Nádorové onemocnění těla děložního

O onemocnění

Výskyt

Nádory děložního těla jsou nejčastějšími zhoubnými nádory ženských reprodukčních orgánů, tvoří přes 40 % všech gynekologických zhoubných nádorů. Incidence (počet nových případů na 100 000 žen za rok) tohoto onemocnění byla v roce 2020 34,89/100000, to znamená, že v České republice bylo diagnostikováno 1893 nových případů zhoubných nádorů těla děložního. Můžeme říci, že výskyt tohoto nádoru neustále mírně stoupá. Souvisí to především s prodlužující se délkou života a aktivního hormonálního období ženy a s faktory, které řadíme mezi civilizační (obezita, diabetes, hypertenze). Úmrtnost (počet zemřelých na tuto diagnózu na 100 000 žen za rok) byla v roce 2020 v České republice 6,36/100000, což činí 345 pacientek. Většina nemocných žen je v šestém deceniu, průměrný věk žen se zhoubným nádorem pochvy je 66 let. 75% případů tohoto nádorového onemocnění je zachyceno ve velmi časném stádiu a má příznivou prognózu. Celkem 25% případů je diagnostikováno před menopauzou a 5% případů před 40. rokem života.

Obrázek: Vývoj výskytu nádorů těla děložního a úmrtnost na něj v českých zemích.

Obrázek: Věková struktura pacientek se zhoubným nádorem těla děložního.

Anatomie

Děloha je dutý svalový orgán uložený v centru pánve. U dospělé ženy má tvar předozadně oploštělé hrušky. Na děloze rozeznáváme dvě základní části: tělo (corpus uteri) a hrdlo (cervix uteri), na který navazuje pochva. Z těla děložního odstupuje na každé straně vejcovod.
Děložní stěna je složena ze tří vrstev: vnitřní vrstvu tvoří sliznice - endometrium, dále je to svalovina (myometrium) a zevní vrstva peritonea (perimetrium).

Příznaky nádorového onemocnění těla děložního (symptomatologie)

Nejčastějším příznakem nádorového onemocnění těla děložního je abnormální (postmenopauzální) krvácení různé intenzity - od slabého špinění až po silné krvácení. Délka trvání krvácení a jeho intenzita nemá souvislost s rozsahem nemoci. Dále se může dostavit hnisavý nebo krvavý výtok. V pozdějším věku, kdy je kanál hrdla děložního obliterován (neprůchodný), může dojít k nahromadění hnisu (pyometra) nebo krve (hematometra) v dutině děložní. Rozpadající se hmoty nádoru mohou vyvolat zvýšení tělesné teploty i známky peritoneálního dráždění. Přesto zhruba 20 % žen s karcinomem těla děložního nemá v době stanovení diagnózy žádné symptomy. Růst karcinomu těla děložního začíná na ohraničeném místě, odtud se šíří buď přes svalovou stěnu a dále do malé pánve nebo roste ve formě polypu do dutiny děložní.
Nádor se také může projevit až vzdálenými ložisky (metastázami) v jiných orgánech.

Typy nádoru

Zhoubné nádory dělohy rozdělujeme na epiteliální nádory (karcinomy) a na sarkomy mesenchymálního původu. Nejčastějším epiteliálním zhoubným nádorem (karcinomem) děložního těla je adenokarcinom endometria vyskytující se v 83 % případů. Primární zhoubný novotvar těla děložního (nádor, který vzniká přímo v děloze) je v 98 % zastoupen karcinomem endometria, který vzniká ze žlázových buněk endometria. Růst endometria je závislý na ženských hormonech (estrogenech), lze proto předpokládat, že i růst nádoru děložního těla je závislý na estrogenech. Na základě tohoto poznání můžeme tedy nádor označit jako hormonálně dependentní nádor (nádor závislý na hormonech). Z hlediska působení estrogenů dělíme karcinom endometria na dva hlavní typy.

Typ 1 (asi 80% případů): nádor vzniká na podkladě relativního nebo absolutního zvýšení hladiny estrogenů, tento nádor je diagnostikován v časných stadiích a má relativně dobrou prognózu. Jedná se o nádory hormonálně dependentní.

Typ 2 (zbývajících 20% případů): tento typ nádoru nevzniká na podkladě relativního nebo absolutního zvýšení hladiny estrogenů, je diagnostikován v pozdějších stadiích a má horší prognózu než typ1, vyskytuje se spíše v pozdním seniu. Jedná se o nádory hormonálně nondependentní.

Mezi vzácné primární nádory děložního těla patří sarkomy (leiomyosarkom a velmi vzácný rhabdomyosarkom). Vedle primárních nádorů těla děložního se zde nachází i nádory sekundární (metastatické), které vznikají v jiných částech těla a do těla děložního se dostanou při jejich šíření.

Příčina (etiologie) vzniku nádoru těla děložního

Zhoubné tumory děložního těla představují různorodou skupinu. Příčina tohoto zhoubného nádoru není přesně známa. Zhoubný novotvar děložního těla není z hlediska histologického homogenní jednotkou, patří sem různé léze, každá s odlišnou charakteristikou, biologickou agresivitou, věkovou distribucí a prognózou. Z těchto důvodů se nedá usuzovat na jediný etiologický faktor. Za nejprůkaznější a nejvýznamnější rizikový faktor považujeme dnes déletrvající působení estrogenů bez odpovídající hladiny dalších ženských hormonů, a to gestagenů.

Mezi hlavní rizikové faktory karcinomu těla děložního tedy patří:

• Exogenní estrogeny
• Časný nástup menses
• Pozdní menopauza
• Bezdětné ženy
• Poruchy funkce vaječníků, hormonálně aktivní nádory vaječníků
• Vysoký věk
• Obezita - tuková tkáň, ze které vznikají estrogeny
• Kouření
• Diabetes mellitus
• Vysoký sociálně - ekonomický standard

Na druhé straně jsou známé i protektivní - ochranné faktory – například vyšší parita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce.

Diagnostika

Stanovení diagnózy nádoru děložního těla

Většina karcinomů těla děložního je zachycena v časném stadiu I, zřejmě díky krvácení, které nutí ženu vyhledat lékaře, přesto zhruba 20 % karcinomů těla děložního je nalezeno náhodně u žen bez adekvátní symptomatologie.

Při podezření na nádor děložního těla se lékař vyptá ženy na její potíže, dobu jejich trvání, na poslední preventivní gynekologické vyšetření, ostatní onemocnění - stanoví tedy osobní anamnézu. Poté se lékař ptá na závažná onemocnění v rodině, event. výskyt nádorů, věk ve kterém se projevily - stanoví tedy rodinnou anamnézu, která může vést k podezření na možnou dědičnou příčinu vzniku tohoto onemocnění. Dále následuje palpační gynekologické vyšetření - vyšetření zevních rodidel a orgánů uložených v pánvi (vulva, pochva, čípek, děloha, vaječníky, děložní vazy) včetně vyšetření pomocí gynekologických zrcadel, dále vyšetření všech těchto orgánů přes konečník a konečně vyšetření lymfatických uzlin v tříslech. Velmi významné při diagnostice nádoru těla děložního je ultrazvukové vyšetření. K definitivnímu stanovení diagnózy je třeba histologické vyšetření nádoru, k tomuto vyšetření je tedy nutné získat materiál z dělohy a to pomocí tzv. separované abraze, kdy ve velmi krátké celkové narkóze odebereme pomocí speciálních nástrojů materiál z hrdla a těla děložního.

Vedle separované abraze můžeme k získání materiálu použít další vyšetřovací metodu, a to hysteroskopii, při které opět v krátké celkové narkóze zavedeme optický systém do děložní dutiny, kterou můžeme celou přehlédnout a cíleně odebrat potřebný materiál. Výhoda hysteroskopie před abrazí je zvýrazněna především u malých ohraničených nálezů, které při separované abrazi mohou ujít pozornosti.

V případech, při kterých zjišťujeme, zda je nádor pouze v děloze nebo se rozšířil do dalších orgánů těla, jsou nutná další vyšetření - tato vyšetření se souhrnně nazývají STAGING.

Stagingová vyšetření rozdělujeme na obligatorní (nepodkročitelná): 

• anamnéza
• somatické vyšetření + komplexní gynekologické, včetně vyšetření per rectum (konečníku)
• UZ vyšetření malé pánve vaginální sondou. Musí být popsán objem tumoru, změřena hloubky infiltrace do myometria, popsán stav vaječníků a event. přítomnost výpotku v malé pánvi.
• Toto vyšetření je doplněno o ultrasonografii dutiny břišní – játra, ledviny.
• histologický odběr získaný separovanou abrazí nebo hysteroskopií
• základní hematologické vyšetření včetně – KS, Rh, HBsAg
• základní biochemické vyšetření
• RTG plic

V případě, že tato vyšetření nejsou dostatečná ke stanovení diagnosticko-terapeutické rozvahy a při podezření na rozvinuté onemocnění (stadium III a IV), připojujeme s přihlédnutím k zisku informace další fakultativní (doplňková) vyšetření:

• Ca 125, HE4 (nádorové marker)
• CT břicha s posouzením retroperitonea, zejména se zhodnocením přítomnosti zvětšených uzlin v malé pánvi a paraaortální oblasti, posouzení jater.
• Cystoskopie
• rektoskopie, kolonoskopie ev. Irrigografie
• NMR (magnetická resonance) ke zpřesnění rozsahu infiltrace do myometria, event. při stadiu II (postižení děložního hrdla)
• PET (pozitronová emisní tomografie) – detekce postižení lymfatických uzlin a vzdálených metastáz

Vyšetření nevedou k diagnóze přímo, ale jsou nutná před operací, která jako jediná může definitivně stanovit nebo vyvrátit diagnózu nádoru těla děložního, přesná diagnóza se pak získá na základě histologického vyšetření tkání odebraných při operaci.

Z výsledků stagingových vyšetření, nálezu při operaci a histologického popisu určujeme STADIA nádoru dle tzv. FIGO klasifikace. Její poslední úprava byla provedena v roce 2018.

Stadium 0: jedná se o prekancerózu, nádor ještě nevykazuje infiltrativní růst
Stadium I: je pouze v těle děložním, písmeny A,B, se rozlišuje hloubka invaze do myometria, t.j. IA nádor omezený na sliznici děložní nebo invaze do méně než poloviny tloušťky myometria a IB, kdy nádor postihuje polovinu tloušťky endometria a více.
Stadium II: nádor se rozšířil do čípku, ale nešíří se mimo dělohu
Stadium III: nádor se rozšířil na povrch dělohy a/nebo na vaječníky a vejcovody (III A), nebo na pochvu a/nebo závěsný aparát děložní (IIIB) či postihuje lymfatické uzliny (IIIC): pánevní (IIIC1) nebo podél aorty (IIIC2)
Stadium IV: se dělí do skupin:
IV A: nádor se rozšířil do konečníku nebo močového měchýře
IV B: nádor se rozšířil do částí těla, která jsou od dělohy vzdálená (např. do plic)

Obrázek: Rozdělení stadií nádoru těla děložního v České Republice.

Prognóza nádoru děložního těla

Mezi základní prognostické znaky nádoru těla děložního patří stadium nádoru (zda je nádor pouze v děloze nebo se rozšířil do dalších částí těla), jeho velikost, grading nádoru (jak moc se morfologicky liší nádorové buňky od normálních) a histologický typ léze. Prognóza rovněž závisí na celkových potížích pacientky, jejím věku a celkovém zdravotním stavu. 

Jednotlivé typy zhoubných nádorů těla dělohy jsou charakterizovány histologickými a molekulárními rysy, jenž předurčují jejich biologické chování. V posledních letech se provádí i molekulární analýza nádoru - tři imunohistochemické markery (p53, MSH6 a PMS2) a jeden molekulární test (mutační analýza POLE). Na základě těchto testů se upravuje diagnostický a léčebný postup. Molekulární klasifikace je v současné době doporučována u všech karcinomů endometria.

Konečně prognóza tohoto onemocnění je také ovlivněna tím, zda se jedná o právě zjištěný nádor nebo recidivu (nádor, který se po léčbě znovu objevil).

Je velmi důležité, aby ženy pravidelně absolvovaly preventivní gynekologické prohlídky, které umožní onemocnění objevit v časném a tedy vyléčitelném stadiu.

Léčba

Terapie zhoubných nádorů těla děložního

Léčba karcinomu těla děložního velmi často vyžaduje individuální přístup a odvíjí se od klinického stadia nemoci a samozřejmě od celkového stavu pacientky.

Jedná se o léčbu složitou a kombinovanou, která může zahrnovat chirurgickou operaci, ozáření (radioterapie), chemoterapie či hormonální léčbu  a nově i léčbu biologickou. Výběr určité léčebné metody závisí na několika faktorech:

• Velikost, umístění a stadium nádoru
• Histologický typ nádoru, nově zjištěný nádor nebo recidiva
• Molekulární klasifikace
• Věk a celkové zdraví pacientky
• Předcházející léčba (operace, radioterapie).

CHIRURGICKÁ LÉČBA:

Jedním ze základních diagnostických i léčebných postupů u nádorů těla děložního je operace. Rozsah operačního výkonu závisí na výše zmiňovaných faktorech. Za základní operační výkon se považuje odstranění dělohy, části pochvy, vaječníků a vejcovodů. U pokročilých stadií nádoru se k tomuto výkonu připojuje i odstranění lymfatických uzlin z oblasti pánve a aorty. U časných stadií se v současnosti preferuje minimálně invazivní přístup (laparoskopie, robotická operace). Důležité jsou takové chirurgické postupy, které vedou k minimalizaci rizika peroperačního uvolnění nádorových mas do peritoneální dutiny. Doporučovaným chirurgickým výkonem je hysterektomie (odstranění dělohy) s bilaterální adnexektomií (odstranění vaječníků a vejcovodů). Místo dříve doporučovaného odstranění lymfatických uzlin v pánvi a podél břišní aorty se nyní doporučuje vyšetření tzv. sentinelové uzliny, což výrazně zlepšuje pooperační rekonvalescenci. V případě, že pacientka není schopna podstoupit miniinvazivní operaci, je možností volby vaginální přístup.

RADIOTERAPIE:

Radioterapie nachází uplatnění u všech stadií.

Dle doby podání dělíme na:

• adjuvantní radioterapii: ozáření, které časově navazuje na operaci
• neoadjuvantní radioterapie: ozáření, které předchází operaci – v současnosti se aplikuje spíše vyjímečně
• radioterapie bez předchozího nebo následného operačního výkonu

Dle umístění zářiče dělíme na:

• zevní záření (teleterapii), kdy je zářič umístěn mimo tělo pacientky
• vnitřní záření (brachyterapii), kdy je radioaktivní látka umístěna do oblasti nádoru nebo do místa, kde byl nádor přítomen.

CHEMOTERAPIE:

Chemoterapie je léčebnou metodou pro místně pokročilé onemocnění (postižení pánevních a paraaortálních uzlin) a při postižení vzdálených orgánů metastázami. V současnosti se používájí cytostatika na bázi platiny a taxanů.

HORMONOTERAPIE

Pozitivní účinek gestagenů na karcinom děložního těla je vysvětlován tím, že i nádorové buňky si částečně ponechávají vlastnost vyzrávat pod vlivem těchto hormonů. Hormonální léčba se spolu s chemoterapií používá především pro metastatické formy nemoci.

Biologická léčba

Princip biologické léčby spočívá v tom, že blokuje pouze růst nádorových buněk ovlivněním specifických molekul důležitých v procesu karcinogeneze, metastazování a buněčného růstu, kdežto  klasická chemoterapie „útočí“ na všechny rychle se dělící buňky).

V případě onemocnění, které nereaguje na standardní léčbu obsahující platinu je možné podání dostarlimabu (monoklonální protilátka) v monoterapii. Do úvahy  dale přichází  pembrolizumab (monoklonální protilátka) a lenvatinib (inhibitor tyrozinkinázy).

Recidiva (znovu se vracející onemocnění)

Ve vyšších stadiích onemocnění a zejména, pokud se nepodařilo při operaci nebo radioterapii odstranit všechny nádorové hmoty, se často nádorové onemocnění vrací. Tento stav onemocnění již v naprosté většině případů nelze vyléčit, moderní protinádorová léčba však umožňuje nemocným odstranit nebo alespoň výrazně zmírnit problémy související s opětovným vznikem nádoru (paliativní léčba).

Prevence

Každá žena by měla při nepravidelném krvácení, výtoku nebo bolestí v podbříšku navštívit gynekologa. U řady žen lze takto včasně diagnostikovat změny v období prekancerózy (přednádorového stavu) a léčebný zákrok může být mnohem účinnější než u pokročilých stadií nemoci.

Sledování nemocných (dipenzarizace)

Po ukončení léčby je nutné pravidelné sledování onkologem a to první dva roky každé tři měsíce a dále se intervaly pravidelných kontrol prodlužují.

Prognóza

Pacienti v I. klinickém stádiu dosahují 5letého přežití v 85 %, pacienti ve II. klinickém stádiu v 70 %, ve III. klinickém stádiu ve 49 % a ve IV. klinickém stádiu pouze v 19 %.

Literatura:

1. Cibula, D., Petruželka, L. a kolektiv: Onkogynekologie, 1. vydání, Grada Publishing a.s., Praha, 2009: s.: 457 – 497.
2. Chovanec, J.,: Maligní nádory endometria. In: Speciální onkologie – příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob, Adam, Z., Krejčí, M., Vorlíček, J. a kolektiv, Galén, 2010, 1. vydání, s. 205 – 210.
3. Chovanec J. a kolektiv: Guideline gynekologických zhoubných nádorů: Standard-Komplexní léčba zhoubných nádorů endometria, www.onkogynekologie.com., 2012
4. Míčková I, Pilka R. a kolektiv: Molekulární prognostické faktory a patogeneze endometriálního karcinomu. Čes. gynekol 2006, 71(4), s. 355-360.
5. Novotný J., Vítek P., Kleibl Z. A kolektiv: Onkologie v klinické praxi, Standardní přístupy v diagnostice a léčbě vybraných zhoubných nádorů, 3. vydání, Mladá fronta a.s., 2019, s. 425-433.
6. Dundr. P., Cibula, D., Doležel, M., Fabián, P., Fínek, J. et al.: Molekulární testování u karcinomu endometria (společné doporučení ČOS, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP, Česko-slovenská patologie, 3, 2021, 181-187.

prim. MUDr. Josef Chovanec, PhD.
Oddělení gynekologické onkologie
Masarykův onkologický ústav
Žlutý Kopec 7 656 53 Brno
e-mail: josef.chovanec@mou.cz