F. Squartini, G. Bevilaequa, P. F. Conte, A. Surbone: Breast cancer: From Biology to Therapy
Ánnals of The New York Academy of Sciences. Vol. 698 The New York Academy of Sciences, New York, 1993 ISSN 007-8923,448 pgs.
Editoři usporiadali kľúčové práce, ktoré odzneli na rovnomennom sympóziu v Pise 19.-21. októbra 1992. Publikácia je rozdelená do 6-ich častí:
I. The biology of breast cancer growth;
II. New perspectives of surgery and radiation therapy;
III. The biological and pharmacological bases of therapy;
IV. Medical adjuvant treatments;
V. Treatment of advanced disease;
VI. New perspectives in breast cancer treatment.
I. Nedávne štúdie ukazujú, že vznik a vývoj zhubného nádora zahŕňa aktiváciu protoonkogénov a inaktiváciu (stratu) supresorových génov inhibujúcich karcinogenézu. Aktivita supresorových génov nie je obmedzená na jeden typ novotvaru. Napr. Rb gén funguje u retinoblastómu, osteosarkómu, u nádora pľúc a prsníka. Naliehavé je zmapovanie ľudského genómu a štúdium genetickej patológie karcinómu mliečnej žlazy. A. Surbone a L. Norton analyzujú kinetické modely v liečbe karcinómu prsníka. Vychádzajú pri tom zo Skipperovho logkill modelu a Goldieho modelu spontánnych mutácií nádorových buniek zohladňujúc však Gompertzianov, nie exponenciálny rast nádorov prsníka. V tomto zmysle chemoterapia, osobitne adjuvantná, má byť začatá čo najskór a s použitím viacerých cytostatik simultánne, resp. v alternácii s vysokou dávkovou intenzitou. Autori poukazujú na význam angiogenézy pre rast nádorového tkaniva. Nádorové bunky uvolňujú heparin - binding growth factors (HBGFs), ktorý je potentným stimulátorom angiogenézy. Referujú o výsledkoch PI fázy použitia pentosan polysulfátu - potentného inhibítora HBGFs. Vysoký stupeň neovaskularizácie v tumore sa javí ako nepriaznivý prognostický faktor.
Je známe, že významná časť chorých s primárnym karcinómom prs¬níka je pri adjuvantnej liečbe preliečená nadbytečne (overtreatment). Preto je důležitá identifikácia vysoko a nízkorizikových pacientiek na základe prognostických faktorov „prvej" (TNM, vek, histopatoló-gia, ER, PR) i ´druhej´ generácie (pS2 protein, cathepsin D, plazmi-nogénové aktivátory a inhibitory, EGR-R, IGR-l-R, somatostatinové receptory, chromozómové abnormality - hlavne alterácia 3 onko-génov - HER 2/neu, c-myc, int-2, mutácie a overexpresia p 53, 3H-thymidine labeling index a dalšie bunkovo kinetické parametre -frakcia buniek v S-fáze, atd.).
II. V druhej kapitole U. Veronesi a spol. analyzujú dôvody pre konzervaíivne chirurgické riešenie - kvadrantektómiu vrátane axillárnej disekcie s následnou definitívnou rádioterapiou. Zdórazňujú nutnost' odstránenia tzv. breast lobe, t.j. hlavného duktu a celého duktálneho stromu. Autori rozoberajú alternativy týkajúce sa okamžitej a odloženej rekonštrukcie prsníka po mastektómii. V závere tejto kapitoly poukazujú na efektívnu možnost' konzervatívnej liečby lokálne pokročilého karcinómu prsníka pomocou rádioterapie (bez mastektómie) s boosting technikou (brachyrádioterapia) a neoadjuvantnou chemoterapiou.
III. V tretej kapitole poukazujú na rastúci význam biologických markerov spočívajúci v možnosti selektovat' vysokorizikové pacientky i v skupine chorých s N-, kde 30 % chorých relapsuje a umiera po
lokoregionálnej liečbe. Znamená to, že určitá podskupina N- pacientiek móže benefitovať z adjuvantnej chemoterapie a endokrinnej liečby. Osobitne je analyzovaná otázka dávkovej intenzity chemoterapie a možnosti jej zvyšovania. Rovnaká pozornost' je venovaná problematike mechanizmov chemorezistencie a možnostiam jej prekonania.
IV. kapitola je venovaná endokrinným aspektem adjuvantnej liečby.
V. V piatej kapitole autori poukazujú na úlohu LonidaminuR (indazol-3-karboxylova kyselina) - nového cytostatika s unikátnym mechanizmom účinku orientovaným na energetický metabolizmus nádorových buniek. V posledných rokoch je úloha steroidných hormónov
(estrogény, progestíny, androgény, glukokortikoidy), peptidových hormónov (prolaktin, rastový hormón, inzulín, kalcitonin), rastových faktorov (TGF, EGF, IGF) lepšie definovaná s možnosťou využitia týchto poznatkov v liečbe metastatického karcinómu prsníka. Analógy somatostatinu (somatulin - BIM 23014), napr. potláča sekréciu rastového hormónu a prolaktínu a inhibuje účinok IGF-1 a EGF. Autori zdôrazňujú tiež význam bisfosfonátov v liečbe kostných metastáz a poukazujú na nutnost' hodnotenia kvality života chorých pred liečbou, behom terapie a po jej ukončení.
VI. V šiestej kapitole autoři kladú dôraz na možnosť prekonat' časť chemorezistencie pomocou vysokodávkovanej chemoterapie.
Vychádzajúc z Gompertzianovho modelu navrhnutého L. Nortonom,reziduálna populácia nádorových buniek, ktorá přežila masívny, ale neeradikatívny cell kill, urychlene repopuluje. Ukázalo sa, že eskalácia dozáže vnútri „štandardného" rozpatia dávok bez ABMT zlapšuje sice response rate, má však malý vplyv na prežívanie chorých.
Výhodná je preto vysokodávkovaná chemoterapia s ABMT bud ako primárna liečba, resp. vo forme aplikácie niekoľkých cyklov kontrahovaných na kratší než nominálny čas u pacientiek po dosiahnutí kompletnej alebo parciálnej remisie chemoterapiou v nominálnej dozáži.
Pozornost'je tiež venovaná miestu paclitaxelu v nominálnej i eskalovanej dozáži. Autori sa tiež venujú slubnému použitiu radioimunokonjugátorov, osobitne značených monoklonálnych protilátek (anti--TAG-72). Rovnako poukazujú na možný potenciál pozitrón emisnej tomografie glukózového metabolizmu (18 F-fluoro-2-deoxy-D-glu-kózy) pri detekcii, stagingu a pri monitorovaní nádorovej odpovede karcinómu prsníka a jeho metastáz. Zvýšené vychytávanie glukózy nádorovými bunkami pri úspešnej chemoterapii klesá.
Publikácia ´Breast cancer: From biology to therapy´ dává vynikajúci preľad experimentálnych i klinických poznatkov, z kterých niektoré sú už dnes využitelné v praxi, iné si ešte vyžadujú potvrdenie dobre kontrolovanými randomizovanými klinickými triálmi. Možno ju preto odporúčať experimentálnym i klinickým onkológom, rádioterapeutom, onkochirurgom i rádiodiagnostikom.
Ludovít Jurga
