Výzkum a léčba Hodgkinovy choroby

Autoři: MUDr. Jana Marková

Klin Onkol 1999; 12(5): 179-180.

Ve dnech 24. - 26. června 1999 se konalo v Kolíně nad Rýnem pracovní setkání Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe (DHSG). Tato skupina oslavila minulý rok již 20. výročí své existence . Během této doby vytvořila čtyři generace prospektivních randomizovaných studií primární léčby Hodgkinovy choroby (HD), do kterých bylo randomizováno již téměř 7000 pacientů. 06/99 se studií 4. generace účastnilo 351 center z Německa, Švýcarska, Rakouska, Lucemburska a České republiky (38 universit, 262 nemocnic, 67 privátních praxí). V průměru přibývá v poslední době každý týden jedno nové centrum. Během posledního roku bylo do těchto nových studií randomizováno více než 900 pacientů.

Studijní setkání bylo 24. 6. zahájeno radioterapeutickým seminářem, kde bylo znovu hovořeno o konceptu radioterapie nových studií 4. generace. Byly probírány zvláště detaily a organizace radioterapie studií počátečních (HD 10) a intermediárních stadií (HD 11). K zhotovování plánů radioterapie pro tyto studie je pro větší přesnost vyžadována CT dokumentace iniciálního stagingu pacientů. Pro studii HD12 (pokročilá stadia) byl vytvořen tzv. panel pro restaging po skončené chemoterapii, kam je zasílána veškerá CT i RTG dokumentace pacienta k posouzení nutnosti radioterapie bez ohledu na randomizaci (studie má 2 experimentální ramena bez radioterapie - viz dále).

Večer, před vlastním zahájením pracovního setkání DHSG se konala schůzka studijní komise, kde byly v úzkém kruhu diskutovány hlavní problémy celé skupiny.

Vlastní pracovní setkání začínalo 25. 6. V první části byly hodnoceny výsledky studií 3. generace - HD7, HD8, HD9 - ukončené počátkem r. 1998. Studie HD7 (počáteční stadia): 622 randomizovných pacientů do dvou ramen, srovnávajících samotnou radioterapii extended field (EF) s kombinovanou léčbou, kde radioterapii EF byla předsunuta chemoterapie 2x ABVD. 25 % pacientů léčených jen radioterapií recidivuje. Studie prokázala, že tato chemoterpie signifikantně redukuje vznik recidiv, rozdíl je patrný zvláště u pacientů s histologickou diagnózou smíšené celularity. Tento histologický typ má sklon k disseminovnému abdominálnímu postižení. Je považován za rizikový faktor pozitivity explorativní laparotomie (výsledek studií 2. generace DHSG). Studie HD8 (intermediární stadia): 1135 pacientů, studie řešila otázku, zda lze redukovat radioterapii EF na IF (involved field) po chemoterapii 2x COPP + ABVD. Nebyl zjištěn rozdíl ve výsledcích léčby obou ramen, redukcí velikosti ozařovaného pole došlo však k významnému snížení vedlejších účinků radioterapie. Studie HD9 (pokročilá stadia): 1313 pacientů, trojramenná studie, srovnávala standardní chemoterapii COPP + ABVD (A) s chemoterapií BEACOPP v bazální (B) a eskalované formě (C). Při hodnocení v tomto roce byly potvrzeny výsledky minulých hodnocení: lepší výsledky chemoterapie eskal. BEACOPP - FFTF (freedom from treatment failure) A< B< C, SV (survival) A< B=C. V rameni C je pouze 1% úmrtí na HD, je zde málo progresí onemocnění a časných relapsů, tedy je efektní právě u pacientů, kteří mají jinak špatnou prognózu. Výsledky této studie jsou hojně diskutované na mezinárodních fórech, zvláště pro nebezpečí vzniku sekundárních malignit. Bylo uvedeno, že po léčbě recidiv (až 30% pacientů ramene A recidivuje během 1 roku) je leukemoidní riziko též vysoké. Pravděpodobně po určité době bude počet sek. leukémií stejný v obou skupinách. Leukémie vznikají za 2 - 10 let po chemoterapii, časně indukované - již po 2 letech jsou po etoposidu, později se objevují leukémie indukované cyclophosphamidem. Chemoterapie BEACOPP má lepší výsledky než COPP + ABVD i u pacientů ve věku 50 - 65 let. U pacientů starších než 65 let jsou výsledky stejné. V současné době je chemoterapie BEACOPP adoptovaná EORTC skupinou pro léčbu intermediárních stadií, skupina GELA připravuje studii pro pokročilá stadia srovnávající chemoterapii 4x BEACOPP esk. + 4x BEACOPP baz. s ABVD a italská skupin vedena prof. Giannim studii , která srovnává cheoterapii 2x BEACOPP esk. + 6x BEACOPP basis s ABVD. DHSG považuje konfrontaci BEACOPP s ABVD za důležitou, určité obavy má však z toho, že pro srovnávací studie není používán originální eskalovaný BEACOPP(8x). Pozornost byla věnovaná také ekonomickým otázkám. Jsou srovnávány náklady na chemoterapii BEACOPP s náklady na COPP + ABVD a léčbu recidiv u těchto pacientů. V SRN je cena terapie BEACOPP eskal. asi 35. 000 DM.

Setkání pokračovalo zprávou o nyní aktuálních studiích 4. generace primární léčby. Bylo zahájeno krátkým sdělením patologa z centra referenční patologie studie: při vzniku recidivy nutná vždy histologická verifikace (mnohdy jde o NHL). Znovu byla probírána problematika současných studií, kladen důraz na přesnost diagnostiky. Je požadováno spirální CT, ve vrstvách ne více než 1 cm s dostatečným množstvím kontrastu, vyšetření tzv. plicního okna, kvalitní dokumentace CT nálezů). Současné studie primární léčby HD - 4. generace DHSG: jsou zaměřené na minimalizaci toxicity (akutní a především dlouhodobé: kardiotoxicity, plicní toxicity, poruch fertility a vzniku sekundárních malignit) při zachování efektu léčby, viz tabulka.

Dále bylo referováno o nově připravovaných studiích: Diagnostika reziduální HD pomocí PET (pozitronové emisní tomografie): je prováděna u pacientů studie HD 12, kde po skončené terapii je reziduální tumor větší než 2 cm. Nálezy PET se srovnávají s nálezy CT, pozitivní nález se musí histologicky verifikovat. Standardem je však stále vyšetření pomocí CT. PET někdy pomůže rozlišit mezi aktivní a neaktivní tkání, je to však velmi drahé vyšetření. V USA je spíše používaná galiová scintigrafie. Studie BEACOPP - EPO: studie, ve které je používán erytropoetin alfa u pacientů léčených chemoterapií BEACOPP eskal. s cílem redukovat počet transfuzí a tím i riziko virových hepatitid. 90% žen a 70 % mužů má v průběhu této chemoterapie anémii (tedy v průměru 68% pacientů), která vyžaduje substituci transfuzemi erytrocytární masy Jedná se o dvojitě slepou, randomizovanou, multicentrickou studii, ve které bude placebo nebo erytropoetin (10. 000 I.E. 3x týdně s. c.) aplikován maximálně 32 týdnů. Do studie mají být randomizováni pacienti mimo studii HD12.

Další část programu byla věnovaná problematice léčby recidiv onemocnění.

Prof. Schmitz referoval o výsledcích studie HDR1: do této studie bylo v období 2/97 do 9/97 randomizováo 148 pacientů. (4x Dexa - BEAM - konvenční salvage terapie versus 2x Dexa- BEAM + HDT následovaná ASCT). Průměrná doba sledování pacientů je 33 měsíců. FFTF je u chemosenzitivních pacientů signifikantně lepší v rameni s transplantací, SV - není rozdíl mezi oběma typy léčby. Horší prognózu mají pacienti s časným relapsem a mnohočetnými relapsy.

Dále bylo referováno o současných studiích recidiv: Studie DHAP: mimo SRN se studie účastní některá centra v Anglii, Lucembursku a ve Francii. Po chemoterapii 2x DHAP (+ G- CSF od 3. dne) podané ve 14 denních intervalech, následuje vysokodávkovaná sekvenční chemoterapie HSCT + ASCT + radioterapie reziduálních tumorů. Bylo konstatováno, že zatím není zkušenost s léčbou relapsů po BEACOPP eskal. Relaps po BEACOPP baz. má horší prognózu než po COPP + ABVD. Další studie - MIFAP (s fludarabinem) je používaná spíše v nových spolkových zemích (Chemnitz). Gemcitabinová studie: pro pacienty s mnohočetnými relapsy. Účinná, dobře tolerovaná, ale spíše paliativní terapie, kterou je možno podávat ambulantně s nadějí na 40% odpověď (Gemcitabin 1250 mg /m2 d1, 8, 15 i.v., Dexamethazon 8 mg/m2 p. o. d 1, 2, 8, 9, 15, 16 (opak. d 29). Po dvou cyklech této terapie restaging, při efektu se v této léčbě pokračuje do relapsu onemocnění ev. dosažení CR. Průměrně byly podány 4 cykly, ale až 11. Alogenní transplantace (EBMT): u pacientů do 60, let refrakterních na léčbu, u pac. s časnými relapsy s HLA identickým dárcem. 2x Dexa - BEAM + BEAM + allo SCT. Přípravný režim CPA + TBI, ev. BU - CY jsou příliš toxické u HD, proto bude požit mírnější BEAM, předpokládá se využití GvHL efektu. Do studie má být zařazeno celkem 80 pac. z různých zemí.

26. 6. pokračovalo setkání zprávou o poruchách fertility po chemoterapii u pacientů po chemoterapii HD ve studiích HD1-9 DHSG. Azoosperie se vyskytuje ve 100 % po chemoterapii COPP, ve 33% po chemoterapii ABVD, v 87% po COPP + ABVD, ve 100 % po BEACOPP eskal. i baz. Pacientky výše jmenovaných studií porodily 200 dětí. U žen je infertilita reversibilní, u mužů po BEACOPP a COPP + ABVD ireverzibilní. Dále bylo referováno o způsobech dalšího sledování dlouhodobé toxicity v nových studiích (LENT - SOMA). Pozornost je věnovaná též studiu životní kvality pacientů. Diskutovány byly též indikace jaterní biopsie u pac. léčených v nových studiích. U pokročilých stadií (HD12) se biopsie jater neprovádí. Indikovaná je jen ve studii HD10 a 11 u pacientů starších 45 let bez mediastinálního postižení, u pac., kteří mají pouze infradiagmatické postižení a u pacientů, u kterých je ALP o 25 % vyšší. U těchto pacientů je riziko postižení jater až 30x vyšší než u ostatních. Toto vyplynulo ze studií 1. a 2. generace DHSG, ve kterých byla obligátně prováděna explorativní laparotomie.

Členové výzkumného laboratorního týmu DHSG referovali dále o novinkách v oblasti patogenese HD: z řezů formolem nefixovaných čerstvých preparátů uzlin postižených HD jsou pomocí mikromanipulace skleněnými kapilárami získávány jednotlivé H - RS buňky. Na těchto jednotlivých buňkách je pak prováděno molekulárně biologické vyšetření. Takto byl prokázán monoklonální rearragement imunoglobulinových (Ig) genů a tím jejich B - buněčný původ z folikulárních zárodečných center lymfatických uzlin. Tyto buňky zde unikají apoptóze - pravděpodobně mechanizmem poskytujícím záchranu před buněčnou smrtí je EB virus. Toto jsou současné představy vzniku H - RS buněk. NHL buňky a H - RS buňky mohou mít společné prekurzory, což vysvětluje vznik kombinovaných lymfomů (buňky jsou vystaveny různým transformujícím podnětům). L & H buňky - pocházejí též z B buněk zárodečných center folikulů lymfatických uzlin byl na nich prokázán rearragement Ig genů, molekulárně biologická analýza však ukazuje jejich odlišnost od H - RS buněk (též imunohistochemie je odlišná - CD20+, H- RS b. majíCD30+, CD15+ a CD20 -). Rearragement Ig genů může mít význam jako klonální marker při detekci H - RS buněk v různých tkáních a detekci MRD. Specifický rearragemnt Ig genů pro HD však nebyl prokázán.

Posledním bodem programu byla další strategie léčby léčby paragranulomu (LPHD - lymphocyte - predominant HD) v časných stadiích. Tento histologický typ se vyskytuje v 5% případů HD. 60 - 70 % těchto pacientů je diagnostikováno ve stadiu IA, z nich přežívá více než 10 let 90%. Umírají spíše na dlouhodobé následky terapie (plicní a kardiální toxicita, sekundární malignity). U některých z nich vznikají však NHL. Ve velké mezinárodní studii ETLF - LPHD (European Task Force on Lymphoma - Project on LPHD) bylo zjištěno, že pacienti s recidivami LPHD déle přežívají než recidivující pacienti s ostatní histologickými typy. Recidivy jsou většinou v periferních uzlinách, nepostihují slezinu, nemají extranodální postižení. Za 15 let mají někteří i 7 relapsů. Byly zde citovány některé studie dokládající dobrou prognózu pacientů se stadiem IA, kteří nebyli léčeni vůbec nebo pouze chirurgicky. Někteří z nich po letech progredovali (často opakovaně) a léčbou bylo dosaženo vždy CR. U některých se vyskytl NHL. Nyní připravovaná mezinárodní studie pro pacienty s LPHD stadium IA (předpokládá se 100 pacientů, trvání studie 4 roky - z DHSG asi 10 pac./rok). Diskutovány jsou následující strategie: IF radioterapie nebo “watch-and-wait”. Přednosti těchto postupů: absence ev. snížení akutní a dlouhodobé toxicity terapie, nezměněná kvalita života. Nedostatky: je nutná přesná diagnostika k vyloučení abdominálního postižení (stadium III a IV - má většinou stejně špatnou prognózu jako ostatní HD), časté kontroly, riziko vzniku NHL. Pro pacienty s CD20 pozitivními recidivami LPHD je nyní iniciovaná studie s Rituximabem.

Závěr: Osobnost vedoucího DHSG, prof. Dr. Volkera Diehla, jeho nevyčerpatelný entuziazmus, který přenáší na své spolupracovníky, příjemné prostředí vznešeného Maternushaus (kongresové centrum arcibiskupství) s výborným gastonomickým servisem v blízkosti impozantní gotické katedrály Dómu na břehu Rýna, umocňovaly pozitivní hodnocení obrovské práce této význané studijní skupiny Hodgkinovy choroby.

Praha, 3. 8. 1999

MUDr. Jana Marková
Oddělení klinické hematologie
FN Královské Vinohrady
Šrobárova 50

4. generace studijních protokolů primární léčby HD (DHSG)

	HD10	HD11	HD12
rameno	I, II bez RF	I, IIA s RF a-d IIB s RF c,d	IIB s RF a, b, III a IV
A standard	4x ABVD + 30 Gy IF	4x ABVD + 30 Gy IF	8x BEACOPP esk. + 30 Gy bulk, rez. tu
B	4x ABVD + 20 Gy IF	4x ABVD + 20 Gy IF	8x BEACOPP esk. 0 Gy
C	2x ABVD + 30 Gy IF	4x BEACOPP +30 Gy IF	4x BEACOPP esk. + 4x BEACOPP baz. + 30 Gy bulk, rez, tu
D	2x ABVD + 20 Gy IF	4x BEACOPP + 20 Gy IF	4x BEACOPP esk. + 4x BEACOPP baz. 0 Gy