknout následkem tvorby lehkých řetězců benigním, ale i maligním klonem. V případě benigního klonu dochází k poškození ledvin bez dalších příznaků maligního onemocnění. Autoři guidelines zřejmě tuto jednotku nezahrnuli do MGUS ale vyčleňují zvláště jako "nemoc z ukládání lehkých řetězců -light chain deposition disease. - Indikace k zahájení léčby
Chemoterapie je indikována v případě symptomatického mnohočetného myelomu, naopak není indikována u pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu, nebo u pacientů s doutnajícím nebo indolentním myelomem.
Pacienti bez symptomů, s normální koncentrací hemoglobinu, kalcia a normální funkcí ledvin, bez lytických kostních ložisek, mohou zůstat bez léčby stabilní i po značně dlouhou dobu. Zahájení léčby u této skupiny pacientů bylo testováno dvěmi prospektivními randomizovanými studiemi. V žádné z nich se časné zahájení léčby neukázalo prospěšným (Hjorth, 1993, Riccardi,2000).
Studie, v níž byli pacienti bez příznaků nemoci dlouhodobě sledováni, prokázala, že pacienti, kteří jsou sice bez příznaků, ale mají radiologicky prokazatelné poškození kostí (nejméně jedno lytické ložisko) mají vyšší pravděpodobnost časné progrese. Medián intervalu do progrese u těchto pacientů byl 8 měsíců (Dimopoulos, 1993).
Ve dvou studiích bylo prokázáno, že pacienti bez průkazu kostního poškození rentgenovým vyšetřením, ale abnormálním nálezem na MR, mají také vyšší riziko časné progrese (Weber, 1997, Mariette, 1999). Prognostický význam abnormálního MR je však mnohem menší,. než prognostický význam abnormálního rentgenového snímku. Ve studii, kterou publikoval Mariette, 1999, nebyl po 25 měsících sledování dosažen medián intervalu do progrese ani ve skupině s abnormálním MR nálezem. Ve studii publikované Weberem, 1997 měl abnormální MR nález rozlišovací schopnost jenom u pacientů s dalšími nepříznivými prognostickými faktory (vysoká koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, tvorba lehkých řetězců (Bence -Jonesova bílkovina) nebo tvorba IgA typu monoklonálního imunoglobulinu.
DOPORUČENÉ INDIKACE K ZAHAJENÍ LÉČBY DLE ANGLICKÉ HEMATOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI
- U pacientů bez osteolytických ložisek s doutnajícím nebo indolentním myelomem má být léčba odložena až do doby, kdy se objeví známky progrese nemoci (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ih).
- Tito pacienti by však měli být pečlivě monitorováni ve tříměsíčních intervalech (fyzikální vyšetření, měření koncentrace monoklonálního imunoglobulinu). Morfologické vyšetření kostní dřeně a rentgenové zobrazení kostí je třeba opakovat méně často než uvedená biochemická vyšetření. Indikace k opakovanému vyšetření kostní dřeně nebo k provedení kontrolních snímků skeletu se o
