Obsah:
Hodgkinův lymfom (HL) je zhoubné systémové lymfoproliferativní onemocnění, které představuje zhruba 7% všech lymfomů u dětí a dospívajících. Postihuje zpravidla děti starší 10 let, častěji chlapce než děvčata.
Etiologie, patogeneze, biologie, staging
Nádorové buňky u HL (Hodgkinovy, Reed-Sternbergovy buňky – HRS buňky) mají původ ze zralých B-lymfocytů germinálních center. HRS buňky jsou unikátní svým nízkým počtem v nádorové tkáni, kde představují pouze 0,1% až 10% všech přítomných buněk. HRS buňky prostřednictvím chemických látek (cytokinů) atrahují do svého okolí řadu nenádorových buněčných elementů s následnou tvorbou reaktivního zánětlivého mikroprostředí, které přispívá k přežití HRS buněk.
Klasifikace nemoci do 4 stadií (Ann Arbor klasifikace) je stejná pro děti, dospívající i pro dospělé. Lokalizovaná stadia se vyskytují zhruba u 50% dětí. Pokročilejší stadium znamená postižení více mízních uzlin, šíření onemocnění pod bránici nebo postižení parenchymových orgánů. Z orgánů jsou nejčastěji postiženy plíce, játra, slezina a kosti. Při pokročilém onemocnění je nezbytná delší a intenzivnější léčba než u lokalizovaných stadií charakterizovaných postižením jedné nebo dvou skupin lymfatických uzlin.
Devadesát procent dětí s HL má tzv. klasickou formu nemoci. U této formy je u dětí nejčastějším z histologických podtypů nodulární skleróza. U 10% dětí je diagnostikována odlišná forma nemoci, nodulární lymfocytárně predominantní HL (NLPHL), která má odlišnou biologii od klasické formy HL. Jedná se většinou o onemocnění lokalizované na jednu skupinu uzlin, jehož prognóza je mimořádně dobrá a vyžaduje méně intenzivní léčbu. Při lokalizovaném postižení s možností operačního odstranění postižených uzlin bez rizika poškození okolních tkání je dostatečným léčebným postupem tento operační výkon a pacienti jsou dále jen sledováni bez nutnosti další léčby. Není-li operační odstranění možné, jsou pacienti léčeni třemi cykly nízce intenzivní chemoterapie v délce trvání 9 týdnů. Při výjimečně se vyskytujícím pokročilém NLPHL je indikována léčba jako u pokročilého stadia klasické formy Hodgkinova lymfomu. Radioterapie je u dětí a dospívajících s NLPHL indikována zcela výjimečně u opakovaně relabujícího onemocnění.
Klinické projevy, diagnostické postupy
Prvním projevem HL je velmi často zvětšující se, tuhá, nebolestivá uzlina (nebo skupina uzlin) na krku, hrudníku, v podpaží nebo tříslech, která nereaguje (nebo jen nevýrazně) na antibiotickou léčbu. Při postižení mediastinálních uzlin je často prvním projevem kašel, námahová dušnost, méně často syndrom horní duté žíly. Takzvané celkové „B“příznaky, mezi které patří jinak nevysvětlitelné horečky přesahující 38°C, profúzní noční pocení, váhový úbytek přesahující 10% hmotnosti za 6 měsíců, bývají obvykle projevem pokročilejšího onemocnění.
Po klinickém vyšetření zvětšených uzlin je nutné doplnit podrobnější zobrazovací vyšetření. V současnosti je standardem PET/MRI nebo PET/CT vyšetření, a to nejen před léčbou, ale i v jejím průběhu, a to k upřesnění počátečního rozsahu onemocnění a zhodnocení odpovědi na léčbu. Nutným krokem ke stanovení diagnózy a zahájení léčby je histologické vyšetření postižených uzlin. Nejsou-li dostupné zvětšené uzliny na povrchu těla, je nutné provést biopsii uzlin z mezihrudí či z jiného postiženého místa.
Léčba a prognóza
Léčebný efekt radioterapie (ozařování) u HL je znám od počátku dvacátého století, ale dosažené léčebné odpovědi byly často pouze částečné a krátce trvající. Zásadního zlomu v prognóze pacientů s HL bylo dosaženo až v 60. letech 20. století zařazením chemoterapie. Prognóza nemoci závisí na rozsahu nemoci (lokalizovaná stadia mají lepší prognózu než pokročilé onemocnění III. a IV. stadia), velikosti nádorových infiltrátů (bulky rozsah), postižení extralymfatických orgánů, přítomnosti B příznaků a rovněž na léčebné odpovědi.
Standardní léčbou HL je kombinovaná chemoterapie, která obsahuje alkylační cytostatika (cyklofosfamid, dakarbazin), vinkristin, antracyklinová antibiotika a kortikoidy, s event. následným ozářením postižených uzlin. U méně pokročilého (lokalizovaného) onemocnění jsou podávány 2-3 cykly chemoterapie, u pokročilejších stadií je nutné podání 4 nebo 6 cyklů. Zhodnocením časné léčebné odpovědi po intenzivní úvodní chemoterapii pomocí PET/MRI nebo PET/CT je možno identifikovat skupinu pacientů s velmi dobrou odpovědí (citlivostí) na podávanou léčbu, u kterých je možno ukončit léčbu po chemoterapii bez nutnosti ozáření původně postižených uzlin, a to při zachování velmi dobrých léčebných výsledků a významném snížení rizika pozdních následků.
Cílené nastavení léčby dle rozsahu postižení, přítomnosti celkových B symptomů a rizikových faktorů (zvýšená sedimentace, přítomnost mimouzlinového postižení a velký rozsah postižených uzlin – bulky postižení) umožnilo v současné době dosažení přežití bez relapsu u více než 90% nemocných bez ohledu na tyto faktory. Liší se ovšem četnost dosažení dobré časné léčebné odpovědi a v souvislosti s tím i indikace radioterapie. U časných stadií je v současné době dosahováno kompletní remise onemocnění u 80% nemocných pouze podáním chemoterapie a u zbývajících 20% nemocných s perzistujícím aktivním onemocněním je po této úvodní léčbě nezbytná následná radioterapie. Při pokročilém onemocnění je radioterapie nutná u většího podílu nemocných (40%). S tím souvisí i vyšší riziko pozdních následků. Nepříznivou prognózu mají ojediněle se vyskytující případy Hodgkinova lymfomu nereagující na počáteční léčbu (progresivní onemocnění) a rovněž časné relapsy onemocnění do jednoho roku od ukončení iniciální léčby. V těchto případech je po chemoterapii 2. volby často zvažována autologní transplantace kostní dřeně. Při opakovaných relapsech je vzácně zvažována i alogenní transplantace kostní dřeně. U pozdních relapsů více než jeden rok po ukončení iniciální léčby se podává chemoterapie 2. volby a následně ozáření, pokud již nebylo provedeno při prvotní léčbě.
V současné době jsou k dispozici rovněž nové léčebné možnosti relapsů HL využívající monoklonální protilátky s navázaným cytostatikem (brentuximab vedotin – anti CD 30 protilátka s navázaným monomethylauristatinem) nebo imunoterapie za použití tzv. checkpoint inhibitorů namířených proti povrchovému PD-1 receptoru na HRS buňkách či jeho ligandu PD-L1, které blokují mechanismy bránící aktivaci T lymfocytů.
Pozdní následky léčby
Vynikající výsledky léčby HL dosažené již v 70. a 80. letech podáním vysokých dávek záření (40 Gy) s kombinovanou chemoterapií (MOPP, ABVD) byly v posledních letech částečně zpochybněny relativně vysokým výskytem pozdních následků léčby. Záření může vést k poruše růstu a vývoje ozářených tkání, a proto u některých nemocných vede ozáření krku a hrudníku ke vzniku karcinomů štítné žlázy, sekundárních sarkomů, ke vzniku karcinomu prsu u mladých žen, a to obvykle v odstupu 10 a více let po léčbě. Může se podílet na časnějším výskytu chlopenních vad a akceleraci aterosklerotických změn v ozářených oblastech. Vysoké dávky alkylačních agens mohou být příčinou vzniku sekundární akutní myeloidní leukémie. U chlapců jsou rovněž příčinou sterility a u dívek vedou k předčasné menopauze. Antracykliny mohou vést k významnému poškození myokardu a srdečnímu selhání.
S ohledem na výskyt těchto závažných pozdních následků je v posledních letech snaha prostřednictvím nových léčebných protokolů minimalizovat počet pacientů, u kterých je součástí léčby radioterapie, a v případech, kdy je radioterapie nezbytná, je snížena významně celková aplikovaná dávka (19,8 Gy) spolu s redukcí velikosti ozařovacího pole. Zároveň je snaha nahrazovat některé nejrizikovější léky, např. prokarbazin byl nahrazen dakarbazinem. Přes všechny tyto snahy nelze zatím riziko pozdních následků zcela eliminovat. Jedním z přetrvávajících rizik je porucha spermiogeneze, a proto doporučujeme u chlapců odběr a kryokonzervaci spermatu před léčbou tam, kde je to vzhledem k věku pacienta možné, a u děvčat je prováděna po dobu intenzivní léčby hormonální blokáda pohlavních žláz, která snižuje riziko ireverzibilního poškození a předčasné menopauzy.
