Klin Onkol 2001; 14(5): 145-153.
Souhrn: Buněčná imortalizace představuje multistupňový proces, při němž buňky získávají neomezený proliferační potenciál. Imortalizovaný fenotyp je vlastní nádorovým buňkám a nádorovým buněčným liniím, zatímco normální somatické buňky, primární buněčné kultury ai dočasné buněčné linie vstupují po určité době aktivní proliferace do proliferačně inaktivního stádia – senescence. Senescence je charakterizována aktivací tumorových supresorových proteinů p53 a p16INK4a, inhibicí aktivace kináz buněčného cyklu, hypofosforylací pRb a trvalou inhibicí E2F-transkripaních faktorů , v důsledku čehož nejsou exprimovány geny, jejichž proteinové produkty jsou nutné pro vstup do S-fáze. Okamžik senescence je pravděpodobně determinován dvěma souběžnými procesy – postupným zkracováním telomer s každým buněčným bujením a postupnou demetylací genomu. Senescence může být překonána mutagenezí, genovou manipulací až infekcí DNA-tumorovými viry, během následující proliferační vlny pokračuje ovšem dále zkracování telomer a proliferace končí rozsáhlou smrtí buněk – krizí. Část buněčné populace je ovšem schopna aktivovat telomery udržujícící enzymatickou mašinérii (nejčastěji ve formě enzymu telomerázy), krizi spontánně překonat a nabýt imortalizovaného fenotypu. Imortalizace představuje recesivní fenotyp, vzniklý postupným vyřazením obou kopií genů pro mediátory senescence a krize. Vedle této tzv. replikativní senescence může totožný fenotyp vzniknout i před proděláním daného počtu buněčných dělení, např.aktivací ras-onkogenu na normálním genetickém pozadí. Existuje dostatek důkazů, že tato tzv. předčasná senescence, jakož i řádná replikativní senescence, představují přirozené protitumorové bariéry. Aktivovaný ras je ovšem schopen obejít tuto senescentní bariéru kooperací s dalším buněčným onkogenem –myc. Aktivace myc-onkogenu ovšem nadto vede i k překonání krize aktivací exprese genu pro katalytickou podjednotku telomerázy, jakož i k řadě dalších důsledků ve prospěch nádorového fenotypu. Telomeráza sama představuje slibný terč protinádorové terapie, její řízená aktivace by naproti tomu mohla být důležitá v případech buněčné terapie.
