Klin Onkol 2000; 13(6): 199-201.
Trombembolická nemoc / TEN/ velmi často doprovází nebo dokonce předchází onkologická onemocnění. TEN je druhou nejčastější příčinou úmrtí onkologických pacientů . Klinicky rozpoznána je cca v 15% případů , zatímco při sekci je prokázaná přítomnost TEN ve 35 %- 50% případů / C.M. Kessler, USA/. Mechanismy, které vedou k hyperkoagulačnímu stavu u onkologických pacientům jsou různé:
– aktivace trombocytů nádorovými buňkami nebo cytokiny vede k vytváření agregátů nádorových buněk a trombocytů
– zvýšená aktivita koagulačního faktoru F VII, fibrinogenu, von Willebrandova faktoru nebo jiného koagulačního faktoru je spojená s hyperkoagulačním stavem
– přímá aktivace koagulačního faktoru F X cysteinovými proteasami uvolněnými z tumorosních buněk, tzv. „cancer procoagulant“, častá zejména u nádorů zažívacího traktu
– uvolnění tkáňového faktoru a látek analogických tromboplastinu z nádorových buněk vede k aktivaci F VII a spuštění koagulace zevní cestou.
Významná je rovněž změna průtoku krve útlakem cévních struktur rostoucím nádorem.
Navržená klasifikace rizika hluboké žilní trombosy, publikovaná r. l998/ Chest/:
Malé riziko:
malý operační zákrok
Věk méně než 40 let
Žádný rizikový faktor
Střední riziko:
velký chirurgický zákrok
Věk více než 40 let
Žádný rizikový faktor
Velké riziko:
velký chirurgický zákrok
Věk více než 40 let
Infarkt myokardu
Další rizikové faktory / obesita, imobilizace apod./
Nejvyšší riziko:
velký chirurgický zákrok
Věk více než 40 let
Rodinná či osobní anamnesa TEN
Maligní onemocnění
Totální endoprotesa kyčelního, kolenního kloubu
Hereditární trombofilie
Onkologičtí pacienti , kteří podstupují chirurgický zákrok, patří mezi nejvíce rizikovou skupinu pacientů .
Riziko TEN je dáno i typem operace:
– cca 40% riziko TEN je u urologických operací,
– cca 20% riziko u gynekologických operací
– cca 28% riziko u neurochirurgických operací
– cca 50- 60% riziko TEN je u ortopedických operací.
(Cancer Metastasis Rev. 1992)
Jaké jsou formy TEN u vysoce rizikových onkologických pacientů , kteří podstupují závažnou operaci?
– Incidence trombosy lýtkových žil: 40% - 80%
– Trombosa proximální žíly (femorální, ileofemorální apod.): 10% - 20%
– Plicní embolie : 4 % - 10%
– Fatální plicní embolie: 1 % - 5 %. /Chest, 1998/
U onkologických pacientů vzrůstá riziko nejen v období chirurgického zákroku, ale také v dalších situacích: při současně probíhající chemoterapii, radioterapii, hormonoterapii či při zavedení centrální venosní kanyly.
Dalšími faktory zvyšujícími riziko TEN jsou věk, obesita, imobilizace, nutriční stav, vrozený hyperkoagulační stav a další. Například Tamoxifen podávaný u žen s nádorem prsu zvyšuje riziko trombosy pravděpodobně snížením aktivity proteinu S / inhibitoru plasmatické koagulace/.
U žen s nádorem prsu, podstupujícím adjuvantně hormonoterapii Tamoxifen či kombinovanou terapii CMF + Tamoxifen, byl výskyt trombosy 1,4 % ve skupině se samostatnou hormonoterapií versus 13,6 % ve skupině s kombinovanou terapií. / Pritchard et al., J. Clin. Oncol., 1996/. Jiná studie, kdy pacientky s nádorem prsu, IV. klin. stadium, dostávaly kombinovanou chemoterapii CMFVP, prokázala 6x vyšší výskyt trombosy v průběhu chemoterapie nežli v období po ukončení chemoterapie. / Goodnough et al, Cancer 1985/.
V terapii trombembolické nemoci užíváme nefrakciovaný heparin UFH nebo nízkomolekulární heparin LMWH. Ř ada studií rovnávala účinnost těchto terapeutických postupů . LMWH je minimálně stejně tak účinný v terapii TEN – hodnoceno % rekurentních trombos – jako UFH. Většina studií prokázala současně nižší riziko krvácení při léčbě LMWH a v posledních letech sledovanou lepší kvalitu života pacientů léčených LMWH / např. Levine et al., N. Engl. J. Med., 1996/. Tyto závěry vedly k širokému užívání LMWH u onkologických pacientů .
Při profylaxi TEN užíváme mechanické pomů cky – elastický obvaz, punčochy, pneumatická komprese- a farmaka – UFH, LMWH, perorální antikoagulancia . U pacienta podstupujícího operační zákrok volíme mezi UFH aLMWH. Srovnáním účinnosti těchto dvou profylaktických postupů se zabývala řada studií, např. Enoxacan / B.J. Surgery, 1997/. Ta prokázala o něco nižší výskyt trombosy v případě profylaktického užívání LMWH – 14,4 % versus 17,6 %.Ce se týče dávkování, u onkologických pacientů podstupujících operační zákrok je doporučováno podávat Enoxaparin 40 mg / den sc., či Dalteparin 5000 j. sc. / den. Riziko trombosy je při tomto dávkování podstatně nižší. Např. Bergquist et al./ B.J. Surg. 1995/ prokázal výskyt trombosy 8,5 % při profylaktickém podávání Dalteparinu 5 000 j. sc. / den, zatímco při dávkování 2 500 j. sc. / den byl výskyt trombosy 14,9 %. Co se týče krvácivých komplikací, rozdíl byl nesignifikantní – kolem 4% v obou skupinách.
V případě centrálních venosních katetrů , které jsou u onkologických pacientů často doprovázené trombosou, bylo doporučeno profylaktické podávání Warfarinu nebo LMWH – po celou dobu zavedené kanyly. Studie Bern et al.,/ Ann Intern Med., 1990 /, prokázala výrazné snížení incidence trombosy – 9,5 % versus 37,5%- u pacientů s centrálním venosním katetrem, kteří dostávali Warfarin l mg denně po dobu 90 dní oproti kontrolní skupině pacientů bez antikoagulační terapie. LMWH se zdá být v této indikaci ještě účinnější – podávání Dalteparinu v dávce 2 500 j. sc. / den po dobu 90 dní vedlo ke snížení incidence trombosy ze 62 % / kontrolní skupina bez LMWH/ na 6 % . – Monreal et al., Thromb. Haemost. 1995/.
V případě dlouhodobé profylaxe užíváme nejčastěji perorální antikoagulancia. U onkologických pacientů často diskutujeme o účinnosti a bezpečnosti této terapie. Podávání Warfarinu ve srovnání s dlouhodobým podáváním LMWH je zatíženo až 4x vyšším rizikem krvácení./ Pini , 1994, Das, 1995/. U onkologických pacientů profylaktické užívání Warfarinu také častěji selhává – do 4 měsíců terapie Warfarinem při udržení INR 2,0 – 3,0 je asi 3x vyšší incidence rekurentní trombosy nežli u pacientů bez maligního onemocnění. / Mayo Clin. Proc., 1995/. Ojediněle se objevují zprávy i o podávání malých dávek Warfarinu – s udržováním INR mezi 1,3 – 1,9 INR. Tento postup je na zvážení v případě rekurentních trombos u pacienta, kde plná antikoagulační terapie Warfarinem představuje vysoké riziko krvácení / např. pacienti s disseminovaným nádorovým onemocněním/. Levine et al. / Lancet 1994/ prokázal 85% redukci výstyku rekurentní trombosy tímto postupem oproti skupině bez profylaktické antikoagulační terapie.
Nejnovější poznatky z klinických studií ukazují, že heparin a zejména nízkomolekulární heparin mají i protinádorový účinek, jehož mechanismus zatím není znám. Studie s podáváním profylaktických dávek UFH u pacientů s malobuněčným bronchogenním karcinomem prokázala nejen snížení rizika trombosy ve skupině pacientů dostávajících heparin po dobu 5 týdnů , ale také lepší odpověď na protinádorovou chemoterapii u této skupiny – 37% kompletních remisí versus 24% u skupiny bez terapie, 317 dní median survival versus 261 dní u kontrolní skupiny. – Le Beau, Cancer 1994.
Ve studii srovnávající profylaktické podávání UFH a LMWH u pacientek s nádorem ovaria, podstupujících resekční zákrok, byla posuzována i mortalita na onkologické onemocnění 26 měsíců po operaci – 21,4% ve skupině s LMWH oproti 37,5% ve skupině s UFH – Thromb. Haemost. 1997. Podobné jsou závěry metaanalýz klinických studií –Lensing et al. – 1995, Siragusa et al., 1996, porovnávající terapii trombosy UFH a LMWH u onkologických pacientů . Ve skupině léčené LMWH byla prokázána zhruba poloviční incidence rekurentní trombosy a závažného krvácení, a podstatně nižší mortalita po 3 měsíčním sledování - 12% versus 28% , resp. 14% versus 28% Zdá se tedy, že heparin, a zejména nízkomolekulární heparin, ovlivňují i protinádorovou léčbu a zlepšují přežívání pacientů s onkologickým onemocněním. Mechanismus tohoto účinku zatím není známý a jistě bude předmětem vědeckého zkoumání i dalších klinických studií. Dle dr. A.K. Kakkara / UK/ nízkomolekulární heparin:
– ovlivňuje apoptosu nádorových buněk
– zvyšuje onkogenní expresi
– snižuje multi drug resistenci
– ovlivňuje angiogenesi
_ in vitro byl prokázán inhibiční vliv heparinu na růst nádorových buněčných linií.
